DCAG方案治療初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病的臨床研究

郭　智　陳惠仁　樓金星　楊　凱　劉曉東　陳　鵬　何學(xué)鵬

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DCAG方案治療初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病的臨床研究

郭智陳惠仁樓金星楊凱劉曉東陳鵬何學(xué)鵬

目的觀察DCAG方案治療初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病的臨床療效。方法30例初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病患者，采用DCAG方案治療:地西他濱15 mg/m2，第1～5天；阿克拉霉素 6 mg/m2，第1～8天；阿糖胞苷10 mg/m2，q12 h，第1～8天；粒細(xì)胞集落刺激因子300 mg/d，第1～14天。結(jié)果全部患者中，18例獲得完全緩解，7例獲得部分患者，完全緩解率和總有效率分別為60.0%、83.3%。臨床不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，其中粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L)和血小板減少(PLT<20×109/L)的中位持續(xù)時間分別為8.5 d、10.8 d。結(jié)論DCAG方案治療初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病安全有效、不良反應(yīng)輕。

DCAG方案；地西他濱；急性髓系白血病

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1256～1259)

急性髓系白血病(AML)是成人最常見的白血病，是一組在臨床、遺傳學(xué)上均具有異質(zhì)性的疾病[1]，阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素或者去甲氧柔紅霉素組成的DA或IA方案是目前治療AML的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解方案[2]，初治急性髓系白血病經(jīng)過該方案誘導(dǎo)治療后完全緩解率(CR)可以達(dá)到60%以上[3]。但仍有一部分患者無法得到完全緩解，再使用原方案誘導(dǎo)化療療效很差，我們于2011年1月至2016年1月對30例經(jīng)過DA/IA方案初次誘導(dǎo)化療失敗的急性髓系白血病患者，繼續(xù)采用DCAG方案再誘導(dǎo)治化療，取得了較好的效果，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1病例資料

北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科2010年1月至2015年1月收治的30例初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病患者，其中男性17例，女性13例，平均年齡37.6(21～60)歲，全部患者均經(jīng)過骨髓象、免疫分型、染色體、融合基因等檢查確診為急性髓系白血病，原發(fā)病為急性髓系白血病M1型5例、M2型15例、M4型4例、M5型6例，都符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中急性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，全部患者首次化療方案應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量DA方案(柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷)或IA方案(去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷)誘導(dǎo)化療未緩解，其中12例應(yīng)用IA方案誘導(dǎo)化療，18例應(yīng)用DA方案誘導(dǎo)化療。入組標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為急性髓系白血病；②年齡>18歲；③初次應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)DA/IA方案誘導(dǎo)化療未緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲；②合并嚴(yán)重活動性感染；③合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；④合并嚴(yán)重臟器功能異常。本研究治療方案得到患者及家屬知情同意，在治療前告知病情及化療后可能出現(xiàn)的毒副作用，并簽署化療同意書。

1.2治療方法

全部患者DA/IA方案誘導(dǎo)化療失敗后采用DCAG方案再誘導(dǎo)化療，具體方案如下：地西他濱15 mg/m2，1次/日，靜脈注射，第1～5天；阿克拉霉素6 mg/m2，1次/日，靜脈注射，第1～8天；阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h，皮下注射，第1～14天；粒細(xì)胞集落刺激因子 300 mg/d，皮下注射，第1～14 天。

1.3支持治療

在簡易層流病床進(jìn)行化療，化療前常規(guī)應(yīng)用5-HT受體拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)，化療期間每天水化、堿化、保肝等對癥支持治療，注意飲食衛(wèi)生、加強(qiáng)漱口，每天保證足夠的熱量及電解質(zhì)的攝入。血紅蛋白<70 g/L時輸注紅細(xì)胞，血小板<20×109/L時輸注血小板，出現(xiàn)發(fā)熱或者有感染癥狀立即送檢血培養(yǎng)或者分泌物培養(yǎng)，并予以廣譜抗生素控制感染。每周監(jiān)測兩次血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，記錄化療不良反應(yīng)、合并癥和實驗室結(jié)果，化療方案結(jié)束后約3～4周左右復(fù)查骨髓象以評價療效。

1.4療效評價

全部患者療效評價按照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)及復(fù)發(fā)。CR：骨髓原始粒細(xì)胞降至5%以下水平、外周血白細(xì)胞分類無白血病細(xì)胞；PR：骨髓中原始細(xì)胞水平降至5%～20%之間，原始細(xì)胞至少下降50%；NR：骨髓原始粒細(xì)胞水平未下降50%，治療后未能達(dá)到PR；復(fù)發(fā)：完全緩解后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或者骨髓中原始細(xì)胞超過5%，或出現(xiàn)髓外白血病細(xì)胞浸潤。總體有效率(OR)為CR+PR。不良反應(yīng)按參照WHO化療藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(分為0～Ⅳ度)進(jìn)行評價。

2　結(jié)果

2.1不良反應(yīng)

全部患者化療期間不良反應(yīng)總體上較輕，主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐等，但均未影響到治療方案的實施，部分患者出現(xiàn)不同程度的脫發(fā)、靜脈炎、食欲下降、腹瀉，還有部分患者出現(xiàn)不同程度口腔潰瘍、肛周感染、頭痛、結(jié)膜炎等情況，但通過對癥治療后均能控制。未見嚴(yán)重的心、肝、肺、腎功能異常。

2.2骨髓抑制

全部病例都出現(xiàn)不同程度骨髓抑制,均發(fā)生Ⅱ～Ⅳ度血液毒性，白細(xì)胞下降至中位最低值為0.6(0.1～1.2)×109/L，下降至最低值的中位時間為化療結(jié)束后8.8 d(6～14 d)，其中發(fā)生粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L)的中位持續(xù)時間為8.5 d，粒細(xì)胞缺乏期間共12例發(fā)生口腔、消化道、呼吸道及泌尿道等感染，8例患者出現(xiàn)肺部感染，5例合并敗血癥，全部患者經(jīng)過抗生素治療后得以控制。骨髓抑制期間有18例患者出現(xiàn)不同程度頭暈、乏力等貧血癥狀，需要輸注懸浮紅細(xì)胞的中位數(shù)為4.5 U(0～12 U)。PLT<20×109/L的中位時間為10.8 d(4～25 d)，需要輸注機(jī)采血小板的中位數(shù)為4.2 U(2～9 U)，其中12例患者出現(xiàn)皮膚出血點、瘀點、瘀斑，6例出現(xiàn)口腔、牙齦部位出血，3例出現(xiàn)鼻腔出血，1例出現(xiàn)消化道出血，均能通過輸注血小板、止血等對癥治療后有效控制，未發(fā)生顱內(nèi)出血等危重性合并癥。

2.3療效

全部患者中完全緩解18例，部分緩解7例，無效3例，復(fù)發(fā)2例，完全緩解效率為60.0%，部分有效率為23.3%，總有效率分別為83.3%，后續(xù)治療中，取得完全緩解18例的患者有12例繼續(xù)鞏固、強(qiáng)化、維持化療，6例行異基因造血干細(xì)胞移植，最終11例取得長期無病生存；取得部分緩解7例患者經(jīng)過再次誘導(dǎo)化療及行異基因造血干細(xì)胞移植，最終3例取得長期無病生存；無效和復(fù)發(fā)5例患者最終死亡，全部患者中位生存期為18.6(6～68)個月，最長1例已持續(xù)緩解68個月，全組總計14例患者無病生存，無病生存率為46.7%，其余16例在不同時間死于原發(fā)病。

3　討論

近些年來，CAG方案已較多的應(yīng)用于急性髓系白血病(AML)的化療[5]，也有一些小樣本報道隨機(jī)治療老年初治AML[6]，CAG方案也取得了較好療效。AML患者一般通過初始誘導(dǎo)化療，會有很大比例達(dá)到骨髓完全緩解，但仍有一部分患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案失敗，CAG方案臨床亦應(yīng)用于一線化療方案失敗后的后續(xù)誘導(dǎo)緩解化療。CAG方案治療AML機(jī)理基于以下的基礎(chǔ)研究結(jié)果[7]，根據(jù)腫瘤細(xì)胞動力學(xué)理論，化療藥物對于G0期細(xì)胞殺傷力差，這是白血病誘導(dǎo)化療失敗后難治的原因，傳統(tǒng)CAG方案的特點正是聯(lián)合阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細(xì)胞集落刺激因子這3種藥物在細(xì)胞動力學(xué)方面的合理組合，通過粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)激與小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素合用，使處于G0期的白血病細(xì)胞進(jìn)入S期，從而提高了白血病細(xì)胞對化療藥物的敏感性，這3種藥物共同發(fā)揮作用，最終誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡及分化成正常細(xì)胞[8]。阿糖胞苷是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，常規(guī)用藥劑量是每日100 mg/m2，小劑量為10 mg/m2皮下注射一天2次，在粒細(xì)胞集落刺激因子協(xié)同作用下，低劑量阿糖胞苷兼具促進(jìn)原始細(xì)胞分化成熟和抑制白血病克隆生長的雙重作用，阿克拉霉素是細(xì)胞周期非特異性藥物，屬于蒽環(huán)類化療藥物，同阿糖胞苷兼一樣在低濃度時具有誘導(dǎo)分化作用，粒細(xì)胞集落刺激因子受體幾乎在所有AML細(xì)胞表達(dá)，能有效增強(qiáng)小劑量阿糖胞苷對白血病細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用[9]。以無交叉耐藥的藥物聯(lián)合組成CAG化療臨床應(yīng)用過程中患者的耐受性好，不良反應(yīng)輕，是AML的常用治療方案之一，雖然近期治療反應(yīng)率良好，但對初次標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)失敗的AML治療反應(yīng)一般，直接使用該方案再誘導(dǎo)化療緩解率仍不容樂觀。

地西他濱是1種核苷類似物，具抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出去甲基化作用[10]。DNA甲基化是真核細(xì)胞表觀遺傳學(xué)中一種重要的修飾，甲基化異常被認(rèn)為是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特征，表現(xiàn)為特殊基因的高甲基化，這種異常修飾會影響抑癌基因失活和其它關(guān)鍵基因的突變，AML具有高甲基化、多種基因沉默的特點，去甲基化治療藥物能逆轉(zhuǎn)異常DNA甲基化[11]，地西他濱作為去甲基化藥物已經(jīng)越來越廣泛的應(yīng)用于臨床[12]，尤其在骨髓增生異常綜合征(MDS)和AML方面[13-14]，低劑量的地西他濱磷酸化后摻入白血病細(xì)胞DNA分子內(nèi)，與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合從而不可逆地抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性[15]，從而促進(jìn)白血病細(xì)胞分化，但又不會殺傷患者體內(nèi)正常的造血干細(xì)胞[16]，高劑量的地西他濱通過細(xì)胞毒作用殺傷白血病細(xì)胞，目前對地西他濱的治療劑量選擇的不斷優(yōu)化，已從高劑量應(yīng)用發(fā)展到目前更多的應(yīng)用低劑量[17]。既往的經(jīng)驗表明地西他濱在MDS及MDS轉(zhuǎn)化的AML治療過程中取得了令人鼓舞的成就[18]，其血液學(xué)毒性較小，常常與其他化療藥物聯(lián)合使用治療AML，為此，我們從臨床實踐中探索是否地西他濱結(jié)合CAG方案改良為DCAG方案是否能提高標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)失敗的AML患者的再次緩解率，且相關(guān)的研究認(rèn)為地西他濱聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子可以增加地西他濱療效，地西他濱還可以增強(qiáng)白血病細(xì)胞對阿糖胞苷的敏感性。本研究擬地西他濱聯(lián)合CAG方案組成DCAG方案應(yīng)用于誘導(dǎo)化療失敗后的患者，取得了較好的療效，且不良反應(yīng)較少，幾乎所有患者都能耐受，在全部30例患者中，有18例獲得完全緩解，7例獲得部分患者，完全緩解率和總有效率分別為60%、83.3%，取得了較好的療效。

總之，地西他濱聯(lián)合傳統(tǒng)CAG方案組成的DCAG方案治療初次標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)失敗的AML安全有效，初治AML患者只要初次標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)失敗，即應(yīng)用DCAG方案再誘導(dǎo)化療，亦能取得較好的療效，不良反應(yīng)可耐受，提示對于初次誘導(dǎo)失敗的AML患者及早應(yīng)用DCAG方案是臨床一個不錯的選擇，但我們的病例數(shù)較少，本研究結(jié)果還有待進(jìn)一步完善。

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(編輯：吳小紅)

Effects of DCAG Regimen for Acute Myeloid Leukemia Who Failed First Time Induction

GUO Zhi,CHEN Huiren,LOU Jingxing,et al.

General Hospital of Beijing Military Area,Beijing,100700

ObjectiveTo explore the efficacy of DCAG regimen for acute myeloid leukemia who failed first time induction.Methods30 acute myeloid leukemia patients who failed first time induction were treated with DCAG regimen(decitabine 15 mg/m2，d1～5；aclacinomycin 6 mg/m2d1～14；Ara-C 10 mg/m2，q12 h，d1～14；G-CSF 300 mg/d，d1～14).Results15 patient obtained complete remission and the complete remission rate was 60.0%，7 patients obtained patial remission (PR) and the total effective rate was 83.3%.The dominant clinical adverse were bone marrow depression，with 8.5 d as the median duration of agranulocytosis(neutrophil<0.5×109/L) and 10.8 d as the median duration of thrombocytopenia(platelet<20×109/L).ConclusionDCAG regimen for acute myeloid leukemia who failed first time induction is effective and safe，with light adverse effects.

DCAG regimen;Decitabine;Acute myeloid leukemia

北京市科技計劃項目(編號Z151100004015218)

100700 北京軍區(qū)總醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.012

R739.42

A

1001-5930(2016)08-1256-04

2016-03-01

2016-04-24)