膿毒血癥對心肌損害的研究進展

胡海濤，胡衍輝

(1.南昌市中西醫結合醫院麻醉科，南昌 330002； 2.南昌大學第二附屬醫院麻醉科，南昌330006)

膿毒血癥對心肌損害的研究進展

胡海濤1，胡衍輝2

(1.南昌市中西醫結合醫院麻醉科，南昌 330002； 2.南昌大學第二附屬醫院麻醉科，南昌330006)

膿毒血癥； 心肌損害； 能量代謝

膿毒血癥是由嚴重的感染、燒傷、創傷、休克或外科手術等引起的一種全身炎性反應綜合征(SIRS)，也是誘發多器官功能衰竭的(MODS)和膿毒癥休克的重要原因。其發病率高達240.4/10萬人，全球病死率為28%，膿毒癥患者存在血流動力學障礙，心臟是膿毒癥最常受累的器官之一，40%的膿毒癥患者會出現心功能不全[1]，其病理表現為心室擴張、收縮及舒張功能障礙，其治療日益受到關注，心臟實質細胞的損傷是心功能不全發生的主要原因[2]，改善患者心功能，降低其死亡率顯得尤為重要。但其對心肌細胞損傷的機制尚不是十分清楚[3]，可能是多方面因素綜合作用的結果，如心肌能量代謝障礙、心肌細胞鈣穩態異常、心肌抑制、氧化應激損害心肌細胞、各種因素促進心肌細胞凋亡及細胞因子等參與心肌損害的發生與發展。現將膿毒癥對心肌細胞損傷的研究進展綜述如下。

1 心肌抑制因素

膿毒性休克早期表現為暖休克，即高動力代謝、心排血量(CO)增加、外周血管阻力降低、心動過速等；此后約3/4患者出現低動力學表現，即左室射血分數(LVEF)下降、心室擴張[4-5]。當膿毒癥誘發心肌抑制而未出現心肌結構改變時，稱之為膿毒性心肌病[6]。心肌抑制具有以下特點：1)盡管兒茶酚胺水平上升，但CO突然下降；2)液體復蘇后血壓反而突然下降；3)突然出現可逆性的LVEF下降；4)突然出現雙側心室擴張。心肌抑制與急性心力衰竭(心衰)具有類似的臨床表現。作為二者的重要誘發因素，感染誘發心衰和膿毒癥心肌抑制的患者并非同一群體，沒有心衰病史的膿毒癥患者更易發展為心肌抑制[7]。心肌抑制的診斷率與評估的時間以及心血管復蘇的程度有關。

膿毒癥動物模型研究顯示[8]，血清中存在許多可引起心肌抑制的物質，包括細菌毒素、補體系統、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)等，它們相互作用、共同參與膿毒癥心肌損傷的發病過程。

1.1 細菌毒素

尤其是革蘭陰性(G-)菌胞壁脂多糖入血后刺激單核-巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等多種免疫細胞，激活機體免疫應答，釋放多種心肌抑制因子如TNF、IL-1、IL-6、一氧化氮(NO)、活性氧自由基(ROS)等[9]。這些炎性因子可直接或間接造成心肌損傷，心肌細胞凋亡、心肌舒縮功能抑制[10]。

1.2 補體系統

補體系統是機體的防御體系，同時也是炎癥反應的一種介質，在膿毒血癥過程中，補體系統被過度激活或者不恰當激活，引發免疫反應，造成心肌損傷，有研究表明，過敏毒素C5a與C5aR在膿毒血癥中可誘發炎癥擴大，在心肌損傷過程中發揮著重要的作用。控制補體系統的釋放對抑制膿毒癥對心肌的損傷有著至關重要的作用。

1.3 巨噬細胞移動因子

巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一種重要的前炎癥因子，是巨噬細胞的自分泌因子，能促進巨噬細胞在炎癥局部的聚集、增生、活化，增強其黏附、吞噬作用，還能促進多種細胞因子的生成，在機體的全身和局部炎癥及免疫反應中起著重要的作用。目前，MIF在膿毒癥心肌抑制中的具體機制還不明確。既往研究[11]發現，MIF可通過促進心肌細胞凋亡造成心肌抑制導致心功能不全[12]；MIF中性化治療可以阻止LPS誘導的IL-1β和IL-6等炎癥介質的產生，同時可以增加心臟Bcl-2/Bax蛋白比率的表達，減少線粒體細胞色素C的釋放，從而減少細胞凋亡[13]。

2 心肌能量代謝障礙

心肌能量代謝是膿毒癥中心肌細胞損傷的始動環節，是引起和促進心功能障礙發生、發展的重要因素。其包括線粒體損傷，心肌脂類代謝紊亂，心肌糖代謝異常等方面。

2.1 線粒體的損傷

線粒體是心肌能量代謝的主要場所，ATP是心肌線粒體的主要供能化合物，細胞內的ATP形成主要是以氧化磷酸化的方式在線粒體中進行，線粒體氧化磷酸化獲得性缺陷是膿毒癥心肌損傷的主要原因之一[14]，在膿毒癥的特殊狀態下，心肌細胞糖酵解增加，細胞內乳酸濃度增加，PH值下降，線粒體氧化磷酸化減弱，無機鹽磷酸升高，抑制心肌收縮蛋白的相互作用，降低了心肌的收縮能力。也有研究表明，線粒體肌酸激酶活性的丟失也與心肌細胞損傷有著重要的聯系，在內毒素血癥時，心肌、骨骼肌線粒體磷酸肌酸激酶活性降低，減少了心肌氧的運輸，抑制了電子傳遞鏈，使ATP產生減少，90%高能磷酸化合物運輸到線粒體膜外需電子傳遞鏈的介導，電子傳遞鏈被破壞，細胞內磷酸肌酸減少，顯著損傷了心肌適當維持高能磷酸鹽的能力[15]。

2.2 心肌脂類代謝的異常

正常心肌中的ATP60%～80%來自于線粒體中脂肪酸的氧化代謝[16]，膿毒癥是心肌細胞能量氧化代謝優先利用有利脂肪酸(FA)變為優先利用葡萄糖功能，游離脂肪酸減少的原因是過氧化合物增值激活受體活性降低而引起參與游離脂肪酸運輸、代謝的基因表達下調。極低密度脂蛋白受體(VLDL-R)在心肌細胞上有豐富的表達，對心肌的能量代謝及脂肪酸的表達極其重要，膿毒癥時，機體免疫失調，炎癥因子大量產生，脂多糖導致心肌脂質積累導致心肌細胞中極低密度脂蛋白受體表達下調。同時，極低密度脂蛋白介導的血漿三酰甘油濃度升高。

3 心肌細胞鈣穩態異常

鈣離子是體內非常重要的第二信使，心肌細胞的興奮-收縮耦聯依賴于細胞質內鈣離子濃度的變化，細胞內外鈣離子濃度的穩定是維持心肌細胞功能的重要基礎。膿毒癥時，大量炎癥因子釋放，TNF-a、IL-1β等損傷心肌肌質網導致鈣離子滲漏，產生的氧自由基損傷線粒體膜上鈣轉運系統，同時，膿毒血癥時，心肌舒張期漿膜網上的鈣-ATP酶數量減少，活性降低，不能將鈣離子回收至肌漿網，使細胞質中鈣離子過高，使線粒體發生不可逆損傷， “鈣超載”也被認為是心肌細胞損傷的重要因素。

4 細胞凋亡

細胞凋亡是一種保守基因調控的程序性細胞死亡，在冠狀動脈血栓實驗中，發現減少細胞凋亡可以較好地改善心功能[17]，有研究[11，18-19]表明，在膿毒癥心肌損傷中，細胞凋亡發揮了重要的作用，參與細胞凋亡的基因有很多，有人認為，Bcl-2原癌基因家族是關鍵基因，其產生的抗凋亡蛋白(Bcl-2)對線粒體膜的完整性有保護作用，這種保護作用是抗凋亡的主要機制[20]。有學者[21]曾給大鼠注射脂多糖，發現內毒素預處理組膿毒癥大鼠心肌細胞Bcl-2表達明顯增加，可以阻止內毒素引起的心功能惡化，膿毒癥大鼠的生存率得以提高。也有人[22-24]認為，當機體發生膿毒癥時，可啟動天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-8、-9介導的線粒體凋亡途徑，使mPTPs廣泛而持久開放，導致線粒體腫脹、外膜破裂，其內膜內容物細胞色素c、凋亡因子等移至胞質中，誘導心肌細胞凋亡。

5 氧化應激

膿毒癥狀態時，單核巨噬細胞在病原體及炎癥因子的刺激作用下，產生大量的ROS和RNS，用于作為機體的免疫防線及殺傷病原體。當氧化/抗氧化失衡時，過多的ROS 可對心臟造成損傷，主要表現在以下幾個方面:1)直接損傷心肌細胞的膜結構、細胞器，導致心肌細胞功能障礙甚至使細胞自溶。Celes等[25]研究表明，膿毒癥時，大鼠心肌細胞膜上的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)、肌營養不良蛋白聚糖(β-dystroglycan)受損，使抗肌萎縮蛋白糖蛋白復合物(dystrophin glycoprotein complex，DGC)功能失常，細胞膜通透性增加，而抗氧化治療時能減少該損害的發生。2)血管內皮細胞受損：ROS/RNS 可使內皮細胞脂質過氧化、蛋白質硝化、蛋白質氧化，導致白細胞及血小板的黏附作用異常，毛細血管滲透性增加；同時內皮細胞的內皮型一氧化氮上調，使內皮細胞依賴的血管舒張反應減弱加重微循環障礙[26]。

綜上所述，膿毒癥對心肌損害的發病機制非常復雜，多數研究認為主要包括心肌抑制、心肌能量代謝障礙、心肌細胞鈣穩態異常、細胞凋亡、氧化應激損害心肌細胞等方面，并不能用單一的細胞分子機制解釋清楚，因此，膿毒癥時如何保護心肌細胞，減少心肌細胞的損傷將是今后一個時期內的研究方向，相信隨著研究的進一步深入，膿毒癥心肌損傷的機制也將更進一步清晰，更新的治療措施也將應用于臨床。

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(責任編輯：劉大仁)

2016-08-26

R541.9

A

1009-8194(2016)10-0102-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.10.038