2015年英國甲狀腺學會關于原發性甲狀腺功能減退管理聲明的解讀

1　原發性甲減的患病特點

原發性甲減的患病率較高,且具有臨床特征不典型、發病隱匿等特點,故早期容易漏診。原發性甲減的主要病因是慢性自身免疫性甲狀腺疾病(萎縮性自身免疫性甲狀腺炎和橋本氏甲狀腺炎),或甲狀腺功能亢進癥患者行放射碘治療或手術治療后甲狀腺遭受破壞,后者可能占甲減患者的三分之一以上。其他少見的情況還包括甲狀腺良性結節的手術和同位素治療后、甲狀腺癌和頭頸部惡性腫瘤的外放射治療后以及應用某些藥物(包括鋰制劑、胺碘酮和干擾素)后。出生后新生兒患先天性甲狀腺功能減退的發生率比較低,約為1/3500～1/4000。

2　原發性甲減的診斷

原發性甲減的診斷應結合臨床特征和生化檢查結果進行。如果血清促甲狀腺素(TSH)高于正常參考值上限、游離甲狀腺激素(T4)低于正常參考值下限,可診斷為臨床甲減,而如僅有TSH升高,游離T4正常,則診斷為亞臨床甲減。血清TSH水平正常、垂體功能完好的患者不能診斷原發性甲減。

3　原發性甲減的治療

聲明指出,原發性甲減的治療目標是解除患者身體和精神上的疾患,同時使患者血清促甲狀腺激素(TSH)水平保持在正常參考值范圍內。

3.1左旋甲狀腺素的治療在該聲明中,原發性甲減的治療藥物包括左旋甲狀腺素(L-T4)、三碘甲狀腺原氨酸(L-T3)、L-T4/L-T3聯合、甲狀腺提取物、甲狀腺激素化合物、碘制劑、飲食補充和非處方藥等。其中,L-T4為原發性甲減的首選治療藥物。該聲明同時強調,對于絕大部分接受L-T4治療的甲減患者而言,并無必要限定L-T4的品牌,因為在英國市場上的L-T4質量已得到保證,除非少數患者不耐受普通制劑。

L-T4的替代劑量需參照患者血清中TSH水平決定。由于證據不足,血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平不作為替代治療的目標。L-T4的劑量可根據患者體質量明顯變化、年齡增長及妊娠情況調整。聲明建議,在起始治療后的6～8周應該監測TSH,根據血清TSH水平調整L-T4劑量,直到TSH達到穩定。此后,可每4～6月檢測1次TSH,并每年復查。

與ATA指南一致,BTA聲明也認為,應通過臨床表現和生化結果綜合評估治療是否充分,避免劑量不足或劑量過大導致的不良反應。雖然某些患者需在參考范圍內微調血清TSH水平,但高劑量的甲狀腺激素替代治療可引起TSH水平受抑制(血清TSH<0.1 mU/L),可造成一些不良反應,如心臟節律障礙,包括房顫、卒中、骨質疏松和骨折等。故聲明強調,除非患者因甲狀腺癌術后因TSH抑制治療外,一般應避免刻意將TSH過度抑制,以防止引起上述不良反應。

部分患者在接受L-T4治療并將TSH控制在正常參考范圍內,仍持續有不適癥狀,如抑郁、痛苦、認知受損等。該聲明總結了可能的原因,包括內分泌或自身免疫性疾病(糖尿病、腎上腺功能不全、垂體功能不全、惡性貧血等)、血液系統疾病(貧血、多發性骨髓瘤等)、終末期器官損害(慢性腎臟病等)、營養性疾病(維生素B缺乏、維生素D缺乏等)、代謝性疾病(肥胖、高鈣血癥等)、藥物(Beta受體阻斷劑、他汀類藥物、鴉片類等)、生活方式因素(應激性生活事件、睡眠不佳、酗酒等)和其他(睡眠呼吸暫停綜合征、慢性疲勞綜合征等)。此時,可重新回顧甲減的診斷是否成立,對存在生活方式問題可加強生活方式管理。值得注意的是,有別于該聲明,ATA指南重點強調對超重、抑郁、血脂紊亂、甲狀腺缺如的甲減患者,尚無足夠證據表明將血清T3調至高限或血清TSH至低限會更有益處。

3.2L-T4/L-T3聯合治療L-T4治療甲減的基本原理是補充外源性T4,后者在外周組織轉化為活性更高的T3。ATA指南指出,L-T4治療可使血清TSH恢復正常,但血清T3可能仍處于低限或低于低限,但其臨床意義并不明確。為了血清T3恢復正常,常常需要增加L-T4劑量甚至使血清T4接近或超出正常參考范圍上限。聯合L-T3是否可改善上述狀況,以及是否對單獨L-T4治療后仍持續存在不適癥狀的患者聯合L-T3治療,一直是關注的熱點。

ETA與ATA的指南均認為,由于缺乏足夠的證據或證據不一致,亦無L-T3治療長期安全性的數據,尚未證實L-T4/L-T3聯合治療的效果優于L-T4單藥治療,故尚不推薦聯合治療作為甲減的常規治療。若患者存在持續癥狀,并已排除可能合并其他疾病,可在經驗豐富的內分泌專家監督下試驗性地進行L-T4/L-T3聯合治療。治療3月后如無改善,應停止聯合治療。在此基礎上,BTA聲明還強調,在決定進行聯合治療之前亦應評估獲益與風險。

甲狀腺激素通路相關基因尤其是甲狀腺激素轉運子和脫碘酶的多態性,可能影響聯合治療后患者的精神狀況。脫碘酶影響體內T4向T3的轉化,這需要通過1型脫碘酶(D1)和2型脫碘酶(D2)實現,而3型脫碘酶(D3)可參與血清T4和T3的清除。BTA聲明中,并未特別強調脫碘酶基因多態性篩查對指導聯合用藥的價值。而ATA特別指出,不推薦D2基因多態性的檢測作為對部分人群選擇L-T3/L-T4聯合治療的依據。因為盡管有數據表明D2基因多態性與聯合治療的療效間存在相關性,但仍需對照試驗證實,而且目前專業的基因檢測僅限于實驗室,難以廣泛開展。另外,D2基因變異對甲狀腺激素濃度的影響較小,可能存在其他機制。

4　亞臨床甲減

亞臨床甲減在正常人群中的發病率約為5%～10%,女性中更為常見,并隨著年齡增長而增加。該病可進展為臨床甲減,特別是抗甲狀腺抗體陽性的患者。亞臨床甲減最常見的病因是慢性自身免疫性甲狀腺炎。

血清TSH的參考值范圍上限目前尚有爭議。由于尚無充足的證據支持,BTA聲明并不推薦縮小血清TSH的參考值范圍。因為血清TSH的正常參考值范圍是根據無甲狀腺疾病和其他疾病人群的TSH水平而確定,通常只包含參考人群的95%可信區間,由此便會有2.5%的“正常”人群高于或低于參考值范圍。

無癥狀的慢性自身免疫性甲狀腺炎發病率較高,且其中不少患者已有亞臨床甲減。但在不同的隨機對照研究中,甲狀腺激素治療亞臨床甲減的獲益并不一致。研究顯示,在<65歲或TSH>10 mU/L的人群中,亞臨床甲減和冠心病之間存在相關性。該聲明指出,在確診后最初2年內,抗甲狀腺抗體陰性和血清TSH水平<10 mU/L的亞臨床甲減患者可能會自行恢復正常。對于慢性自身免疫性甲狀腺炎患者,血清TSH值越高,進展為臨床甲減的可能性越大。但可惜,在該聲明中,并未進一步探討普通成人亞臨床甲減治療的時機。

5　老年患者甲減的臨床應對

在老年甲減患者中，老年女性的自發性甲減患病率更高，女性與男性發病的比例大約為10∶1。導致老年患者甲減的主要病因為慢性自身免疫性甲狀腺疾病。對于老年患者，發現甲減時，應重視對基礎病的篩查和判斷，排除非甲狀腺性病態綜合征。老年甲減患者啟動治療前，更應通過綜合評估，判斷是否存在甲減癥狀及相關危害，并注意評估甲減及其治療與基礎病之間的相互影響，避免劑量過大導致的不良反應，如房顫、卒中、骨質疏松和骨折等。另外，研究表明，甲狀腺功能正常的老年人，若血清TSH水平處于正常范圍上限，游離T4濃度處于正常范圍下限，多種不良事件發生率甚至死亡率反而較低。治療后，應避免將TSH控制太低，如TSH<0.1 mU/L時，醫源性甲亢的不良反應如房顫、骨質疏松等發生率顯著增高。

6　總結

在ETA與ATA針對甲減的指南基礎上,BTA推出了針對原發性甲減管理的聲明。總體而言,該聲明重在對英國RCP制定的同類型指南進行更新,而與ETA、ATA的指南差異較小。但該聲明仍存在3個顯著的特點:更細致地討論了聯合治療的利弊和時機,強調對血清TSH正常但癥狀持續的患者排除合并疾病的可能;更重視診療中的倫理責任,要求臨床醫師避免對患者起用可能存在危害的治療;提出了獨特的妊娠期血清TSH的參考值范圍。有理由相信,該聲明對于進一步提高臨床醫師合理診療甲減提供了更多依據和思考。

[1]Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4+L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism[J]. Eur Thyroid J， 2012, 1(2):55-71.

[2]Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement[J]. Thyroid， 2014, 24(12):1670-1751.

[3]Okosieme O, Gilbert J, Abraham P, et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2016, 84(6):799-808.

214041江蘇省無錫市，無錫市中西醫結合醫院內分泌科(曹敏)；261000山東省濰坊市，濰坊市直機關醫院內分泌科(李春睿)；210028江蘇省南京市，南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌代謝病院區(徐書杭，劉超)

徐書杭，Email: shuhangxu@163.com

R 581.2

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.031

2015-12-03)

2015年英國甲狀腺學會關于原發性甲狀腺功能減退管理聲明的解讀

1 原發性甲減的患病特點

2 原發性甲減的診斷

3 原發性甲減的治療

4 亞臨床甲減