MRI早期診斷阿爾茨海默病的研究進展

趙江民，詹 青. 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院醫學影像科，上海 0900；. 上海中醫藥大學附屬第七人民醫院神經內科，上海 0037

?

綜述Review

MRI早期診斷阿爾茨海默病的研究進展

趙江民1，詹 青2
1. 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院醫學影像科，上海 201900；
2. 上海中醫藥大學附屬第七人民醫院神經內科，上海 200137

摘要

關鍵詞：阿爾茨海默病；早期診斷；磁共振成像

趙江民，詹 青. MRl早期診斷阿爾茨海默病的研究進展［J］. 神經病學與神經康復學雜志， 2016， 12（1）:47–51.

FUNDlNG/SUPPORT: Key Project of Scientific & Technological lnnovation Action Program Supported by Science and Technology Commission of Shanghai Municipality （No. 10411953400）； Research Project Supported by Baoshan District Association for Science & Technology， Shanghai （No. 14–E–4）； Medical Guidance Project of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality （No. 114119a5800）

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have indicated they have no conflicts of interest to disclose.

Received Feb. 1， 2016； accepted for publication Mar. 1， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

ZHAN Qing

E-MAIL ADDRESS

zhanqing@tongji.edu.cn

ABSTRACT

With the aging of global population， the incidence of Alzheimer’s disease （AD） shows a significant upward trend. So far， there is still a lack of effective treatment for AD， and diagnosis，prevention and treatment in early stage of AD is the only effective way to delay the progression of AD. Currently， the diagnosis of AD still mainly relies on the exclusive method and clinical neuropsychological scales with poor repeatability and being absent of objective evidence，lacking sensitive and accurate methods for early diagnosis of AD. With the development of medical imaging technology， "medical imaging+" transdisciplinary research has become the new norm， the interdisciplinary neuroimaging techniques can clearly show the finer structures and lesions in the brain， which provides a basis for the early diagnosis of AD. Due to the loss ofneurons in brain tissues of patients with AD， cerebral atrophy is developed， so the AD can be observed by measuring the degree of cerebral atrophy. This paper summarizes the research progress in measurement of hippocampal volume， entorhinal cortex thickness and the change of amygdale through magnetic resonance imaging （MRI）， the application of double inversion recovery （DIR） sequence in diagnosis of AD， and the role of diffusion tensor imaging （DTI） in the assessment of injury in white matter related to hippocampus.

To cite: ZHAO J M， ZHAN Q. Advances in MRl in diagnosis of early–stage Alzheimer’s disease. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（1）:47–51.

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的主要臨床表現包括認知功能障礙、日常生活能力下降和精神行為障礙。AD發病初期主要表現為以近期遺忘及學習和記憶新知識能力減退為特點的近期記憶力下降；隨著病情的進展，逐漸出現計算困難、遠期記憶障礙、時間及空間定向障礙、語言障礙、思維能力下降、理解及判斷能力下降以及情感障礙等認知和行為障礙［1］。AD的特征性病理表現包括老年斑（senile plaque，SP）、神經原纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT）以及神經元及神經突觸的喪失；此外，還包括神經元顆粒空泡變性和血管壁淀粉樣蛋白變性［2］。

目前尚不清楚AD的確切病因及發病機制，相關學說包括遺傳學說、異常蛋白沉積學說、微管相關蛋白tau異常學說、神經遞質變化學說以及微量元素變化學說等［3-4］。目前對于AD的診斷仍主要依據排除法和臨床神經心理量表法，但其可重復性差，且缺乏客觀依據。

近年來的研究發現，在AD的輕度認知障礙（mild cognition impairment，MCI）階段及AD早期，患者的腦組織結構即表現出廣泛且較為明顯的變化［5-6］。AD患者由于腦組織神經元的喪失，可出現腦萎縮改變，因此可以通過測量腦萎縮程度來觀察AD。目前，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）主要通過T2加權或液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列來測量海馬體積和內嗅區皮質厚度以觀察AD；但對于AD早期的腦組織結構變化，尚缺乏敏感且準確的影像學診斷標準。本文對MRI形態學測量在AD早期診斷中的應用進展進行綜述。

1 MRI在海馬體積測量中的應用

DOLEK等［7］發現，AD患者海馬的萎縮程度比血管性癡呆和MCI更為明顯。有研究發現，利用MRI可在AD的臨床前階段就能觀察到海馬結構的明顯萎縮［2］。AD患者的海馬以每年3%～7%的速率逐漸萎縮，而正常老年人海馬的最大萎縮速率僅為0.9%。因此，動態跟蹤測量海馬體積的變化是監測AD病情進展的重要指標之一。要測量海馬體積就必須首先確定海馬的邊界。手工勾畫海馬邊界非常費時，且誤差較大。雖然許多研究機構及學者均對海馬體積測量法進行了深入探討，試圖借助半自動或全自動分析程序以改進海馬體積分析法，縮短測量時間；但結果顯示，體積測量誤差依然很大，且可重復性差。究其原因，主要包括以下幾個方面：（1）由于海馬形態欠規則，因此確定邊界較為困難；（2）難以清晰地勾畫海馬頭與其前上方杏仁核之間的分界；（3）在MRI T2加權或FLAIR序列圖像上，大腦灰質與白質的分界略模糊，增加了勾畫難度；（4）常有小部分海馬尾未被納入體積測量范圍之內，導致海馬體積的測量范圍只占海馬全部體積的90%～95%，進一步增加了測量誤差。也有學者認為，通過測量海馬CA1區來發現癡呆前期的腦組織結構變化較測量海馬體積更為敏感［8］，但海馬CA1區的萎縮不是AD特有的病理生理學改變。

2 MRI在內嗅區皮質厚度測量中的應用

近年來的研究發現，內嗅區皮質是AD最早發生神經變性的部位。AD早期的記憶損害可與內嗅區萎縮有關。VARON等［9］認為，內嗅區皮質的輕度萎縮與海馬的輕度萎縮相比，前者可引起更為嚴重的損害。通過測量新皮質相關區域及內嗅區皮質厚度來區分AD患者與正常對照者的準確率＞90%。內嗅區皮質的體積變化在AD的早期診斷及鑒別診斷中具有一定的價值［10］。測量皮質厚度最常采用的檢測方法就是基于體素的容積分析法，這種方法是通過高分辨率影像掃描將大腦圖像轉換成一種標準模板的大腦，可以在頭部位置及大腦體積大小等方面抵消其總體差異，因而能消除個體之間大腦的解剖學差異，但是在灰質分布方面仍然保留了局部差異，因此可依據此差異進行分析。然而，這種檢測方法的精度不高，且在隨訪時也難以確保重復定位的準確性。近期有研究發現，海馬細微結構的變化可能是神經變性疾病的早期指標之一［11］。因此，應用MRI對海馬細微結構的變化進行觀察已成為AD早期診斷研究的熱點之一。

3 AD患者杏仁核變化的MRI表現

在AD早期階段，杏仁核發生的病理變化涉及抑郁的發病機制，可能是二十碳五烯酸與認知功能降低及抑郁綜合征相互關聯的重要腦部結構［12］。CAVEDO等［13］發現AD患者杏仁核的局部結構與正常對照者有所不同，并認為其連接了海馬（外側核和基底腹內側核）、內嗅區以及膽堿能神經通路。在路易小體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者中，杏仁核組織喪失引起的彌散增加可能與微空泡有關。彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是對MRI的補充。研究表明，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的彌散系數在鑒別AD 與DLB中具有重要價值［2］。BURTON等［15］認為，是海馬和杏仁核而不是內嗅區皮質導致AD和DLB患者顳葉內側結構的萎縮。杏仁核萎縮在AD發病機制中的作用是當前的研究熱點之一。

4 雙反轉恢復（double inversion recovery，DIR）序列在AD診斷中的應用

DIR序列可以清晰地顯示腦皮質（呈現高信號）與腦白質和腦脊液之間的分界［16］，還可以清晰地顯示靠近皮層的多發性硬化病灶，較FLAIR序列具有更高的敏感度［17］。有研究將DIR序列應用于癲癇腦皮質異位和頸動脈斑塊的檢測，還有極少數研究將DIR序列應用于癡呆的研究，并認為DIR序列為癡呆腦內微梗死灶的顯示提供了新方法［18］。

有研究發現，AD的早期表現為雙側海馬、內嗅區和右側杏仁核體積縮小［19］。鑒于海馬體積測量難度高且誤差大，同時難以進行準確的重復性定位，因此尋找一種更加簡便、準確且重復性較好的MRI檢查方法就成為當前AD影像學研究的熱點之一。目前普遍認為，顳葉萎縮和海馬萎縮均為AD早期診斷的指標之一。盡管DIR序列可以清楚地區分灰白質，但應用DIR序列進行AD腦皮質厚度檢測的研究還未見報道。

5 DTI在海馬相關腦白質損傷評估中的應用

BOZZALI等［20］研究發現，AD可選擇性地累及與皮層相聯系的相關腦白質區，如胼胝體、顳葉、額葉和頂葉，提示與皮層聯系的神經元的喪失導致了腦白質束的變性，但其余腦白質區則不易受累。MCMILLAN等［21］認為，通過MRI可以檢測AD患者灰質和白質的丟失情況，應用DTI可以測量腦白質體積。AD以扣帶回后部及楔前回腦灰質的萎縮最為明顯，而額顳葉性癡呆則是以額顳葉皮質萎縮最為明顯。采用DTI可以顯示腦白質纖維束的走行，有助于觀察白質纖維束的空間方向性及完整性。目前最常用的DTI量化指標包括表觀彌散系數（apparentdiffusion coefficient，ADC）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）和各向異性分數（fractional anisotropy，FA）。MD是ADC的平均值，其消除了各向異性的影響，顯示了水分子的擴散程度，但會受到細胞大小和細胞膜完整性的影響；FA則是擴散張量的各向異性成分與整個擴散張量的比值。TAKAHASHI等［22］應用3.0T磁共振（magnetic resonance，MR）儀進行DTI來研究AD患者，結果發現額葉皮層下白質、胼胝體壓部及前后扣帶束的FA均較正常人顯著下降。

DTI可用于評估癡呆患者的白質損傷。與AD患者相比，皮質下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者的多發局灶性FA降低及ADC升高更加明顯，可以作為鑒別AD與SIVD患者的一種方法［23］。研究表明，病理變化的差異與不同的穹隆損傷機制相關。例如，特發性正常壓力性腦積水系通過機械的伸展，引起腦室擴張及胼胝體變形；AD則是繼發于海馬萎縮的退行性病變［24］。AD患者海馬纖維結構的變化較體積變化更為敏感。AD、特發性正常壓力性腦積水和正常人的FA呈遞增變化，而MD呈遞減變化，可能與AD的神經元喪失有關，而DTI有助于對此進行鑒別［25］。與單純AD相比，AD并發腦血管病對MD的影響更大。腦白質MD升高［26］及FA降低［27］可能與AD伴腦血管病有關。穹隆是海馬發出的纖維束的主要結構，其可能成為提示AD進展的一項重要指標。有學者認為，通過DTI可以觀察海馬細微結構的變化，是早期診斷AD的潛在指標［28］。

6 小 結

總之，尋找一種敏感度及特異度較高且重復性較好的簡便易行的檢測方法，已成為AD研究的重點及熱點。要實現對腦皮質進行可重復的、準確的MRI檢查，必須滿足如下條件：（1）擁有最大的空間分辨率，層厚盡可能薄，以減少容積效應的影響；（2）擁有良好的軟組織分辨率，能夠很好地顯示腦皮質邊界，使邊界劃分更加可靠；（3）應采用恒定的定位解剖標志，以確保MRI檢查的可重復性；（4）測量操作應簡便可行，使人為誤差盡可能地降至最低；（5）圖像采集時間不宜過長，使大多數患者能夠配合完成檢查。因此，可重復性好、易于評價早期AD的客觀影像學指標的研究，將成為神經科學領域未來重點的探索方向。

此外，基于MRI的生物學指標的定量分析可用于AD的早期檢測［29］。例如，有研究發現神經毒性β-淀粉樣蛋白低聚物與AD相關，靶向β-淀粉樣蛋白低聚物的納米材料（攜帶低聚物特異性抗體）在新藥療效評價及AD的早期診斷和治療中均具有潛在的應用價值；通過MRI測量β-淀粉樣蛋白低聚物可以直接做出AD診斷，并可提供結構性信息及分子靶向對比劑的定位信息［30］。今后，有待對生物學指標在AD診斷中的應用開展更為深入的研究。

參考文獻

［1］ ALMKVlST O， TALLBERG l M. Cognitive decline from estimated premorbid status predicts neurodegeneration in Alzheimer's disease［J］. Neuropsychology， 2009，23（1）:117–124.

［2］ OKONKWO O C， XU G， DOWLlNG N M， et al. Family history of Alzheimer disease predicts hippocampal atrophy in healthy middle–aged adults［J］. Neurology， 2012， 78（22）:1769–1776.

［3］ KOREN J 3RD， JlNWAL U K， LEE D C， et al. Chaperone signalling complexes in Alzheimer's disease［J］. J Cell Mol Med，2009， 13（4）:619–630.

［4］ ZHANG Y， LONDOS E， MlNTHON L， et al. Medial temporal lobe atrophy increases the specificity of cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer disease with minor cerebrovascular changes［J］. Acta Radiol，2009， 50（6）:674–681.

［5］ BERTELSON J A， AJTAl B. Neuroimaging of dementia［J］. Neurol Clin， 2014， 32（1）:59–93.

［6］ ROPELE S， SCHMlDT R， ENZlNGER C， et al. Longitudinal magnetization transfer imaging in mild to severe Alzheimer disease［J］. AJNR Am J Neuroradiol， 2012， 33（3）:570–575.

［7］ DOLEK N， SAYLlSOY S， OZBABALlK D， et al. Comparison of hippocampal volume measured using magnetic resonance imaging in Alzheimer's disease， vascular dementia， mild cognitive impairment and pseudodementia［J］. J lnt Med Res， 2012，40（2）:717–725.

［8］ LA JOlE R， PERROTlN A， DE LA SAYETTE V，et al. Hippocampal subfield volumetry in mild cognitive impairment， Alzheimer's disease and semantic dementia［J］. Neuroimage Clin，2013（3）:155–162.

［9］ VARON D， LOEWENSTElN D A， POTTER E， et al. Minimal atrophy of the entorhinal cortex and hippocampus: progression of cognitive impairment［J］. Dement Geriatr Cogn Disord，2011， 31（4）:276–283.

［10］ TAPlOLA T， PENNANEN C， TAPlOLA M，et al. MRl of hippocampus and entorhinal cortex in mild cognitive impairment: a follow–up study［J］. Neurobiol Aging， 2008，29（1）:31–38.

［11］ VAN NORDEN A G， DE LAAT K F， FlCK l， et al. Diffusion tensor imaging of the hippocampus and verbal memory performance: the RUN DMC study［J］. Hum Brain Mapp， 2012，33（3）:542–551.

［12］ SAMlERl C， MAlLLARD P， CRlVELLO F， et al. Plasma long–chain omega–3 fatty acids and atrophy of the medial temporal lobe［J］. Neurology， 2012， 79（7）:642–650.

［13］ CAVEDO E， BOCCARDl M， GANZOLA R， et al. Local amygdala structural differences with 3T MRl in patients with Alzheimer disease［J］. Neurology， 2011， 76（8）:727–733.

［14］ KANTARCl K， AVULA R， SENJEM M L， et al. Dementia with Lewy bodies and Alzheimer disease: neurodegenerative patterns characterized by DTl［J］. Neurology， 2010，74（22）:1814–1821.

［15］ BURTON E J， MUKAETOVA–LADlNSKA E B， PERRY R H， et al. Quantitative neurodegenerative pathology does not explain the degree of hippocampal atrophy on MRl in degenerative dementia［J］. lnt J Geriatr Psychiatry， 2012， 27（12）:1267–74.

［16］ POUWELS P J， KUlJER J P， MUGLER J P 3RD， et al. Human gray matter: feasibility of single–slab 3D double inversion–recovery high–spatial–resolution MR imaging［J］. Radiology， 2006， 241（3）:873–879.

［17］ SlMON B， SCHMlDT S， LUKAS C， et al. lmproved in vivo detection of cortical lesions in multiple sclerosis using double inversion recovery MR imaging at 3 Tesla［J］. Eur Radiol， 2010， 20（7）:1675–1683.

［18］ ll Y， MAEDA M， KlDA H， et al. ln vivo detection of cortical microinfarcts on ultrahigh–field MRl［J］. J Neuroimaging， 2013，23（1）:28–32.

［19］ STRlEPENS N， SCHEEF L， WlND A， et al. Volume loss of the medial temporal lobe structures in subjective memory impairment［J］. Dement Geriatr Cogn Disord，2010， 29（1）:75–81.

［20］ BOZZALl M， FALlNl A， FRANCESCHl M， et al. White matter damage in Alzheimer’s disease assessed in vivo using diffusion tensor magnetic resonance imaging［J］. J NeurolNeurosurg Psychiatry， 2002，72（6）:742–746.

［21］ MCMlLLAN C T， BRUN C， SlDDlQUl S， et al. White matter imaging contributes to the multimodal diagnosis of frontotemporal lobar degeneration［J］. Neurology， 2012，78（22）:1761–1768.

［22］ TAKAHASHl S， YONEZAWA H， TAKAHASHl J， et al. Selective reduction of diffusion anisotropy in white matter of Alzheimer disease brains measured by 3.0 Tesla magnetic resonance imaging［J］. Neurosci Lett， 2002，332（1）:45–48.

［23］ FU J L， ZHANG T， CHANG C， et al. The value of diffusion tensor imaging in the differential diagnosis of subcortical ischemic vascular dementia and Alzheimer’s disease in patients with only mild white matter alterations on T2–weighted images［J］. Acta Radiol， 2012， 53（3）:312–317.

［24］ HATTORl T， SATO R， AOKl S， et al. Different patterns of fornix damage in idiopathic normal pressure hydrocephalus and Alzheimer disease［J］. AJNR Am J Neuroradiol， 2012， 33（2）:274–279.

［25］ HONG Y J， YOON B， SHlM Y S， et al. Differences in microstructural alterations of the hippocampus in Alzheimer disease and idiopathic normal pressure hydrocephalus: a diffusion tensor imaging study［J］. AJNR Am J Neuroradiol， 2010， 31（10）:1867–1872.

［26］ CHEN S Q， KANG Z， HU X Q， et al. Diffusion tensor imaging of the brain in patients with Alzheimer‘s disease and cerebrovascular lesions［J］. J Zhejiang Univ Sci B， 2007，8（4）:242–247.

［27］ MlELKE M M， KOZAUER N A， CHAN K C，et al. Regionally–specific diffusion tensor imaging in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease［J］. Neuroimage， 2009，46（1）:47–55.

［28］ ZHANG B， XU Y， ZHU B， et al. The role of diffusion tensor imaging in detecting microstructural changes in prodromal Alzheimer’s disease［J］. NS Neurosci Ther，2014， 20（1）:3–9.

［29］ ZHOU Y， YU F， DUONG T Q， et al. White matter lesion load is associated with resting state functional MRl activity and amyloid PET but not FDG in mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease patients［J］. J Magn Reson lmaging， 2015， 41（1）:102–109.

［30］ VlOLA KL， SBARBORO J， SUREKA R， et al. Towards non–invasive diagnostic imaging of early–stage Alzheimer's disease［J］. Nat Nanotechnol， 2015， 10（1）:91–98.

隨著全球人口老齡化，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）發病率呈明顯上升趨勢。迄今為止，尚缺乏有效的AD治療方法，早期診斷及防治是延緩AD進展的唯一有效方法。目前，AD的診斷仍主要依靠排除法和臨床神經心理量表法，但其可重復性差且缺乏客觀依據；因此，尚缺乏敏感且準確的AD早期診斷方法。隨著影像學技術的發展，“醫學影像學＋”的學科交叉已成為新常態，由此產生的神經影像學技術可以清晰地顯示腦內更細小的結構和病灶，這為AD的早期影像學診斷研究提供了基礎。本文對磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）應用于海馬體積、內嗅區皮質厚度及杏仁核變化的檢測以及雙反轉恢復（double inversion recovery，DIR）序列應用于AD診斷及彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）應用于海馬相關腦白質損傷評估的最新研究進展進行綜述。

DOI:10.12022/jnnr.2016-0015

通信作者

詹 青

E-MAIL

zhanqing@tongji.edu.cn

基金項目：上海市科學技術委員會科技創新行動計劃重點項目（編號：10411953400）；上海市寶山區科學技術委員會科研項目（編號：14–E–4）；上海市科學技術委員會醫學引導類科技項目（編號：114119a5800）

CORRESPONDING AUTHOR

Advances in MRI in diagnosis of early-stage Alzheimer’s disease

ZHAO Jiangmin1， ZHAN Qing2

1. Department of Medical lmaging， Ninth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 201900， China；
2. Seventh People’s Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200137， China

KEy WORDS:Alzheimer disease； Early diagnosis； Magnetic resonance imaging