胺碘酮的肺毒性及防治

史宏巖　林文華

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·講座與綜述·

胺碘酮的肺毒性及防治

史宏巖林文華

胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物,它具有輕度非競爭性的α及β腎上腺素受體阻滯功能,以及輕度Ⅰ類、Ⅱ類及Ⅳ類抗心律失常特性[1],臨床醫師主要用它來治療心律失常,控制室性早搏、室性心動過速的發作,維持陣發性心房顫動、心房撲動轉復后的竇性心律等。其作用機制是,延長心房、心室肌纖維動作電位時程,減弱心肌收縮力,阻止失活態鈉通道,降低心肌間復極的離散度,抑制竇房結、房室結功能,使心肌細胞除極速度減慢,自律性降低[2]。胺碘酮還有改善心肌供血的作用,它能夠提高心排血量,提高心臟射血指數,減少心肌耗氧量,降低心肌梗死后因為室性心律失常導致的猝死發生率并改善患者預后[2]。胺碘酮因其藥物效果好而應用廣泛,但因其不良作用而停藥的患者也不在少數,約占8%～30%[3]。不良反應主要累及肺、甲狀腺、肝、眼、皮膚、胃腸、神經和心臟。其中肺毒性最嚴重,可能危及生命,常常因為臨床癥狀隱匿而被患者和醫生忽視,錯過最佳停藥及治療時機,嚴重者可導致死亡。

1　肺毒性發生率及發生規律

長期口服胺碘酮肺毒性的發生率為0.5%～17%[4-5]。服用胺碘酮時間越長,劑量越大,患者的年齡越大,越容易發生肺毒性。從時間上來說,持續6～12月或更長時間的胺碘酮治療是發生肺毒性的高危時期,因為胺碘酮半衰期長達30～108 d,即使有些患者已經停用胺碘酮,仍有發生肺毒性的風險[5-6]。對于那些目前正在應用或近期剛剛停用胺碘酮而發生急性呼吸功能惡化的患者應該考慮胺碘酮引起的肺毒性。從劑量上來說,口服胺碘酮累積劑量≥100 g或者口服劑量≥400 mg/d超過2月的患者容易發生肺毒性[4-5]。從年齡上來說,年齡越大,肺部基礎情況越差,合并肺部疾病越多,越容易發生肺毒性。除服藥持續時間、服藥劑量及年齡外,其他危險因素包括:男性、肺病史、心臟外科手術史、高濃度氧療、碘對比劑應用史[4,6-8]。

2　發病機制

盡管胺碘酮的作用目標在心臟,但是胺碘酮的代謝產物在肺組織的濃度常常高于心臟[9]。胺碘酮的活性代謝產物是去乙基胺碘酮,它在肺組織的濃度可達機體藥物的5倍,并提供了一個血清濃度不可預測的“倉儲式”釋放[9]。胺碘酮肺毒性的發病機制有幾種學說,被廣泛接受的2種機制是Ⅱ型肺泡細胞和肺實質的溶解以及遺傳易感人群的免疫介導機制[10]。胺碘酮的肺毒性應該是一個多因素作用的過程,直接的肺損害包括磷脂的降解減少[6,11-12],導致磷脂蓄積,充滿磷脂的巨噬細胞形成,脂質過氧化產生活性氧自由基,細胞鈣離子干擾影響前列腺素代謝,導致肺組織膠原沉積[4,6-7],最終肺間質炎癥形成[4,8,12]。長期持續作用最終導致肺纖維化發生。

3　臨床癥狀及體征

胺碘酮的肺毒性沒有特異性的臨床癥狀,多有干咳、呼吸困難,部分病人伴有發熱、乏力、體質量下降等,肺部聽診可以聞及雙肺啰音以及胸膜摩擦音,從癥狀及體征上與呼吸道感染、咽炎及心功能不全很難明顯鑒別。

4　影像學和肺功能等輔助檢查的變化

對于胺碘酮導致的肺毒性目前并沒有統一的診斷標準[13],也沒有特異性的實驗室檢查能夠確診。主要診斷依據為可靠的病史、放射學和肺功能的變化以及嚴密的病因學排除。胺碘酮性肺炎由Rotmensch等[14]于1980年首次報道。早期X線表現包括局限性或彌漫性肺間質浸潤或肺部毛玻璃樣改變,右葉多見,可伴有胸膜增厚和(或)滲出,胸腔積液比較少見[4-5]。胸部CT能夠發現肺組織密度增加,不能除外這種密度增加是胺碘酮代謝產物在肺組織的蓄積[7]。雖然肺部CT掃描對于診斷胺碘酮肺毒性是非特異性的,但是仍然能與心功能不全所致的肺淤血區分開[4,12]。肺功能通常顯示為限制性的或阻塞性的通氣功能障礙,伴有彌散功能下降15%～20%,這常常是胺碘酮肺毒性早期的提示[15]。支氣管肺泡灌洗和經支氣管鏡活組織檢查對于診斷是有幫助的,肺泡灌洗液成分主要是CD8+淋巴細胞以及增加的磷脂成分[16]。

5　治療及預后

胺碘酮肺毒性一旦發生,最重要的治療措施是立即停用胺碘酮。盡管缺乏有力的循證醫學證據支持,但是系統的激素治療被廣泛接受,為了避免復發至少應用激素治療4～12月[16]。早期發現,立即停藥,及時治療,多數患者預后良好,肺部病變可逆。胸片上的變化可能在系統治療后18月完全恢復[5]。但是,也有一些嚴重病例可能出現肺纖維化不可逆甚至發生死亡,這在發生過急性呼吸窘迫綜合征的患者中比較多見。

6　預防措施

對于需要長期口服胺碘酮的患者,在口服胺碘酮之前需要常規檢查胸片,服藥后在能夠滿意控制心律失常的前提下,內科醫生應盡可能將胺碘酮的劑量調至最低[17]。強調個體化治療原則,爭取用最小的劑量取得最大的療效。因為年齡越大越容易發生肺毒性,所以老年患者在服用胺碘酮期間一定要密切關注臨床癥狀,按時復查胸片,以便能夠早期發現肺毒性。在服藥后的第一年要至少每3月復查胸片1次,如果長期服用,則1年后至少每6月復診1次[18]。一旦胸片提示肺紋理較前加重或出現網格樣改變時一定要警惕,進一步行胸部CT及肺功能檢查,如果胸部CT提示有彌漫性肺間質病變需要立即停用胺碘酮,因為彌漫性肺間質病變很有可能進一步發展成肺纖維化,盡早停止口服胺碘酮在一部分患者可以使肺部病變恢復,有臨床癥狀的患者常常在停藥3周或者4周后癥狀消失。此外應詳細告知患者可能發生的不良反應及行各種監測檢查的目的和必要性,以便于患者有更好的依從性。希望在醫患雙方的共同努力下,減少胺碘酮嚴重肺毒性的發生率,從而更大程度上發揮其良好的治療效果。

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300457天津市，泰達國際心血管病醫院內一科

通讀作者：林文華，Email:linwenhua@sina.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.024

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