重癥急性胰腺炎腎損傷發病機制的研究進展

賀貝貝(綜述)，郭亞民(審校)

(1.青海大學研究生院2013級； 2.青海省人民醫院普外科，西寧 810000)

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重癥急性胰腺炎腎損傷發病機制的研究進展

賀貝貝1(綜述)，郭亞民2(審校)

(1.青海大學研究生院2013級； 2.青海省人民醫院普外科，西寧 810000)

急性胰腺炎，重癥； 腎損傷； 發病機制； 進展

急性胰腺炎(AP)是一種臨床常見的急腹癥，是由多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征的疾病，近年來其發病率有所增加[1]。多數情況下，胰腺炎的臨床表現僅為輕度(腹痛、惡心、嘔吐等)，但約25%的患者有可能發生全身反應綜合征(SIRS)，病情進一步發展，即導致發生重癥急性胰腺炎(SAP)[2-3]。SAP發病急驟、病程復雜、病情兇險、病死率高，易并發多臟器功能障礙綜合征(MODS)。其中，腎臟是較常見的受損器官之一，其損傷的發生率僅次于肺臟，為14%～43%，但病死率卻高達71%～84%[4-5]。急性腎損傷(ARF)是SAP早期死亡的重要原因之一[6-7]。這已是整個醫學界所面臨的重大問題和挑戰。筆者就近年來SAP相關性腎損傷發病機制的研究進展綜述如下。

1 發病機制

SAP相關性腎損傷的具體發病機制目前仍未闡明。傳統觀念認為，SAP相關性腎損傷發生的主要原因是有效循環血量不足、血流動力學異常及微循環障礙導致腎臟功能損害[8]。有研究[9-13]表明，SAP相關性腎損傷是由炎癥介質、細胞免疫因子或毒素的應激反應引起的急性腎小管細胞凋亡、內皮細胞功能紊亂和腎小管上皮細胞屏障功能喪失等多種因素所致，而不僅僅只是因為血流動力學的紊亂。此外,腹腔間隔綜合征、胰腺炎相關性腹水等也是不可或缺的因素[14]。

1.1 腎素-血管緊張素系統的激活導致腎內血流動力學的改變

SAP時機體處于應急和休克狀態，腎素-血管緊張素系統被激活，血液循環中血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)水平升高，強烈的縮血管作用使腎血管阻力增加、血流量減少，腎臟的濾過和吸收能力下降，腎皮質、腎髓質微循環障礙，引起腎功能的損害[15]。有研究[16]發現，胰腺組織局部存在完整而獨立的腎素-血管緊張素系統。胰腺炎發生后，胰腺組織的血管內皮細胞和上皮細胞中，腎素-血管緊張素系統相關基因及合成蛋白表達明顯增加；局部血管ATⅡ水平增高，使胰腺微血管痙攣、缺血，胰腺微循環障礙，加重胰腺炎的病理改變。因此，腎素-血管緊張素系統的激活和ATⅡ水平升高，導致腎臟功能的損害。

1.2 內毒素血癥加重腎損害

SAP時腸道屏障功能受損、機體免疫功能下降，引起腸道菌群移位，大腸桿菌迅速生長繁殖，產生大量內毒素，是SAP后形成內毒素血癥的主要因素。一方面內毒素血癥促進機體釋放大量炎性介質、細胞因子、蛋白酶類和氧自由基等“毒性因子”；另一方面，內毒素血癥本身亦加重腎臟功能的損害。有研究[17]結果顯示，急性胰腺炎大鼠造模后血漿腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、內毒素水平、尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)呈高度正相關，說明細胞因子和內毒素血癥關系密切。隨著胰腺炎癥病情的進展，內毒素血癥參與了腎損傷的發生與發展過程，加重腎臟功能的損害[18]。

1.3 胰源性腎毒素的作用

SAP時，激肽釋放酶-激肽系統被胰蛋白酶激活，釋放大量的胰蛋白酶、脂肪酶、磷脂酶和彈力蛋白酶等，上述消化酶對腎臟有十分強烈的毒性作用，可損傷腎血管壁，擴張血管，增加腎血管壁的通透性，導致腎血管出血、血栓形成及循環障礙；同時消化酶還導致機體出現血液高凝狀態，引起嚴重的微循環障礙、腎臟缺血缺氧，引起腎功能損害[19]。

1.4 炎性介質及細胞因子的作用

相關研究[20-22]已證明，SAP合并SIRS的過程中，尤其是在SAP相關性腎損傷的過程中，體內大量炎性介質、細胞因子等均起著至關重要的作用。腎臟系膜細胞可分泌多種前炎性因子(PIC),如 IL-1、IL-6、TNF和血小板活化因子(PAF)；內毒素刺激腎小管上皮細胞后也可產生多種PIC。為避免PIC等的破壞性效應，機體同時釋放一些抗炎因子，如IL-4、IL-10等，下調機體最初的PIC。有研究[23]認為，SAP持續發展和形成MODS，不僅與細胞因子等炎性遞質過度表達及分泌有關，而且與機體產生內源性抑制物不足有關，它們在血漿中的濃度與SAP預后、病死率呈正相關；在SAP發生時這些物質相互關聯、共同參與SAP相關性腎損傷的發生及向急性腎損傷發展的過程。

1.4.1 白介素(IL)

SAP時白細胞在體內過度激活，產生大量TNF-α,并產生級聯反應，誘導產生大量IL-1、IL-6、IL-18等促炎因子，作用于腎臟內皮細胞，使其血栓調節蛋白活性下降，加重腎臟缺血、缺氧及血栓形成，毛細血管通透性增高和凝血活性增加[24]；另外，這些促炎因子還促進炎癥細胞、一氧化氮與氧自由基大量釋放，直接損傷腎組織。

1.4.2 TNF-α

有研究[25]發現，SAP時TNF-α是最早出現的細胞因子,在SAP的發生與發展過程中起關鍵作用,它可誘導產生IL-6和IL-1β，促進上皮細胞和腎小球內皮細胞合成內皮素-1；內皮素-1強烈收縮腎血管，同時作用于內皮細胞使其血栓調節蛋白活性下降，加重腎缺血、缺氧和血栓形成，還能釋放大量一氧化氮、氧自由基和炎癥細胞，直接損傷腎組織。

1.4.3 內皮素和一氧化氮

內皮素是強烈的縮血管活性肽，其受體主要存在于內皮細胞，它可導致腎小球的入球小動脈和出球小動脈收縮，血液中高濃度內皮素-1參與SAP相關性腎損傷的發生。同時，在內皮素作用下能刺激內皮細胞產生一氧化氮，有對抗內皮素-1強烈收縮腎血管的作用，調節血管張力。一氧化氮和一氧化氮合成酶(NOS)在腎缺血、缺氧引起腎功能損害的過程中對腎臟起保護作用，但大量的一氧化氮又能導致低血壓、低灌注，有自由基損傷作用,SAP時一氧化氮也可能參與SAP相關性腎損傷的發生[26]。另有研究[27]認為，SAP時大量一氧化氮可直接損傷腎臟組織。

1.4.4 PAF

PAF是SAP病情發生發展過程中非常重要的炎性遞質，由血小板、白細胞和微血管內皮細胞等產生，具有激活中性粒細胞、收縮血管和誘發內毒素血癥等的作用。AP時胰腺、血清和腹腔滲出液體中的PAF含量明顯升高，給家兔靜脈注射PAF可誘發形成SAP，PAF拮抗劑可以降低某些實驗性胰腺炎的嚴重程度，上述結果說明PAF參與了AP疾病的發展過程[28-29]。

1.4.5 前列環素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)

PGI2和TXA2是一對有相互拮抗作用的生物活性物質。PGI2能擴張血管，增加腎臟血流量及腎小球濾過率，還有利鈉、利尿和抗血小板聚集作用；TXA2是強烈的血管收縮劑，同時它還是血小板凝集劑，可造成微循環障礙，導致腎臟組織缺血、缺氧及壞死[14]。有研究發現，SAP時血漿及腎組織中TXA2水平明顯升高，與腎損害的嚴重程度呈正相關[30]。SAP的動物實驗模型證實，應用PGI2類似物和TXA2合成抑制劑能減輕腎臟組織的病理改變[31]。

1.4.6 核因子-κB(NF-κB)

在SAP相關性腎臟損傷的過程中，NF-κB是一類參與炎性分子表達調控的轉錄因子。NF-κB被激活高表達啟動和調節多種炎性介質基因的轉錄，與TNF-α、IL-6等其他致炎因子共同引起炎癥級聯反應[20]，損傷臟器的結構和功能，產生SIRS、MODS等病理生理學變化[32-34]。NF-κB在SAP的腎臟等多臟器損傷中起到非常重要的作用。

2 SAP相關性腹水

SAP時產生大量胰腺炎相關性腹水，其中的腹膜巨噬細胞和彈性蛋白酶生成多種毒性細胞因子，這些毒性細胞因子通過腹膜吸收入血，造成腎臟功能損害。程寶泉等[9]研究發現，腎細胞的過度凋亡與血清、腹水中的TNF-α升高及腎細胞大量分泌TNF-α有關，SAP相關性腹水對腎的直接損傷可能比血清更嚴重。也有研究[35]發現，SAP相關性腎損傷與腹水中血管活性物質或非蛋白酶類的腎毒性物質有關。

3 其他機制

SAP時大量組織液和炎性滲液進入第三間隙[36],導致血容量減少，甚至發生休克。同時酸性代謝產物增加，酸中毒引起高鉀血癥、水電解質酸堿平衡紊亂，使腎血管收縮、腎組織缺血缺氧，進一步加重腎臟損害；另外，由于腎臟與胰腺在解剖上的相鄰關系，胰腺及其周圍炎性滲出常常累及腎臟。有研究[36]發現，凋亡在急性腎損傷的過程中也起著不容忽視的作用，但凋亡在損傷腎小管過程中的作用仍存在有爭議。此外,腹腔高壓、腹腔間隔室綜合征、免疫復合物的形成，胰腺、腎臟、腹水內激發受體-1(TREM-1)的增高，對腎損傷也起到重要的作用。

4 展望

關于SAP的病因眾多，觀點不一，但各種因素共同作用最終導致腎功能損害，進一步導致腎功能衰竭。本研究通過對SAP相關腎損傷機制的探索和研究，能更好地指導臨床預防和治療SAP。雖然SAP相關腎損傷的研究已經取得了較大的進步，但其具體機制尚未明確，仍需繼續努力探索，對其有更深入的認識，進一步提高SAP相關腎損傷的防治水平。

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(責任編輯：周麗萍)

2015-11-11

郭亞民，主任醫師，E-mail：gym135@yeah.net。

R657.5+1

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1009-8194(2016)04-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.040