2015年視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準國際共識解讀

張 瑛，管陽太

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

?

指南解讀Comment on Guideline

2015年視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準國際共識解讀

張 瑛，管陽太

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

摘要

關鍵詞：視神經脊髓炎譜系疾病；診斷標準；指南；水通道蛋白4

張 瑛，管陽太. 2015年視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準國際共識解讀［J］. 神經病學與神經康復學雜志， 2016， 12（1）:12–16.

FUNDlNG/SUPPORT: National Natural Science Foundation of China （No.81230027）

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have indicated they have no conflicts of interest to disclose.

Received Feb. 16， 2016； accepted for publication Mar. 1， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

Comment on international consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders， 2015

GUAN Yangtai

E-MAIL ADDRESS

yangtaiguan@sina.com

ABSTRACT

Neuromyelitis optica （NMO） is an idiopathic inflammatory central nervous system （CNS） syndrome distinct from multiple sclerosis （MS）. The discovery of highly specific antiaquaporin-4 antibody as a diagnostic biomarker for NMO has enabled recognition of NMO and expanded the concept of neuromyelitis optica spectrum disorders （NMOSD）. The International Panel for NMO Diagnosis （IPND） was convened to develop revised diagnostic criteria of NMOSD—International Consensus Diagnostic Criteria for NMOSD， 2015. In this new nomenclature， the individual definition of NMO is cancelled and classified into unified term NMOSD， which is stratified further by serologic testing （AQP4-immunoglobulin G-positive or -negative）. One of the core clinical characteristics is necessarily required for patients with AQP4-immunoglobulin G-positive NMOSD. More stringent clinical criteria，with additional neuroimaging findings， is required for diagnosis of AQP4-immunoglobulin G-negative NMOSD or when serologic testing is unavailable. This paper presents the highlights of International Consensus Diagnostic Criteria for NMOSD， 2015， and gives some comments.

To cite: ZHANG Y， GUAN Y T. Comment on international consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders， 2015. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（1）:12–16.

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘及壞死性疾病。2004年，NMO高度特異性的診斷標志物水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體的發現，使人們對NMO的認識和理解發生了根本性的變化，明確了NMO是完全不同于多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的獨立疾病，從而促進了2006年NMO診斷標準的修訂，并于2007年提出NMO譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的概念［1］。隨著臨床、影像學和基礎研究的進展，NMOSD不斷擴展［2］，但同時也帶來一定程度的混亂。NMO診斷國際專家組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）通過開展系統性回顧分析及電子問卷調查，最終達成NMOSD診斷標準國際共識，并于2015年6月發表于美國神經病學會Neurology雜志［3］。本文對2015年NMOSD診斷標準國際共識中的要點進行解讀和評論。

1 NMOSD概念的演變及最新內涵

在2006年NMO診斷標準中，視神經炎和脊髓炎仍然是診斷NMO的2個必備條件，缺一不可；然而，AQP4抗體的發現使人們認識到除了經典的NMO以外，還存在一組更為多樣的NMO臨床表型。WINGERCHUK等［1］于2007年首次提出的NMOSD概念主要包括：（1）NMO限定型：脊髓炎（特發性單發或復發性長節段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）［磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示脊髓病灶累及范圍≥3個節段］以及視神經炎（復發性或雙側同時發生的視神經炎）；（2）視神經脊髓型MS（optic-spinal MS，OSMS）；（3）伴有系統性自身免疫性疾病的視神經炎或脊髓炎；（4）伴有NMO特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經炎或脊髓炎。2010年歐洲神經科學協會聯盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）對NMOSD進行了明確的定義，特指一組潛在發病機制與NMO相近、但臨床累及范圍局限、不完全符合NMO診斷標準的相關疾病［4］。

此后的研究發現，血清AQP4抗體陽性患者的腦干、下丘腦或大腦均可受到累及，且這些病變可先于指數事件（index event），或孤立發作而不伴視神經或脊髓受累；反之，也有部分患者表現為視神經炎或LETM，頭部MRI可見NMO特征性腦部病灶，但血清AQP4抗體呈陰性。為了能夠涵蓋上述所有的受累部位及臨床特征，LANA-PEIXOTO等［2］提出“NMO擴展譜系（expanded spectrum of NMO）”的概念。這意味著有些僅有顱內癥狀的患者也可符合NMOSD的定義，而無需有視神經炎或脊髓炎的臨床表現；同時，可以存在AQP4抗體陰性的NMOSD。自此，NMOSD的概念獲得了進一步的擴展。

同時，有研究發現，AQP4抗體陽性的NMO 和NMOSD患者并不存在確切的生物學差異；病灶局限的AQP4抗體陽性的NMOSD往往預示著向經典NMO的轉化；目前的NMO和NMOSD免疫治療策略并無區別，且無論AQP4抗體是陽性還是陰性。

2015年NMOSD診斷標準國際共識取消了NMO的個別定義，而將NMO歸入NMOSD。盡管NMOSD已擴展至包括一些既無視神經炎也無脊髓炎的患者，但在神經病學發展歷史上有重要意義的術語NMO則通過NMOSD得到了保留。此外，根據AQP4抗體表達狀態，還可以將NMOSD分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性的NMOSD［3］。

2 2015年NMOSD診斷標準中的核心癥狀及其影像學特征［3， 5］

在2015年NMOSD診斷標準中，除NMO經典的2大臨床表現——視神經炎和急性脊髓炎以外，NMOSD的6類核心臨床表現還包括極后區綜合征、急性腦干綜合征、發作性嗜睡或急性間腦癥狀伴MRI顯示的NMOSD典型的間腦病灶，以及大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶。

2.1視神經炎

急性單側或雙側視神經炎，可累及或不累及視交叉，而雙側同時發生、引起嚴重視野缺損或者嚴重視力下降（視敏度＜20/200）的視神經炎更加支持NMOSD的診斷；MRI圖像上可見視神經T2高信號病灶或T1增強病灶，其典型的MRI特征表現為視神經病灶的長度≥視神經總長的1/2，或者視神經病灶累及視交叉。

2.2急性脊髓炎

急性脊髓炎表現為急性出現的運動、感覺或括約肌功能障礙。橫貫性脊髓損傷，尤其伴發作性強直痙攣支持NMOSD的診斷。MRI顯示累及范圍≥3個椎體節段的T2高信號病灶，病灶主要累及中心灰質區域（＞70%位于灰質）。對于既往有脊髓炎病史者，≥3個椎體節段的局灶性脊髓萎縮也有助于NMOSD的診斷。值得注意的是，并非所有的LETM都是NMOSD。LETM在疾病恢復期或經治療后，可發展為多個短病灶。

2.3極后區綜合征（area postrema）

極后區又名最后區，位于第4腦室兩側、閂的上方，在迷走神經三角與第4腦室邊緣之間，為嘔吐反射的中樞，血腦屏障較為疏松，其中的星形膠質細胞富含AQP4，易受AQP4免疫球蛋白G的攻擊。極后區綜合征在臨床上表現為無法用其他原因解釋的頑固性發作性呃逆、惡心或嘔吐［6］。極后區綜合征與視神經炎和急性脊髓炎是NMOSD最常見的3種臨床表現，在AQP4抗體陰性或無法檢測的NMOSD的診斷中，其價值等同于視神經炎和急性脊髓炎。然而，極后區綜合征在臨床上常被忽略，尤其是在不伴其他神經系統癥狀而單獨出現時，易被誤診為其他疾病。提高對極后區綜合征的認識，以及及時進行影像學檢查，均非常重要。鄰近第4腦室的腦干背側（包括極后區和孤束核）的T2高信號病灶是NMOSD患者最為特征性的頭顱MRI表現之一，可以是小而孤立的病灶（常為雙側），也可由上頸段病灶延伸而來。

2.4急性腦干綜合征

急性腦干綜合征患者可出現腦干受累的各種不同的臨床表現。特征性的MRI圖像上可見腦干、小腦或第4腦室室管膜附近的病灶。

2.5急性間腦綜合征

急性間腦綜合征表現為發作性睡病、過度嗜睡以及其他間腦癥狀等。MRI顯示下丘腦、丘腦、第4腦室室管膜附近的T2高信號病灶，是NMOSD特征性的間腦病灶。

2.6大腦綜合征

大腦綜合征除了要有腦部受累的臨床表現（如偏癱、語言功能障礙和腦病等）以外，還應有較為特征性的影像學表現。這些特征性的影像學表現包括：單側或雙側、大而融合的皮質下或深部白質病灶；病灶累及胼胝體，并常累及胼胝體總長的1/2以上，表現為彌漫性混雜信號，可伴有水腫；長的皮質脊髓束病灶，單側或雙側，從內囊一直延續至大腦腳。

由此可見，在2015年NMOSD診斷標準中，核心癥狀擴大至除視神經和脊髓以外的中樞神經系統其他部位（延髓、腦干、間腦、大腦）受累的臨床表現（但需要有特征性影像學表現的支持），這與AQP4廣泛分布于中樞神經系統，且在下丘腦、丘腦和腦室周圍高表達相關［7］。

3 AQP4抗體陽性和陰性NMOSD的診斷［3］

對于AQP4抗體陽性的患者，只要存在6項核心癥狀之一，同時排除其他病因，即可診斷為NMOSD。盡管雙側同時發生、引起嚴重視野缺損或者嚴重視力下降的視神經炎、橫貫性脊髓損傷（尤其伴發作性強直痙攣）以及以頑固性呃逆、惡心和嘔吐為主要表現的極后區綜合征是比較典型的NMOSD臨床表現，但均非具有絕對的特異性。例如，雙側同時發生的視神經炎也可能出現在MS患者中，嚴重視野缺失也可能是缺血性視神經病的表現。因此，臨床上應開展血清AQP4抗體的檢測，并選擇目前所能采用的AQP4抗體的最佳檢測方法，在此強烈推薦基于細胞結合的檢測技術。

對于AQP4抗體陰性或無法檢測AQP4抗體的患者，因存在更多的診斷上的不確定性，所以診斷的標準更為嚴格。這些患者必須具備≥2項的臨床核心癥狀，表現為空間多發（指累及不同的解剖部位），同時存在較具特征性的MRI表現［4］，并排除其他病因；其中，至少1項核心癥狀必須是AQP4抗體陽性的NMOSD最常見的3種臨床表現之一，即視神經炎、急性脊髓炎［MRI顯示相關的脊髓髓內病灶長度≥3個椎體節段（LETM），或者既往有急性脊髓炎病史者存在≥3個椎體節段的局灶性脊髓萎縮］或腦干背側極后區綜合征（MRI顯示相應的延髓背側或極后區病灶）。這些核心癥狀可以發生在單次或多次臨床發作中。復發的單側視神經炎（即使雙側視神經累及）和復發的長節段脊髓炎（即使累及不同的脊髓節段，甚至脊髓病變延伸至腦干的連續病灶）均不符合空間多發的定義。

此外，2015年NMOSD診斷標準還特別提及，鑒于對無癥狀的AQP4抗體陽性人群的自然史還知之甚少，因此在診斷NMOSD時，必須要求患者至少有1次明確的中樞神經系統的癥狀發作。同樣，對于無臨床癥狀而MRI顯示存在NMOSD特征性病灶的患者，也不應輕易給出NMOSD的診斷。

4 NMOSD診斷中的“紅旗征”

無論AQP4抗體是陽性還是陰性，在診斷NMOSD時均須排除其他可能的診斷。臨床或影像學上存在以下特征時，要重新審視NMOSD的診斷［3］。存在“紅旗征”時，做出NMOSD診斷時須更加慎重，但“紅旗征”并非NMOSD的絕對排除標準。在進行全面檢查以排除可能的其他疾病后，如果滿足NMOSD的診斷標準，即便存在1～2項“紅旗征”，還是可以做出NMOSD的診斷。

4.1臨床“紅旗征”

臨床“紅旗征”包括：進行性臨床病程（與發作無關的神經系統癥狀的惡化更有可能是MS）；不典型的發作（＜4 h達高峰，應考慮脊髓缺血或梗死；持續惡化＞4周則要考慮到結節病或腫瘤性疾病的可能）；不完全的橫貫性脊髓炎，尤其是脊髓MRI并非表現為LETM（要考慮到MS的可能）；腦脊液寡克隆區陽性（NMO：可能＜20%；MS：可能＞80%）；目前的臨床、實驗室、影像學發現明確或支持腫瘤、結節病、慢性感染（如人類免疫缺陷病毒和梅毒螺旋體感染等）和副腫瘤綜合征的診斷。

4.2影像學“紅旗征”

影像學“紅旗征”包括：頭顱MRI顯示MS樣特征，如Dawson指征、顳葉下臨近側腦室的病灶、累及皮質下U纖維的皮質下病灶和皮質病灶等，或者頭顱MRI顯示出其他疾病的特征，如持久的（＞3個月）強化病灶；脊髓MRI顯示為累及范圍＜3個椎體節段、呈偏心分布、彌散不清晰的病灶（MS的可能性大）。

5 NMOSD與自身免疫病的共病

研究表明，干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡和重癥肌無力等一些系統性自身免疫病可與AQP4抗體陽性的NMOSD同時存在。目前認為，干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等系統性自身免疫病患者出現中樞神經系統的癥狀和體征時，更有可能是與NMOSD共病，而非血管炎所致的并發癥。自身免疫病的存在更加支持了NMOSD的診斷［3， 8］。此外，有研究表明，針對中樞神經系統的其他自身抗體，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體等，可與AQP4抗體同時出現；多種中樞神經系統自身抗原的自身免疫反應可能也參與了NMOSD炎性病變的形成。

6 2015年NMOSD診斷標準的臨床意義

2015 NMOSD診斷標準在臨床上的應用，使AQP4抗體陽性以及部分抗體陰性的NMOSD患者在首次發作時即能獲得明確的診斷，從而可以早期接受免疫抑制劑治療以預防再次發作。此外，2015年NMOSD診斷標準建議摒棄OSMS這一模棱兩可的術語，而將符合該診斷標準的患者歸入NMOSD，從而有利于早期特異地鑒別NMOSD與MS，避免NMOSD患者接受干擾素β、托珠單抗和芬戈莫德等用于預防MS但可使NMO發生惡化的藥物的治療［9-10］。AQP4抗體陰性的NMOSD患者是一個異質性群體［11］，采用2015年NMOSD診斷標準可以更加嚴格地界定這類患者，繼而能夠開展更加深入的研究，這對于了解AQP4抗體陰性NMOSD的臨床、影像學和實驗室特征，判斷AQP4抗體的陽性轉化頻率，發現新的抗體，甚至對于今后探討新的疾病診斷類型而言，均具有重要的意義。

總之，IPND提出2015年NMOSD診斷標準，旨在能夠更早期、更精確地診斷NMOSD，繼而制定合理的治療策略，并有助于開展進一步的相關研究。當然，通過臨床實踐，今后還應不斷地完善該診斷標準。

參考文獻

［1］ WlNGERCHUK D M， LENNON V A，LUCCHlNETTl C F， et al. The spectrum of neuromyelitis optica［J］. Lancet Neurol， 2007，6（9）:805–815.

［2］ LANA–PElXOTO M A， CALLEGARO D. The expanded spectrum of neuromyelitis optica: evidences for a new definition［J］. Arq Neuropsiquiatr， 2012， 70（10）:807–813.

［3］ Wingerchuk D M， Banwell B， Bennett J L， et al. lnternational consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders［J］. Neurology， 2015，85（2）:177–189.

［4］ SELLNER J， BOGGlLD M， CLANET M，et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica［J］. Eur J Neurol， 2010， 17（8）:1019–1032.

［5］ KlM H J， PAUL F， LANA–PElXOTO M A， et al. MRl characteristics of neuromyelitis optica spectrum disorder: an international update［J］. Neurology， 2015， 84（11）:1165–1173.

［6］ Popescu BF， Lennon VA， Parisi JE， et al. Neuromyelitis optica unique area postrema lesions: nausea， vomiting， and pathogenic implications［J］. Neurology， 2011，76（14）:1229–1237.

［7］ ZEKERlDOU A， LENNON V A. Aquaporin–4 autoimmunity［J］. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm， 2015， 2（4）:e110.

［8］ WlNGERCHUK D M， WElNSHENKER B G. The emerging relationship between neuromyelitis optica and systemic rheumatologic autoimmune disease［J］. Mult Scler， 2012，18（1）:5–10.

［9］ KOWARlK M C， SOLTYS J， BENNETT J L. The treatment of neuromyelitis optica［J］. J Neuroophthalmol， 2014， 34（1）:70–82.

［10］ TREBST C， JARlUS S， BERTHELE A， et al. Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica: recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group （NEMOS）［J］. J Neurol， 2014， 261（1）:1–16.

［11］ SATO D K， CALLEGARO D， LANA–PElXOTO M A， et al. Seronegative Neuromyelitis Optica Spectrum—the challenges on disease definition and pathogenesis［J］. Arq Neuropsiquiatr， 2014， 72（6）:445–450.

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是不同于多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種中樞神經系統特發性炎性疾病。NMO高度特異性的水通道蛋白4 （aquaporin-4，AQP4）抗體的發現，加深了人們對NMO的認識，并擴展了NMO譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的定義。NMO診斷國際專家組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）對NMOSD診斷標準進行了修訂，并達成2015年NMOSD診斷標準國際共識。該診斷標準取消了NMO的個別定義，而將NMO歸入NMOSD。同時，根據AQP4抗體表達狀態，分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性NMOSD。AQP4抗體陽性NMOSD的診斷要求具備6項核心癥狀之一；AQP4抗體陰性或無法進行AQP4抗體檢測的NMOSD的診斷，要求則更為嚴格，必須有特征性的MRI表現。本文即對2015年NMOSD診斷標準國際共識中的要點進行解讀和評論。

DOI:10.12022/jnnr.2016-0020

通信作者

管陽太

E-MAIL

yangtaiguan@sina.com

基金項目：國家自然科學基金項目（編號：81230027）

CORRESPONDING AUTHOR

ZHANG ying， GUAN yangtai

Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

KEy WORDS:Neuromyelitis optica spectrum disorders； Diagnostic criteria； Guideline； Aquaporin-4