腦小血管病影像標志共識指南解讀

徐 群

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

?

指南解讀Comment on Guideline

腦小血管病影像標志共識指南解讀

徐 群

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

摘要

關鍵詞：腦小血管病；神經影像；磁共振成像；標準

徐 群. 腦小血管病影像標志共識指南解讀［J］. 神經病學與神經康復學雜志， 2016， 12（1）:17–23.

FUNDlNG/SUPPORT: Supported by Science and Technology Commission of Shanghai Municipality （No. 14411964400）

CONFLlCT OF lNTEREST: The author has indicated she has no conflicts of interest to disclose. Received Jan. 29， 2016； accepted for publication Mar. 1， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

XU Qun

E-MAIL ADDRESS

xuqun628@163.com

ABSTRACT

Cerebral small vessel disease （CSVD） is a common disease accompanied by aging and is also usually concomitant with neurodegeneration diseases， exacerbating cognitive impairment and physical disability. The lack of consistency of terminology， definition，image acquisition and scientific report of CSVD hampers the further understanding of effects of CSVD on pathophysiological and clinical features of common neurodegenerative diseases. A working group of global research specialists made a comprehensive review of neuroimaging markers of CSVD. The standard of interpretation of terminology and definition of six neuroimaging markers indicating key characteristic manifestations of CSVD， minimum standard for image acquisition and analysis， agreement on scientific reporting of neuroimaging features of CSVD， and new imaging methods for early detection of CSVD， were developed in 2012. These six neuroimaging markers include recent small subcortical infarcts， lacune of presumed vascular origin， white matter hyperintensities ofpresumed vascular origin， perivascular space， cerebral microbleeds and brain atrophy. The new standard should not be applied only to research work but also to the clinical practice，in order to improve the standardization of interpretation， acquisition and reporting of neuroimaging features of CSVD.

To cite: XU Q. New standard of neuroimaging markers of cerebral small vessel disease. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（1）:17–23.

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是引發癡呆的最常見病因，亦是引發混合性癡呆的主要因素，且1/5的卒中是由CSVD引起的。臨床上常見的神經退行性疾病，如阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），在老年人群中通常與腦血管病并存。CSVD與AD有著共同的危險因素，且均可導致認知障礙和癡呆，臨床上難以鑒別血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）與AD。CSVD的傳統磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現包括近期皮質下小梗死、MRI白質高信號、腔隙灶、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）及腦萎縮［1］。然而，有關這些損傷的專業術語及其定義在不同的研究中存在顯著差異，因此很難對不同的研究進行比較，同時也不利于對這些損傷的危險因素、病理生理及臨床結局等進行深入探討。同一種損傷在各項研究中因定義不同而導致分類不同，例如小空腔（small cavity）在不同研究中被分別定義為PVS或腔隙灶［2］。

急性CSVD及其相關損傷的臨床結局各不相同，且不同病因的病損發生融合后，在MRI上可有相似的后期表現，這些均妨礙了對研究數據的解讀。在多中心研究中，采用標準化的名詞及其定義，并規范影像學檢查及分析的方法，有助于在最大程度上消除上述因素對研究的不利影響。此外，將這些標準化措施應用于臨床實踐，可以進一步提高早期認知障礙患者的診斷及其病因的明確。2006年，美國國立神經疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）和加拿大卒中網（Canadian Stroke Network，CSN）提出了CSVD分型的神經影像共識，并將其作為VCI研究標準化的一項進展［3］；2011年，美國心臟協會（American Heart Association，AHA）提出的一條科學陳述將CSVD或卒中的神經影像證據作為疑似輕度VCI和癡呆患者的診斷標準之一，并推薦將神經影像應用于VCI臨床研究［4］。然而，上述指南均未對CSVD的神經影像表現進行全面闡釋，也未提及CSVD的病理生理及病損評估內容。事實上，有關這方面的研究已取得了顯著的進展。

2011年，英國醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）、德國神經退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases，DZNE）和加拿大衛生研究院（Canadian Institutes of Health Research，CIHR）建立了神經退行性疾病精英中心；2012年3月，從該中心的核心專家組成員中遴選出神經影像研究專家組成員，確立了代表CSVD 6種關鍵性損傷的神經影像標志的術語及其定義，并對影像采集標準及科學報告的一致性提出了指導意見，并形成共識指南［5］。本文即對該共識指南中有關CSVD神經影像標志術語的定義、影像采集及分析以及科學報告的標準化進行介紹及說明。

1 CSVD的定義

CSVD習慣上多指腦的小動脈或穿支動脈病變導致的臨床上和影像學上的異常表現。關于腦小血管的定義，曾經探討過按照管徑大小來界定穿支動脈和小動脈。然而，在已發表的研究中，對管徑大小的界定不一致，且與影像學表現的對應度不佳。因此，2012年的共識指南決定采用小動脈（arteriole）這一名詞來指代在CSVD中受累的小穿支動脈和小動脈。

2 CSVD 6種關鍵性損傷的神經影像標志的定義

代表CSVD 6種關鍵性損傷的神經影像標志包括近期皮質下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮，其定義及神經影像特征見表1。

2.1近期皮質下小梗死

有臨床證據的近期皮質下小梗死，通常被稱為腔隙性卒中（lacunar stroke）或腔隙綜合征（lacunar syndrome），占全部缺血性卒中的25%；而無癥狀的近期皮質下小梗死，則被稱為安靜腦卒中（silent cerebral infarct），偶然會被影像學檢查意外地捕捉到。此外，尚不明確病因的多達30%的臨床表現為腔隙綜合征的患者，似乎并不伴有可見的皮質下小梗死［6］。由此表明，MRI對這些梗死灶的檢測并不十分敏感。此外，一些研究的結果已表明，皮質下小梗死的結局可能存在差異，包括演變成腔隙灶、非腔隙的T2加權高信號或在普通MRI序列圖像上未見明顯異常。近期皮質下小梗死演變為腔隙灶的比例為28%～94%［7-8］。

盡管目前尚不清楚皮質下小梗死的發病機制，但少數病理學研究顯示皮質下小梗死與小動脈阻塞有關，皮質下小梗死可發生在小動脈或者進入腦內側的穿支動脈的灌注區域。MRI研究表明，近期皮質下小梗死在急性期的軸位剖面直徑＞15 mm（是假定血管源性的腔隙灶的通常界值），甚至達20 mm。有證據表明，在MRI冠狀位和矢狀位圖像上，皮質下小梗死和腔隙灶的直徑＞20 mm。

2.1.1與近期皮質下小梗死相關的名詞術語

歷史上，與近期皮質下小梗死相關的名詞術語多達159個，最常見的是腔隙性梗死和腔隙性卒中。2012年的共識指南采用“近期皮質下小梗死”這一術語，而去除了“腔隙”這一詞，這是因為有證據表明，并不是所有的皮質下小梗死都會發展至“腔隙”（“小腔”）。

表1　代表腦小血管病6種關鍵性損傷的神經影像標志的術語及其定義

2.1.2近期皮質下小梗死的定義

2012年的共識指南建議采用“近期皮質下小梗死”這一術語，系指神經影像學證據顯示有1條穿支動脈供血區域的近期梗死，且伴有與數周前發生的腦損傷一致的影像學特征或臨床綜合征表現。加入“近期”這一詞，是為了對應“伴有與數周前發生的腦損傷一致的影像學特征或臨床綜合征表現”。之所以采用“近期”而非“急性”的表述，是為了說明該損傷發生于最近數周，而不僅局限于超急性期。采用“小”這個詞則表明損傷在軸向平面上的最大直徑≤20 mm，盡管供應某些損傷區域的血管在冠狀面上的直徑更大［9］。

直徑＞20 mm的基底節和內囊病變可能會同時影響數條穿支動脈的供血區域，所以不應被歸入皮質下小梗死，而應被稱為紋狀體內囊梗死，是特有病因梗死的一個亞型［10］。與此相似，前脈絡膜動脈梗死的病因學也有其獨特性，可通過病灶所處部位（尾狀核頭部）及形狀（大多為“逗號”形狀）進行識別，所以也不應被歸入皮質下小血管病。與血管源性的腔隙灶不同，對于皮質下小梗死病灶大小的界定無下限，這是因為利用彌散加權成像可以鑒別新近小梗死與PVS。

2.2假定血管源性的腔隙灶

FISHER［11］曾指出，CSVD最初的特征是腔隙（孔），最初使用的是法語單詞，意為小的充滿液體的腔，被認為標志著腦部小梗死的可治愈階段；此后，這一法語單詞被英語所收納，并隨著語言的演變，由“前腔隙期”演化成“腔隙性梗死”，其神經病學特征也轉變成了“腔隙綜合征”。腔隙性腦梗死在無癥狀老年人的影像中很常見，其跟卒中、步態不穩和癡呆的風險增加有關。大多數的腔隙性腦梗死是由皮質下小梗死引起的（臨床上可有癥狀或無癥狀），但部分也可由腦深部少量出血所致［12］。

2.2.1與假定血管源性的腔隙灶相關的名詞術語

歷史上，人們曾使用過100多個名詞術語來描述假定血管源性的腔隙灶，最常見的是腔隙、腔隙性卒中和安靜腦梗死。2012年的共識指南提出了“假定血管源性的腔隙灶”這一術語，可以將假定血管因素的腔隙病變與其他小的腔隙灶進行鑒別，允許存在一定程度的不確定性，這是因為無論是缺血性還是出血性病變，常會存在缺少急性期影像學資料的情況。

2.2.2假定血管源性的腔隙灶的定義

2012年的共識指南將假定血管源性的腔隙灶定義為1個充滿液體（MRI信號與腦脊液相似）的圓形或卵圓形的腔，直徑為3～5 mm，并與前期1條穿支動脈供血區域的急性深部腦梗死或出血相一致；在液體衰減反轉恢復（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）序列圖像上，假定血管源性的腔隙灶通常會表現出與腦脊液相似的低信號，其周圍則圍繞一圈高信號；但是，并非所有的腔隙灶都會表現出高信號。當腔隙灶通過白質高信號區域時，高信號可以圍繞血管周圍間隙；而在某些情況下，盡管在MRI圖像上可見腦脊液樣的信號強度，但在FLAIR序列圖像上，中央腔的液體信號并不總是受到完全的抑制，所以病變可以表現出全部高信號，但在其他序列如T1和T2加權圖像上，可以表現出腦脊液樣的信號變化［8］。在診斷時，應將假定血管源性的腔隙灶與血管周圍間隙進行區分；鑒于直徑＜3 mm的病變是血管周圍間隙的可能性較大，因此建議按照直徑來區分這2種病變［13］。假定血管源性的腔隙灶的最大直徑≤15 mm，不同于近期皮質下小梗死灶20 mm直徑的界定值，這是因為陳舊性梗死灶的直徑小于新的梗死灶。

2.3假定血管源性的白質高信號

MRI T2加權圖像上表現為高信號的雙側對稱的白質病變在老年人中很常見，盡管與腦血管病和血管危險因素密切相關，但是有關白質病變的發病機制仍不明確，目前認為可能與多種因素有關［14］。

2.3.1 與假定血管源性的白質高信號相關的名詞術語

歷史上，用于描述白質高信號的名詞術語有50個，最常見的是腦白質疏松、白質病變、白質高信號和白質腦病。2012年的共識指南提出了“假定血管源性的白質高信號”這一術語，排除了由其他疾病如多發性硬化或腦白質營養不良所致的白質病變。

2.3.2假定血管源性的白質高信號的定義

假定血管源性的白質高信號的影像學特征是在T2加權圖像上表現為高信號，在T1加權圖像上表現為等信號或低信號（盡管不像腦脊液的信號強度那么低），并取決于影像序列參數及病變程度。除非特別說明，皮質下灰質病變或腦干病變不歸入白質高信號。此外，推薦將皮質下高信號作為一個可接受的替代性集合名詞，用于表示任何非皮質高信號，包括白質、深部灰質及腦干；采用白質低衰減或白質低密度來表示CT圖像上的白質病變。

2.4PVS

PVS是圍繞動脈、小動脈、靜脈、小靜脈的腦外液體間隙的延伸。由于PVS自腦表面進入或穿過腦實質，因此可以通過片狀的軟腦膜進行追蹤［15］。隨著患者年齡的增長，PVS變得日益明顯，尤其是腦底部的PVS［16］。一些研究表明，擴大的PVS與認知功能降低有關［17］。

2.4.1與PVS相關的名詞術語

PVS的同義詞包括Virchow—Robin間隙和3型腔隙或篩（位于基底節區時），這些名詞術語均被用于描述可見的PVS。

2.4.2PVS的定義

2012年的共識指南將PVS定義為當穿過灰質或白質時，其走向與常見血管走向一致的充滿液體的間隙。在所有影像序列中，這些間隙與腦脊液的信號強度相同，在與血管走向平行的層面上呈線性，在與血管走向垂直的層面上呈圓形或卵圓形，直徑約＜3 mm；通常在基底節下部很明顯，可見其向心穿過半球白質進入中腦，但是在小腦中較少見。這些間隙可以表現出局部的擴大，有時甚至可以擴大至直徑為10～20 mm，甚至表現出聚集效應。PVS必須與假定血管源性的腔隙灶進行鑒別。與假定血管源性的腔隙灶相比，病理狀態下PVS的直徑通常≤3 mm［18］，并且在T2加權圖像或FLAIR序列圖像上不表現為圍繞著充滿液體的間隙的高信號圈，除非間隙跨越了白質高信號區。

2.5CMB

在順磁敏感的序列如T2加權梯度回聲或磁敏感加權序列圖像上，CMB表現為小的低信號病變，通常位于皮質-皮質下交界處、大腦半球的深部灰質和白質以及腦干和小腦。CMB與CSVD 和AD有關，但是目前還不明確CMB與認知障礙的關系［19］。

2.5.1與CMB相關的名詞術語

歷史上，曾經使用了20個不同的名詞術語來描述CMB。目前，最常用的是微出血，其次是CMB。2012年的共識指南建議統一使用CMB這一術語。

2.5.2CMB的定義

CMB在MRI T2加權圖像上或其他序列圖像上表現為小的（通常直徑為2～5 cm，有時可達10 mm）散在信號，對磁化效應敏感；但在CT、FLAIR序列和T1加權圖像上不顯示。當T2加權圖像上可以清晰顯示CMB時，表現為圓形或卵圓形的同質低信號。在1.5 T和3.0 T梯度回聲序列圖像上，CMB的直徑通常為2～5 mm，有時可達10 mm。此外，還可以通過磁敏感加權成像來評估CMB，對CMB與自發性顱內深部少量出血進行鑒別。自發性顱內深部少量出血的范圍較大，表現為一個不規則的囊腔，其在T1和T2加權及FLAIR序列圖像上均可顯示。

2.6腦萎縮

腦萎縮可以是廣泛性或局灶性的（僅影響特殊腦葉或特定腦區域，如海馬）、對稱或非對稱性的，或者具有組織選擇性（如白質）。腦萎縮的病理學變化存在異質性，包括神經元缺失、皮質變薄、伴有白質稀疏和減少的皮質下血管病、小動脈硬化、靜脈膠原病及繼發性神經退行性病變等［20］。因此，血管病變應被納入腦萎縮的相關研究中，用于評估腦血管損害的負擔。

2.6.1與腦萎縮相關的名詞術語

歷史上，曾經使用過的相關名詞術語包括腦萎縮和腦體積減少等。2012年的共識指南建議采用腦萎縮這一術語。在討論腦萎縮的時候，還應明確萎縮發生的腦亞區，如海馬等。

2.6.2腦萎縮的定義

2012年的共識指南將腦萎縮定義為與特定局灶性損傷如腦外傷或梗死無關的腦容積減少。推測腦組織減少是由腦溝（周圍）和腦室（中心）相對于顱內容積的擴大所引起的。在橫截面成像時，經常可以發現由皮質梗死導致的腦組織減少，應將此與由彌漫性病程導致的局灶性或全面性腦萎縮進行鑒別。

3 影像學結果的評定

2012年的共識指南建議，如有可能的話，特別是在開展大規模的觀察性臨床試驗及相關研究中，應當至少由1名富有經驗的影像學專家對影像學結果進行解讀和評定。在擁有多名影像學評定專家的研究中，應對各評定者之間的可信度進行評估。如果研究人員利用電腦自動化方法進行影像學分析，就應特別強調進行人工校正的重要性。

4 神經影像科學報告的標準

建議研究人員在今后的研究中，使用2012年共識指南推薦的相關名詞術語；同時，使用公認的研究評價標準，以使各研究之間具有可比性。

5 展 望

影像學技術的進步以及影像采集及影像后處理的標準化提高了CSVD的影像學診斷水平，為闡明CSVD在神經退行性病變中的作用及其發病機制提供了臨床依據。CSVD的病理學變化存在異質性，但相關的病理學研究資料卻十分有限，并且缺乏理想的動物模型。臨床影像學研究在當前的CSVD病理機制研究中，是一種十分重要且可靠的研究手段。目前，國內外有關CSVD病理機制研究的數據大多局限于某一方面，而缺乏整合性的研究設計。隨著新的MRI分析技術的發展及標準化工作的推進，今后可以聯合應用多模式MRI、正電子發射計算機斷層攝影術（positron emission computed tomography，PET）淀粉樣蛋白成像、血液及腦脊液生物標志物檢測等手段及開展縱向隨訪，進一步推進腦血管病和退行性病變的病理機制及其相互作用的研究。

參考文獻

［1］ PANTONl L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges［J］. Neurol， 2010， 9（7）:689–701.

［2］ POTTER G M， MARLBOROUGH F J，WARDLAW J M. Wide variation in definition，detection， and description of lacunar lesions on imaging［J］. Stroke， 2010， 42（2）:359–366.

［3］ HACHlNSKl V， lADECOLA C， PETERSEN R C， et al. National lnstitute of Neurological Disorders and Stroke–Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards［J］. Stroke， 2006，37（9）:2220–2241.

［4］ GORELlCK P B， SCUTERl A， BLACK S E，et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association［J］. Stroke， 2011，42（9）:2672–2713.

［5］ WARDLAW J M， SMlTH E E， BlESSELS G J，et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration［J］. Lancet Neurol， 2013， 12（8）:822–838.

［6］ DOUBAL F N， DENNlS M S， WARDLAW JM. Characteristics of patients with minor ischaemic strokes and negative MRl: a cross–sectional study［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2011， 82（5）:540–542.

［7］ POTTER G M， DOUBAL F N， JACKSON C A， et al. Counting cavitating lacunes underestimates the burden of lacunar infarction［J］. Stroke， 2010， 41（2）:267–272.

［8］ MOREAU F， PATEL S， LAUZON M L， et al. Cavitation after acute symptomatic lacunar stroke depends on time， location，and MRl sequence［J］. Stroke， 2012，43（7）:1837–1842.

［9］ KOCH S， MCCLENDON M S， BHATlA R. lmaging evolution of acute lacunar infarction: leukoariosis or lacune？［J］. Neurology， 2011，77（11）:1091–1095.

［10］ DONNAN G A， BLADlN P F， BERKOVlC S F， et al. The stroke syndrome of striatocapsular infarction［J］. Brain， 1991， 114（ Pt 1A）:51–70.

［11］ FlSHER C M. Lacunar strokes and infarcts: a review［J］. Neurology， 1982， 32（8）:871–876.

［12］ FRANKE C L， VAN SWlETEN J C， VAN GlJN J. Residual lesions on computed tomography after intracerebral hemorrhage［J］. Stroke，1991， 22（12）:1530–1533.

［13］ LONGSTRETH W T JR， BERNlCK C， MANOLlO T A，et al. Lacunar infarcts defined by magnetic resonance imaging of 3660 elderly people: the Cardiovascular Health Study［J］. Arch Neurol， 1998， 55（9）:1217–1225.

［14］ GOUW A A， SEEWANN A， VAN DER FLlER W M， et al. Heterogeneity of small vessel disease: a systematic review of MRl and histopathology correlations［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2011，82（2）:126–135.

［15］ POLLOCK H， HUTCHlNGS M， WELLER R O，et al. Perivascular spaces in the basal ganglia of the human brain: their relationship to lacunes［J］. J Anat， 1997， 191（ Pt 3）:337–346.

［16］ GROESCHEL S， CHONG W K， SURTEES R，et al. Virchow–Robin spaces on magnetic resonance images: normative data， their dilatation， and a review of the literature［J］. Neuroradiology， 2006， 48（10）:745–754.

［17］ MACLULLlCH A M， WARDLAW J M，FERGUSON K J， et al. Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2004， 75（11）:1519–1523.

［18］ BOKURA H， KOBAYASHl S， YAMAGUCHl S. Distinguishing silent lacunar infarction from enlarged Virchow–Robin spaces: a magnetic resonance imaging and pathological study［J］. J Neurol， 1998， 245（2）:116–122.

［19］ CORDONNlER C， AL–SHAHl SALMAN R，WARDLAW J. Spontaneous brain microbleeds: systematic review， subgroup analyses and standards for study design and reporting［J］. Brain， 2007， 130（Pt 8）:1988–2003.

［20］ JACK C R JR. Alliance for aging research AD biomarkers work group: structural MRl［J］. Neurobiol Aging， 2011（32 Suppl 1）:S48–57.

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是老化的常見伴隨疾病，并且常與神經退行性疾病并存，可加劇認知障礙和軀體殘疾。由于在CSVD影像學特征術語的命名、定義、影像采集和分析以及科學報告等方面均缺乏一致性，因此阻礙了相關研究的發展。2012年，由全球相關領域的專家組成的神經影像研究專家組發布共識指南，確立了代表CSVD 6種關鍵性損傷的神經影像標志的術語及其定義，并對影像采集及科學報告的一致性提出了指導意見。這6種CSVD神經影像標志包括近期皮質下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。應在臨床實踐及相關研究中，充分應用這份共識指南，從而促進CSVD的影像學診斷、影像采集和分析以及科學報告的標準化。

DOI:10.12022/jnnr.2016-0009

通訊作者

徐 群

E-MAIL

xuqun628@163.com

基金項目：上海市科學技術委員會資助項目（編號：14411964400）

CORRESPONDING AUTHOR

New standard of neuroimaging markers of cerebral small vessel disease

XU Qun

Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

KEy WORDS:Cerebral small vessel disease； Neuroimaging； Magnetic resonance imaging； Standard