缺血性卒中后的神經炎性反應

支 楠，徐 群上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

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綜述Review

缺血性卒中后的神經炎性反應

支 楠，徐 群
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

摘要

關鍵詞：卒中；神經炎性反應；炎性細胞；炎性介質

支 楠，徐 群. 缺血性卒中后的神經炎性反應［J］. 神經病學與神經康復學雜志， 2016， 12（1）:41–46.

FUNDlNG/SUPPORT: Shanghai Jiao Tong University Crossover Fund of Medicine，Engineering and Sciences （No. YG2012MS08）

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have indicated they have no conflicts of interest to disclose.

Received Jan. 29， 2016； accepted for publication Mar. 1， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

XU Qun

E-MAIL ADDRESS xuqun628@163.com

ABSTRACT

Neuroinflammation plays an important role in pathological injury after ischemic stroke. Increasing evidence suggests that neuroinflammation is a double-edged sword， as it not only exacerbates secondary brain injury in the acute stage of stroke， but also beneficially contributes to brain recovery after stroke. This paper reviews the key factors involved in neuroinflammation after ischemic stroke， including inflammatory cells， inflammatory mediators and adhesion molecules， describing their possible detrimental and protective effects in stroke. This review also briefly introduces recently studies about the advances and future perspectives in neuroinflammation after ischemic stroke.

To cite: ZHl N， XU Q. Neuroinflammation in ischemic stroke. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（1）:41–46.

卒中是世界范圍內人類的第2大致死疾病，也是永久性致殘的最常見病因，對醫療、社會及衛生經濟均帶來重要影響。盡管卒中后的病理損傷涉及不同的機制，但越來越多的研究顯示神經炎性反應與卒中后的病變進展密切相關［1-2］，并認為伴有氧化應激、興奮性中毒、鈣平衡紊亂以及能量衰竭的神經炎性反應是缺血性腦損傷的關鍵病理改變［3］。

缺血性卒中后的神經炎性反應是一個級聯放大的過程。腦缺血后數分鐘至數小時，血流的中斷破壞了離子的平衡穩態，引起細胞內鈣離子濃度升高，繼而刺激谷氨酸釋放，導致興奮性神經中毒。與此同時，受損組織可快速釋放活性氧類（reactive oxygen species，ROS）、細胞因子以及化學因子等促炎性介質，這些介質不僅可激活顱內的小膠質細胞，還可誘導腦內皮細胞（endothelial cells，ECs）以及外周白細胞表面黏附分子的表達，促進外周白細胞對腦缺血區的浸潤。在缺血性卒中后的數小時至數日，浸潤的白細胞及激活的小膠質細胞可進一步釋放細胞因子，生成更多的一氧化氮（nitric oxide，NO）及ROS，激活金屬基質蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），使神經炎性反應級聯放大，最終導致血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的破壞、腦水腫、神經元死亡及腦出血［4-6］。

由此可見，腦缺血后的神經炎性反應復雜有序，不僅有多種炎性細胞的參與，還涉及多種炎性介質及黏附分子。本文對缺血性卒中后炎性細胞、炎性介質、黏附分子的變化及作用進行綜述。

1 缺血性卒中后炎性細胞的變化及作用

外周炎性細胞與中樞免疫細胞均參與腦缺血后的神經炎性反應。其中，腦內的免疫細胞（主要是小膠質細胞）在腦缺血后首先被迅速激活；隨后，外周循環中的炎性細胞浸潤至腦實質［7-9］。

1.1小膠質細胞

小膠質細胞占顱內膠質細胞總數的5%～20%，是腦固有免疫細胞。腦缺血后可迅速激活小膠質細胞，最早在缺血后2 h即可檢測到激活的小膠質細胞。目前尚不清楚腦缺血后激活小膠質細胞的機制。有學者猜測，神經元壞死破裂后釋放的細胞內容物可激活小膠質細胞［10］；亦有研究指出，Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）可能是小膠質細胞激活的必備條件［11］，其具體機制仍有待進一步研究。

激活的小膠質細胞可釋放大量細胞毒性及保護性物質，但對于小膠質細胞在腦缺血中的具體作用，尚未明確。多數研究認為，激活的小膠質細胞有介導細胞損傷及死亡的作用［12］；然而，也有研究發現小膠質細胞對神經元細胞有保護作用，如小膠質細胞分泌的轉化生長因子β1 （transforming growth factor-beta 1，TGF-β1）可促進神經再生及神經可塑性［13］。因此，如果能夠通過調節小膠質細胞的活性而增強其神經保護的作用，將給臨床治療帶來新的方向。

1.2白細胞

腦缺血后4～6 h，循環中的白細胞即可黏附至血管壁，并逐漸遷移及聚集至腦缺血區。通常，中性粒細胞是最早遷移并浸潤至缺血區的白細胞，在缺血后3 d內其浸潤達高峰；淋巴細胞的遷移略遲，通常在缺血后24 h內遷移至腦缺血區。中性粒細胞可直接釋放毒性物質或其他炎性介質，從而引起腦損傷［14］；但對于淋巴細胞在缺血性卒中中的作用，尚未完全闡明。盡管一些動物實驗及臨床試驗發現淋巴細胞與中性粒細胞在缺血性卒中中具有相似的作用［15］，但大多數研究認為淋巴細胞可抑制缺血后的腦損傷。

1.3星形膠質細胞

腦缺血后，星形膠質細胞可被激活，繼而通過表達主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）及共刺激分子，促進輔助性T細胞2（helper T cell 2，Th2）的免疫反應，并抑制白細胞介素12（interleukin-12，IL-12）的表達［16］，參與缺血后的神經炎性反應。激活后的星形膠質細胞可發生特異性的結構和功能的改變，與小膠質細胞一樣具有雙重作用。一方面，激活后的星形膠質細胞可促進神經膠質原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達增加［17］，抑制膠質細胞的增生，從而促進神經功能的恢復；另一方面，激活后的星形膠質細胞可分泌炎性因子，對缺血的腦組織有潛在的損傷作用。因此，如果能夠增強激活后的星形膠質細胞的神經保護作用，同時抑制其神經損傷作用，可能對改善缺血后腦損傷的預后具有重要的意義。

2 缺血性卒中后炎性介質的變化及作用

2.1細胞因子

缺血后，腦實質內細胞因子生成增多。目前研究最多的參與卒中后神經炎性反應的細胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和TNF-β。以往，一般將IL-1β、TNF-α和IL-6歸入促炎性因子，而將IL-10和TGF-β歸入抗炎性因子。然而，近年來的研究發現，細胞因子不能被精確地分為促炎細胞因子或抗炎細胞因子，這是因為部分細胞因子既有神經毒作用，亦有神經保護作用［18］。

TNF-α是公認的促炎因子，可通過刺激促炎介質的產生、促進小膠質細胞及星形膠質細胞的活化及增殖以及介導白細胞對內皮細胞的黏附作用［19-21］而發揮神經毒作用。也有研究發現，TNF-α通過促進神經營養因子的生成、控制細胞外鈣離子的濃度、激活腦微血管修復、誘導抗凋亡因子的形成以及誘導缺血后耐受而發揮神經保護作用［22］。TNF-α對腦組織的具體作用取決于多種因素的影響，如小膠質細胞在特定腦組織部位的激活程度、TNF-α受體類型以及刺激TNF-α信號轉導的條件等［22］。

多項研究已證實了IL-6的促炎作用。IL-6參與介導T淋巴細胞浸潤至腦缺血區，繼而加劇腦缺血后的神經炎性反應，加重卒中后腦損傷。此外，亦有研究發現，IL-6可上調IL-1受體拮抗劑的表達，發揮一定的神經保護作用［23-24］。目前尚不清楚如何調節腦缺血后IL-6的雙重作用，對此有待進一步研究。

鑒于上述細胞因子具有的雙重作用，因此無法通過單純地抑制促炎因子以改善缺血性卒中患者的預后。如何更好地調節細胞因子的活性，促進其神經保護作用，同時抑制其神經毒性作用，對臨床治療具有重要意義。

2.2化學因子

化學因子主要在細胞之間的信息傳遞以及炎性細胞的募集過程中發揮作用。白細胞在炎性反應中的遷移需要化學因子的調節。腦缺血后化學因子表達增加可增強白細胞的浸潤能力，從而加重缺血后腦損傷［25］。

2.3花生四烯酸（arachidonic acid，AA）

卒中后，血流供應的中斷可致能量耗竭，進而引起腦細胞內鈣超載。細胞內高濃度的鈣可激活磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2），進而水解甘油磷酸脂類，釋放AA。AA的代謝可加劇神經炎性反應，同時引起循環異常，加重缺血后腦損傷［26］。

2.4 NO/一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）

NO作為重要的信號分子，參與神經應答、宿主防御、血管緊張度調節等生理過程的信息傳遞。NOS是合成NO所必需的酶，其中誘導型NOS（inducible NOS，iNOS）與炎性細胞密切相關。腦缺血可誘導炎性細胞內iNOS mRNA和蛋白的表達上調，增強iNOS的活性，促進NO的生成，而NO可進一步生成過氧亞硝酸鹽，從而引起腦損傷［27-28］。

2.5ROS

炎性細胞可產生ROS，繼而損傷腦組織。其中，超氧陰離子是ROS的主要成分，不僅會直接損傷腦組織，還可與NO反應生成過氧亞硝酸鹽［29］，從而進一步加重腦損傷。

3 缺血性卒中后黏附分子的變化及作用

在外周白細胞浸潤至腦實質的過程中，黏附分子起著十分重要的作用。黏附分子主要包括3種：選擇素、免疫球蛋白超家族及整合素。

3.1選擇素

選擇素主要包括選擇素E、選擇素P和選擇素L，可介導細胞之間的黏附以及白細胞在毛細血管后微靜脈上的滾動。選擇素E和選擇素P主要作用于早期活化的白細胞，選擇素L則主要作用于尚未受到刺激的白細胞。在多種卒中動物模型中均發現有選擇素E和選擇素P的表達，并且其表達的上調可促進缺血后的炎性反應，并加重缺血后腦損傷［30］。目前尚不完全清楚選擇素L的作用。盡管選擇素L可介導白細胞的遷移，但對卒中結局無明顯影響。

3.2免疫球蛋白超家族

免疫球蛋白超家族主要包含5種分子，其中以細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）以及血管黏附分子1 （vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）的相關研究最多。腦缺血后數小時，ICAM-1的表達開始增加，12～24 h達高峰。通過抗體封閉ICAM-1［31］或敲除動物模型的ICAM-1基因［32］，均可減輕缺血后腦損傷。然而，目前尚不清楚VCAM-1的具體作用。

3.3整合素

整合素由β亞基以及可變的α亞基所組成。β2整合素是由β2亞基以及3個不同的α鏈，即CD11a、CD11b和CD11c所組成，其中針對CD11b與卒中相關性的研究最多。體外實驗發現，低氧能夠誘導中性粒細胞表達更多的CD11b。動物實驗中，封閉CD11b［33］可以減少白細胞的浸潤，進而減輕卒中后腦損傷。

4 神經炎性反應治療的研究現狀及其進展

神經炎性反應與缺血性卒中后的病變進展密切相關，研究人員試圖通過控制缺血后的神經炎性反應以改善卒中的療效及預后。目前的基礎研究主要是通過動物模型，對炎性細胞、炎性介質和黏附分子進行調控研究，以期探討這些因子的神經保護作用。其中，有關炎性細胞與缺血后腦損傷的基礎研究主要涉及使用單克隆抗體抑制白細胞對腦缺血區的浸潤［34-36］、米諾環素抑制小膠質細胞的激活［37］以及藥物調節星形膠質細胞的功能［38-39］等；有關炎性介質與神經保護的基礎研究主要涉及拮抗IL-1受體［40-41］及抑制TNF-α合成［42］等；有關黏附分子與神經保護的基礎研究大多集中于針對ICAM-1的研究，發現通過抗體抑制ICAM-1的作用以及通過藥物減少腦缺血后ICAM-1的表達［43］均可減輕大鼠腦缺血后的神經損傷。

目前針對神經炎性反應的臨床研究較少，涉及的治療藥物的作用主要是干預白細胞對缺血區的浸潤，如ICAM-1抗體恩莫單抗、CD11b/CD18抗體以及重組中性粒細胞抑制因子［44-47］等；然而，這些臨床試驗均以失敗而告終。推測其原因，可能與人體試驗與動物模型的條件迥異、人類與動物的缺血耐受機制不同以及實驗動物研究未考慮腦卒中發病危險因素的影響等有關。因此，進一步探討如何調節炎性反應的作用，對制定今后的治療策略尤為重要；如果能夠在盡量減輕神經炎性反應毒性作用的同時，增強神經炎性反應的有益作用，對于改善缺血性卒中患者的預后會有重要的臨床意義。

5 小結與展望

雖然目前有關卒中后中樞神經系統炎性反應的研究較多，然而針對卒中后誘導的外周免疫系統變化的研究卻很少。理論上，由于細胞因子、中性粒細胞、T細胞以及外周免疫系統的巨噬細胞都能在腦缺血后經受損的BBB進入中樞神經系統，因此外周免疫系統的變化對缺血性腦損傷有一定的影響。已有研究發現，在人缺血性腦卒中的急性期，可在外周血中檢測出炎性指標IL-6及C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平的升高［48］，并且IL-6及CRP水平升高的程度與缺血性卒中的病變程度相關［49］。亦有研究指出，腦缺血早期處于外周免疫系統激活狀態，而腦缺血后期卻可出現全身免疫系統受抑的現象，包括脾、淋巴結、胸腺及循環中的免疫細胞均可受到影響，但尚不清楚其具體的發生機制［50-53］。因此，進一步明確腦缺血誘發外周免疫系統變化與腦損傷的關系具有重要意義，有望成為今后的研究熱點。

腦缺血后的神經炎性反應涉及眾多因素，如炎性細胞、炎性介質和黏附分子等，這些因素之間相互關聯并相互影響，進而構成復雜的網絡。不能將神經炎性反應的作用單純地理解為促進腦損傷，其在一定條件下也可起到神經保護的作用。今后如果能夠開展有關神經炎性反應調節的臨床研究，探索在促進其神經保護作用的同時減輕其神經毒性作用，將對未來的缺血性卒中的治療產生深遠的影響。

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神經炎性反應在缺血性卒中后的病理損傷中起重要作用。越來越多的證據表明，神經炎性反應是一把“雙刃劍”，在加重急性期卒中腦損傷的同時，亦可促進卒中后的神經修復。本文闡述了缺血性卒中后神經炎性反應的關鍵因素，如炎性細胞、炎性介質和黏附分子的變化，探討了其可能的神經損傷及神經保護作用；同時，對缺血性卒中后神經炎性反應相關研究的進展及前景進行了綜述。

DOI:10.12022/jnnr.2016-0010

通信作者

徐 群

E-MAIL

xuqun628@163.com

基金項目：上海交通大學醫工（理）交叉基金（編號：YG2012MS08）

CORRESPONDING AUTHOR

Neuroinflammation in ischemic stroke

ZHI Nan， XU Qun

Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

KEy WORDS:Stroke； Neuroinflammation； Inflammatory cells； Inflammatory mediators