非小細胞肺癌術后輔助EGFR-TKI的治療進展

姚舒洋 支修益

(首都醫科大學宣武醫院胸外科 首都醫科大學肺癌中心，北京 100053)

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· 肺癌精準治療 ·

非小細胞肺癌術后輔助EGFR-TKI的治療進展

姚舒洋 支修益*

(首都醫科大學宣武醫院胸外科 首都醫科大學肺癌中心，北京 100053)

早期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)術后含鉑兩藥的輔助化學藥物治療(以下簡稱化療)可以改善患者的生存時間，但是化療已經進入平臺期。大量的隨機對照臨床試驗已經證實有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)能顯著改善EGFR突變NSCLC患者的生存，但其在早期NSCLC中的作用還沒有明確。所以本文對近幾年EGFR-TKI作為NSCLC的輔助治療進行了綜述。

肺癌；早期；EGFR突變；輔助治療；靶向治療

在中國，肺癌是男性發病率和病死率第一位的腫瘤，是女性發病率第二位、病死率第一位的腫瘤[1]。手術仍是目前非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)首選的治療方法。但遺憾的是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手術機會，即使這部分可手術患者的5年生存率也令人很失望。雖然術后含鉑兩藥的輔助化學藥物治療(以下簡稱化療)可以改善總生存時間(overall survival, OS)和無病生存時間(disease free survival, DFS)[2-4]，但是部分患者無法從化療中獲益而且無法耐受化療的不良反應。

大量的隨機對照臨床試驗[5-8]已經證實表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)能顯著改善EGFR突變NSCLC患者的生存。EGFR突變的NSCLC患者接受TKIs治療后的無進展生存時間是接受標準化療患者的2倍[9-10]。以往的一些研究[11-12]顯示，早期和晚期肺癌的生物學行為有很大不同。目前為止，EGFR TKI在早期肺癌中的作用還沒有明確。所以本文對近幾年EGFR-TKI作為NSCLC的輔助治療進行了綜述。

1 輔助TKI在未選擇的NSCLC患者中的研究

輔助治療的目的是為了清除循環腫瘤細胞或殘存的腫瘤細胞，以增加肺癌的治愈率。循環腫瘤細胞是來源于原發病灶的惡性腫瘤細胞，通過侵襲血管傳播到遠處臟器。在其他惡性腫瘤的治療中，已經看到靶向治療作為輔助治療能顯著改善患者的無病生存時間和總生存時間，如曲妥珠單抗輔助治療HER2陽性的乳腺癌以及伊馬替尼治療胃腸間質瘤[13]。基于上述事實，TKIs靶向作用于EGFR突變的細胞，它們有可能清除具有這一相同特征的原發病灶及循環中的腫瘤細胞。

BR19試驗[14]是一項大型Ⅲ期隨機對照臨床研究，所有患者均為根治術后的IB-ⅢA期NSCLC，部分患者接受了輔助化療，之后隨機分為2組，一組接受吉非替尼2年治療，一組接受安慰劑2年治療。計劃入組1 160例患者，由于易瑞沙對比最佳支持治療對既往治療過的難治性晚期NSCLC治療的隨機對照研究(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer，ISEL)[15]試驗得到陰性結果，該研究提前結束，僅入組了503例(251例入吉非替尼組，252例入安慰劑組)，中位治療時間<5個月。作為首要研究終點的OS，兩組之間差異無統計學意義(HR=1.23，P=0.136)。其中，344例患者為EGFR野生型，只有15例(4%)為EGFR突變型。這15例突變患者未發現吉非替尼能改善DFS(HR=1.84，P=0.400)和OS(HR=3.16，P=0.150)。很遺憾的是，該項研究作為早期NSCLC輔助治療的結果是陰性的。分析導致陰性結果的原因：1)入組人數不到計劃人數的一半，且計劃治療時間為2年，而實際平均治療時間不足5個月。這個中位治療時間達不到大部分多中心雙盲臨床研究得到的TKIs有效作用時間[16]；2)EGFR突變率很低(15/503，3.0%)。考慮可能的原因是：入組患者中只有46.12%為亞裔，1.79%為女性，8.35%為不吸煙者；早期NSCLC可能突變率比晚期低；3)EGFR可能不是Ⅰ/Ⅱ期NSCLC的驅動基因。然而，BR19研究也發現患者對TKIs的耐受性很好。

2 輔助TKI在經選擇的EGFR陽性NSCLC患者中的研究

2.1 術后輔助化療后TKI輔助治療(回顧性研究)

BR19試驗的結果說明EGFR突變可能避免得到不客觀的結果。因此，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)的Janjigian等[17]觀察了167例肺腺癌根治術后EGFR突變患者，一組(n=56)接受輔助TKI(吉非替尼或厄羅替尼)，一組(n=111)接受傳統化療。結果顯示，與單用含鉑兩藥化療相比，TKIs治療能改善2年DFS率(89%vs72%，HR=0.53，95%CI：0.28～1.03，P=0.060)。這說明TKIs治療可能推遲疾病復發。TKIs中位治療時間為20個月，DFS曲線在中間位置明顯分離，而在兩頭兩條曲線匯合。這提示輔助TKIs治療可能導致EGFR TKIs獲得性耐藥。根據后續的隨訪，73%的TKIs輔助治療后疾病進展患者對再次TKIs治療都有效，再次治療的中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)為10個月，與晚期NSCLC一線TKI治療的PFS非常接近。MSKCC是第一項證實R0術后EGFR突變NSCLC患者可能從輔助TKI治療中獲益的研究，但它也有很多局限性：單中心的回顧性分析，不同腫瘤醫生治療選擇的差異，首要研究終點是2年DFS以及兩個治療組患者數量的差異有統計學意義等。

MSKCC開展的一項單臂多中心Ⅱ期術后輔助厄羅替尼治療EGFR 突變陽性的NSCLC研究(SELECT研究)[18]。入組患者為ⅠA-ⅢA期、具有對TKI敏感的EGFR突變位點并且已經完成了標準的輔助化療和/或放療。口服厄羅替尼2年。2014年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)[18]報告了100例患者的初步結果:在中位隨訪時間為3.4年時，尚未達到中位DFS，2年DFS率優于歷史數據(89%vs76%)。25例患者在TKI停藥后1年出現進展，只有4例患者在TKI治療中進展。這29例患者再次接受活檢顯示14例復發患者仍源于敏感性突變，1例為TKI治療中發生的獲得性T790M突變，3例沒有得到明確的基因檢測證據。該研究中大部分為早期NSCLC(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別占45%、27%和28%)，DFS曲線Ⅱ期患者低于Ⅲ期，這意味著相對早期患者可能從TKI治療中獲益較少。該研究表明TKI可能只是暫時的阻斷了EGFR酪氨酸激酶通路，推遲了疾病進展的時間，在TKI治療結束后的EGFR突變作為始動因素的腫瘤可以再次獲得對TKI的敏感性。

2.2 術后輔助化療后序貫TKI輔助治療(前瞻性研究)

RADIANT研究[19]于2014年發表于ASCO會議。入組973例Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者，均為免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)檢測EGFR蛋白表達陽性者或熒光雜交技術(fluorescence in situ hybridization， FISH)檢測發現有EGFR基因拷貝數量增加者。遺憾的是，該研究生物學標志物并不是EGFR突變者。按照2 ∶1的比例隨機分成厄羅替尼2年組和安慰劑治療組。在未經選擇的人群里，厄羅替尼組和對照組2年DFS率分別為0.75和0.54，4年DFS率分別為0.43和0.43，這說明TKIs并沒有降低復發率，僅是推遲了復發的時間。但在EGFR 突變亞組(19外顯子缺失和21外顯子L858R突變)中，厄羅替尼組的DFS有統計學意義(P=0.039 1)。Zhai等[16]分析該研究的局限性：1)2009～2010年EGFR FISH(+)患者DFS被作為首要研究終點，而在2010～2012年增加了EGFR 突變亞組患者的DFS和OS為次要研究終點；2)組間的分期、輔助化療方案的不統一以及腫瘤大小差異都存在統計學意義；3)TKI治療的總時間為2～22個月，<60%的患者口服TKI治療長于一年。因此，TKI治療時間過短可能是DFS和OS不佳的原因。

南方醫院的一項小樣本單中心的前瞻性研究[20]入組了41例EGFR突變的術后IB-ⅢA期NSCLC患者，一組接受4周期含鉑兩藥化療，一組在4周期含鉑化療結束2周內開始口服埃克替尼維持治療4～8個月。結果顯示化療組2年DFS為90.5%，化療序貫埃克替尼組為66.7%，但兩組間差異未見統計學意義(P=0.066)。

中山大學一項Ⅱ期前瞻性研究[21]入組60例ⅢA-N2 EGFR 敏感突變的NSCLC患者術后接受4周期培美曲塞聯合卡鉑的化療，隨機分為兩組，一組序貫6個月的吉非替尼治療，一組不再進行治療。首要研究終點為DFS。輔助化療聯合吉非替尼組的DFS明顯比單獨輔助化療組長，(39.8個月vs27.0個月，P=0.014)。輔助化療聯合吉非替尼組2年OS率優于單獨輔助化療組，但差異沒有達到統計學意義(P=0.076)。

2.3 術后單藥TKI輔助治療

北京腫瘤醫院一項回顧性研究[22]納入了257例肺腺癌根治術后I-ⅢA期患者，138例有EGFR突變，31例接受了輔助TKIs治療。27例患者未接受術后輔助化療僅接受了輔助TKIs治療，中位治療時間為18個月。EGFR TKI輔助治療和輔助化療相比，明顯延長了DFS(P=0.033)，然而，輔助TKI治療患者3年OS優于化療組(92.5%vs81.0%)，但兩組OS之間差異無統計學意義(P=0.258)。

3 正在進行中的術后TKI輔助治療

參考現有的臨床術后輔助EGFR TKI的研究結果，研究者需要更高質量的頭對頭研究提供更強有力的循證醫學證據，例如選擇合適的研究對象：具有高復發風險的Ⅱ～ⅢA期患者，有淋巴結轉移，EGFR具有TKI治療敏感的突變位點。亞洲人群中EGFR突變率高，因此亞洲正在開展多項前瞻性的EGFR敏感基因突變的NSCLC患者術后輔助靶向TKI治療的研究。日本的WJOG6410L研究[23]納入Ⅱ期和Ⅲ期EGFR陽性NSCLC，患者在術后一組接受諾維本聯合順鉑的治療，一組接受吉非替尼單藥的治療。這項研究計劃入組230例患者。筆者正在進行的ADJUVANT研究(NCT01405079)與之相似，計劃入組220例Ⅱ-ⅢA(N1-2)期患者術后接受輔助治療，隨機分為2組：一組接受諾維本聯合順鉑治療4周期，另一組接受吉非替尼單藥治療2年。首要研究終點為DFS，次要研究終點為OS、3年和5年DFS率、5年OS率、不良反應以及生活質量。2011年7月開始入組，計劃2018年8月完成研究。

綜上所述，目前EGFR TKI在EGFR突變的早期NSCLC患者術后輔助治療中的價值尚未明確。現有的證據并不充分。因此筆者期待上述兩項前瞻性的高水平的臨床研究的結果，可能會開創一個新的時代。

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編輯 陳瑞芳

Adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) therapy for non-small cell lung cancer

Yao Shuyang, Zhi Xiuyi*

(DepartmentofThoracicSurgery,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,LungCancerCenterofCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

According to clinical guidelines, cisplatin-based chemotherapy given in adjuvant setting of non-small cell lung cancer (NSCLC) can contribute to the prolongation of survival. However, chemotherapy has reached a therapeutic plateau. It has been confirmed that epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) provided a dramatic response to patients with advanced EGFR-mutant NSCLC. The role of EGFR TKI in adjuvant setting of NSCLC still remains unclear. The purpose of this review is to evaluate the current and available data.

lung cancer; early stage; EGFR mutation; adjuvant therapy; targeted therapy

首都醫科大學臨床基礎項目(16JL67)。This study was supported by Foundation Clinical Research of Capital Medical University (16JL67).

時間：2016-12-14 20∶00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2010.010.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.011]

R 734.2

2016-10-03)

*Corresponding author， E-mail：xiuyizhi2015@163.com