瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的研究進展

劉嶺青

(宜春學院化學與生物工程學院，江西 宜春 336000)

?

瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的研究進展

劉嶺青

(宜春學院化學與生物工程學院，江西 宜春 336000)

2型糖尿病是由復雜的遺傳因素和環境因素共同作用，從以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的一種疾病。瑞舒伐他汀為新型他汀類選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，是他汀類藥物調脂家族中的新潛力成員，具有調節血脂的作用，并影響血糖調節功能、腎功能和血管內皮功能，臨床常用于治療2型糖尿病及其并發癥。本文對瑞舒伐他汀的2型糖尿病動物實驗研究及其對2型糖尿病血脂、血糖、血管內皮功能等影響的臨床研究進展進行綜述，以期更好地應用于臨床。

瑞舒伐他汀； 2型糖尿病； 綜述

2型糖尿病是由復雜的遺傳因素和環境因素共同作用，從以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的一種疾病[1]。糖尿病患者在2010年已經占世界成年人口的6.6%，達到2億8千萬，據估測2030年約達到4.5億[2]。糖尿病不斷增加的患病率以及其眾多的并發癥已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題，給社會和經濟帶來沉重的負擔,其防治尤為重要[3]。瑞舒伐他汀是一種主要作用于靶向器官肝的選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，是他汀類藥物調脂家族中的新潛力成員，其主要是用于調節血脂，但是其調脂以外的作用也非常重要，是近年研究的熱點之一。本文對瑞舒伐他汀的2型糖尿病動物實驗研究及其對2型糖尿病血脂、血糖、血管內皮功能等影響的臨床研究進展進行綜述，以期為其更好地應用于臨床提高理論參考。

1　瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的動物實驗研究

鄭曉芳[4]通過觀察瑞舒伐他汀后處理聯合缺血后處理對在體2型糖尿病大鼠的心肌缺血再灌注的保護作用，首次報道了瑞舒伐他汀后處理聯合缺血后處理可以明顯減輕在體2型糖尿病大鼠的缺血再灌注損傷，且線粒體ATP敏感性鉀通道的開放在此作用中起到了主導作用；瑞舒伐他汀后處理聯合缺血后處理過程中干預線粒體ATP敏感性鉀通道不影響磷酸化的內皮型一氧化氮合酶蛋白的表達。但是此研究僅采用大鼠作為實驗動物，有一定的局限性，仍需研究者進一步探索其他大型動物的作用結果。臨床上糖尿病患者心力衰竭的發病率升高明顯，糖尿病合并心功能不全的患者心肌間質纖維化愈發地嚴重且發生時間也提早。鄧敏瑩等[5]在探討瑞舒伐他汀防治心肌間質纖維化的可能機制中，發現使用瑞舒伐他汀可以有效減輕2型糖尿病大鼠心肌間質的膠原沉積，其可能是通過升高質金屬蛋白酶-2/基質金屬蛋白酶組織抑制劑-2的比值來減輕糖尿病心肌間質纖維化。孫超等[6]在研究瑞舒找他汀對2型糖尿病模型大鼠血糖及其心肌形態學的影響中，發現中劑量組(100 mg·kg-1·d-1)、高劑量組(200 mg·kg-1·d-1)大鼠血糖濃度與2型糖尿病模型組大鼠相比較明顯降低(P<0.05),對瑞舒找他汀中劑量組HE染色后觀察發現心肌排列整齊、閏盤比較完整，說明適當劑量瑞舒伐他汀對于糖尿病大鼠的血糖和心肌形態學有改善作用。徐鑫等[7]在研究瑞舒伐他汀鈣對2型糖尿病模型大鼠腎臟8-羥基脫氧鳥苷的影響時發現其能改善腎臟DNA的損傷，明顯減少氧化指標丙二醛的水平，增加超氧化物歧化酶的含量，降低尿白蛋白水平。提示瑞舒伐他汀可以抑制氧化應激反應，減輕腎臟氧化應激的損害，保護腎臟功能。

2　瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的臨床研究

2.1對血脂的影響

瑞舒伐他汀能有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平與三酰甘油水平，并升高高密度脂蛋白膽固醇水平[8]，藥效強于阿托伐他汀[9]。近年來對于瑞舒伐他汀對血脂代謝的研究很多，但是對2型糖尿病患者血脂代謝的研究卻還相對較少。Wolffenbuttel等[10]對2型糖尿病合并血脂紊亂的患者分別服用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀比較載脂蛋白B/載脂蛋白A1比值影響，發現瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可降低載脂蛋白B/載脂蛋白A1比值、低密度脂蛋白膽固醇水平、非低密度脂蛋白膽固醇水平。雷蕾等[11]為比較阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者的血脂與高敏C反應蛋白作用效果的差異，分別使用阿托伐他汀(40～80 mg)和瑞舒伐他汀(10～40 mg)以比較兩組間血脂和高敏C反應蛋白的水平差異，結果顯示阿托伐他汀與瑞舒伐他汀都能顯著降低患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇、高敏C反應蛋白的水平和升高高密度脂蛋白膽固醇水平。但是，瑞舒伐他汀在降低總膽固醇水平與低密度脂蛋白膽固醇水平上更顯著。Adsule等[12]在2型糖尿病合并血脂紊亂的研究中發現，瑞舒伐他汀降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平的效果和阿托伐他汀相近，但是瑞舒伐他汀升高高密度脂蛋白-膽固醇的作用更為顯著。與雷蕾等[11]的研究結果有所不同。

2.2對血糖的影響

Kostopanos等[13]對120例高脂血癥患者進行隨機對照實驗,發現瑞舒伐他汀與安慰劑相比,對血糖無明顯影響。然而，瑞舒伐他汀對2型糖尿病會有什么影響呢？Ridker等[14]研究顯示在新診斷的2型糖尿病上,試驗組瑞舒伐他汀20 mg·d-1,與安慰劑對照組相比,也無明顯差異。王曉霞[15]在探討2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血糖及炎性因子變化的研究中，發現瑞舒伐他汀除了能降低患者內脂素及炎性因子水平之外，還能改善患者血糖代謝，瑞舒伐他汀干預組空腹血糖比常規治療組明顯降低(P<0.01)，具有很高的臨床應用價值。然而，Bellia等[16]在評價瑞舒伐他汀對控制良好的2型糖尿病患者胰島素敏感性和胰島素分泌的長期影響時，發現血糖控制顯著受損，胰島素的分泌受影響，但胰島素的敏感性不受影響;Simsek等[17]在探討高劑量他汀類藥物治療2型糖尿病患者對血糖和血脂控制的影響時，分析了使用瑞舒伐他汀后空腹血糖和糖化血紅蛋白水平的變化，發現患者血糖控制惡化，糖化血紅蛋白和空腹血糖水平不降反升。與王曉霞[15]的研究結果截然相反。瑞舒伐他汀對血糖控制惡化的結果,可能會與其使機體內某些代謝產物如焦磷酸法尼脂﹑輔酶Q10等的減少有關。之所以出現瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響結果的多樣性，可能是因為:研究人群的特異性，其本身的基礎疾病不同，導致用藥效果不一樣；采取的干預措施和用藥劑量不一樣,得出的結論有差異性；隨訪時間不一,特別是隨訪時間短不能判斷長期隨訪結局的終點指標情況，所以無法判斷整體療效。故各研究間存在明顯臨床異質性,難以得出具有臨床指導意義的結論。瑞舒伐他汀對2型糖尿病的臨床血糖控制和療效方面,還需要進一步的調査研究。在沒有最新證明數據之前,可以不改變當前瑞舒伐他汀在2型糖尿病的臨床應用方法。

2.3對血管內皮功能的影響

血管內皮功能異常是2型糖尿病患者大血管和微血管病變的重要因素。他汀類藥物可顯著改善冠心病患者血管內皮功能[18]，但其在2型糖尿病患者中對血管內皮功能的影響尚存在爭議[19]。李雷等[20]為探討瑞舒伐他汀藥物對2型糖尿病患者的血管內皮功能的作用，通過評價血管性血友病因子和肱動脈內皮依賴性舒張功能兩個血管內皮功能指標，發現瑞舒伐他汀能改善2型糖尿病患者的血管內皮功能，其作用機制可能與其能夠減輕炎癥反應和調節血脂相關。吳劍利等[21]在研究瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者血管內皮功能與血脂代謝的影響中發現血漿一氧化氮水平有顯著上升，內皮素-1水平有顯著下降，瑞舒伐他汀對患者血管內皮細胞功能具有保護作用，在患者心腦血管并發癥中將起到起到重要預防作用。

2.4其他

彭灣灣[22]在探討瑞舒伐他汀在改善2型糖尿病視網膜病變患者中的作用機制中，發現對2型糖尿病視網膜病變患者予瑞舒伐他汀干預治療后，不僅可有效降低血清白介素-6濃度和延緩血清色素上皮衍生因子濃度的減少,還能改善和延緩患者眼底的病變發展，證實瑞舒伐他汀可以作為2型糖尿病視網膜病變患者早期的治療藥物之一。李晶等[23]在評估瑞舒伐他汀對2型糖尿病合并腎功能不全2期的患者尿微量蛋白的影響時，發現患者圍術期服用瑞舒伐他汀使對比劑腎病發生率、心血管事件發生率有效減少，而且不增加尿蛋白排泄率和不增加尿蛋白風險。目前瑞舒伐他汀對2型糖尿病是否有腎臟保護作用研究甚少。王永武[24]在糖尿病腎病患者中為了研究瑞舒伐他汀能否改善腎功能和有效地減少白蛋白的一項隨機試驗中，發現瑞舒伐他汀使用后雖然腎小球濾過率沒有明顯改變，但是尿液白蛋白排泄率、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和高敏C反應蛋白的水平呈現顯著性的降低，瑞舒伐他汀不僅可降低糖尿病腎病血脂還可能改善腎功能。除此之外，瑞舒伐他汀可有效降低2型糖尿病患者血清淀粉樣蛋白A和高敏C反應蛋白，對患者抗動脈粥樣硬化起到重要作用[25]。

3　小結

鑒于瑞舒伐他汀對2型糖尿病的血脂、內皮功能、C反應蛋白、腎功能等多方面都產生重要影響，其治療糖尿病的適用范圍可能擴大，不管患者的血脂水平是否正常，服用瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者，特別是對于有多重心血管危險因素的患者，將起到多方面的綜合干預。

因目前瑞舒伐他汀對2型糖尿病血糖影響結果的不確定性，用藥需謹慎。有的研究[6，15]認為瑞舒伐他汀對血糖控制具有好的控制作用，可以降低血糖濃度。有的研究[16-17]認為瑞舒伐他汀對血糖控制具有惡化作用，糖化血紅蛋白和空腹血糖升高。對于他汀類升高血糖的報道在國內外已有報道，但是針對瑞舒伐他汀對2型糖尿病血糖的研究較少，樣本量不足，缺乏多中心的隨機對照研究。

瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的研究缺少大樣本的多病例研究、隨機對照的雙盲研究和長期隨訪。在未來的研究中需要進一步深入研究瑞舒伐他汀對2型糖尿病的作用機制以及有效性和安全性，為臨床上合理應用瑞舒伐他汀治療2型糖尿病，增強療效與減少不良反應提供基礎，為患者減少痛苦帶來福音。

[1]陸再英，鐘南山.內科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2012：769-773.

[2]王天哥.中國成人糖尿病流行與控制現狀及危險因素研究[D].上海：上海交通大學,2014.

[3]Alberti K G,Zimmet P Z.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J].Diabet Med,1998,15(7):539-553.

[4]鄭曉芳.mitoKATP通道在瑞舒伐他汀聯合IPO減輕在體T2DM大鼠IRI中的作用[D].福州：福建醫科大學,2011.

[5]鄧敏瑩,何兆初.MMP-2/TIMP-2比值與2型糖尿病大鼠心肌膠原代謝的關系及瑞舒伐他汀對其的干預[J].嶺南心血管病雜志,2013,19(1)：93-97.

[6]孫超,李宏鈴,楊秀珍,等.瑞舒伐他汀對糖尿病模型大鼠血糖及其心肌形態學的影響[J].中華高血壓雜志,2015,23(2):519-521.

[7]徐鑫,趙鍇.8羥基脫氧鳥苷在2型糖尿病大鼠腎臟的表達及瑞舒伐他汀鈣的影響[J].中國實用醫藥,2011,6(35):3-5.

[8]Nicholls S J.Rosuvastatin and progression of atherosclerosis[J].Exper Rev Cardiovasc Ther,2008,6(7):925-933.

[9]Bernepid C,Siewert Delle A,URANUS study investigators.Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus:results from the URANUS study[J].Cardiovasc Diabetol,2005,4:7.

[10]Wolffenbuttel B H,Franken A A,Vincent H H.Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes:CORALL study[J].J Intern Med,2005,257:531-539.

[11]雷蕾，張熙洋，崔立芹，等.阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對2型糖尿病血脂和高敏C反應蛋白作用效果的比較[J/CD].中華臨床醫師雜志:電子版，2012,6(19):6049-6051.

[12]Adsule S M,Baig M S,Gade P R,et al.A comparative evalvation of safety and efficacy of rosuvastatin,and atorvastatin.in patients of type2 diabetes mellitus with dyslipidemia[J].Int J Diabetes Dev Ctries,2009,29:74-79.

[13]Kostapanos M S,Milionis H J,Lagos K G,et al.Elisaf baseline triglyceride levels and insulin sensitivity are major determinants of the increase of LDL particle size and buoyancy induced by rosuvastatin treatment in patients with primary hyperlipidemia[J].Eur J Pharmacol ，2008,590：327-332.

[14]Ridker P M,Danielson E,Fonseca F A,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med ,2008 ,359:2195-2207.

[15][15]王曉霞.2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血糖及炎性因子的測定及瑞舒伐他汀的干預作用[J].黑龍江醫藥,2015，28(2):405-406.

[16]Bellia A,Rizza S,Lombardo M F,et al.Deterioration of glucose homeostasis in type 2 diabetic patients one year after beginning of statins therapy[J].Atherosclerosis,2012,223(1):197-203.

[17]Simsek S,Schalkwijk C G,Wolffenbuttel B H.Effects of rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic control in Type 2 diabetes.the CORALL study[J].Diabet Med,2012,29(5):628-631.

[18]Chen H，Ren J Y,Xing Y,et al.Short-term with drawal of simvastatin induces endothfunction in patients with coronary disease:a dose-response effect dependent on endothelial nitric oxide synthase[J].Int J Cardiol,2009,131(3):313-320.

[19]Akalin A,Temiz G,Akcar N,et al.Short term effects of atorvastatinon endothelial function and oxidized LDL levels in patients with type 2 diabetes[J].Endocr J,2008,55(5):861-866.

[20]李雷，楊榮禮，李平靜,等.瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者血管內皮功能的影響[J].中國循證心血管醫學雜志,2011,3(4):281-283.

[21]吳劍利，王俊.瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者的降脂療效及血管內皮功能的影響[J].中國現代醫生,2014,52(6):63-65.

[22]彭灣灣.PEDF、IL-6在2型糖尿病視網膜病變及瑞舒伐他汀干預中的機制研究[D].荊州：長江大學,2012.

[23]李晶，韓雅玲，陳紹良，等.瑞舒伐他汀對糖尿病合并輕度腎功能不全患者介入診治術后尿蛋白的影響[J].解放軍醫學雜志,2014,39(4):271-276.

[24]王永武.瑞舒伐他汀治療對糖尿病腎病患者腎功能的影響[J].實用糖尿病雜志,2013,9(2):62-64.

[25]楊東勝.瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者血清淀粉樣蛋白A及高敏C反應蛋白的影響[J].河南職工醫學院學報，2012，24(3)：277-280.

(責任編輯：況榮華)

Research Progress in Effect of Rosuvastatin on Type 2 Diabetes

LIU Ling-qing

(ChemicalandBiologicalEngineeringCollege，YichunUniversity，Yichun336000,China)

Type 2 diabetes is characterized by insulin resistance and insulin hyposecretion,and is associated with genetic and environmental factors.Rosuvastatin,a new selective HMG-CoA reductase inhibitor of the statin class,plays a role in regulating blood lipid,blood glucose,renal function and vascular endothelial function,and is often used to treat type 2 diabetes and its complications.In this article,the research progress in the effects of rosuvastatin on blood lipid,blood glucose and vascular endothelial function is summarized to provide theoretical reference for its clinical application.

rosuvastatin; type 2 diabetes; summarize

2015-11-26

劉嶺青(1990—)，女，碩士研究生，主要從事臨床藥學的研究。

R587.1

A

1009-8194(2016)06-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.06.037