中藥組方治療糖尿病藥理作用研究進展

戴衛波　梅全喜　李樂愚

(1 廣州中醫藥大學附屬中山醫院中藥藥理實驗室，中山，528400； 2 廣州中醫藥大學附屬中山醫院內分泌代謝專科，中山，528400)

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中藥組方治療糖尿病藥理作用研究進展

戴衛波1梅全喜1李樂愚2

(1 廣州中醫藥大學附屬中山醫院中藥藥理實驗室，中山，528400； 2 廣州中醫藥大學附屬中山醫院內分泌代謝專科，中山，528400)

摘要目的：對中藥組方治療糖尿病藥理研究進展進行綜述。方法：查閱近年來有關中藥組方治療糖尿病藥理研究文獻，并對其分析整理。結果及結論：目前中藥組方治療糖尿病藥理作用機制：1)通過保護胰島β細胞，增加胰島素受體數目，促進胰島素受體相關蛋白表達和胰島素分泌；2)激活糖代謝的相關酶，促使周圍組織及靶器官對糖的利用；3)清除自由基及抗脂質過氧化過程作用；4)治療腎臟、視網膜病變等糖尿病并發癥。

關鍵詞糖尿病；中藥組方；藥理作用；研究進展

糖尿病是以血糖增高和糖尿為特點的代謝性疾病，多由于胰島素分泌功能缺陷或其他作用障礙引起的，易導致機體糖、脂肪、蛋白質等代謝紊亂，嚴重時將導致腎、眼、心血管及神經等多臟器、多系統損害。近年來，糖尿病的發病率逐年增加，已經成為嚴重危害人類健康的第三大慢性疾病。

雖然至今現代醫學對糖尿病的治療仍缺乏針對病因十分有效的治療手段，但隨著研究的深入，已有許多藥物應用于臨床。西藥如二甲雙胍類、胰島素類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、磺脲類等雖起效快，降血糖作用明顯，但多為對癥治療，不能整體協調發揮治療作用，并且毒副作用大，易出現耐藥現象。如胰島素和磺脲類制劑能增加體重，及增加低血糖的風險[1]。中藥組方由多藥味、多成分組成，有著多靶點、多向性的特點，有著標本兼顧的優勢，現已引起全球廣泛關注。如黃芋膠囊、參蟲膠囊、降糖消脂片、血脂康、消渴丹等多種中藥組方制劑已經藥理及臨床驗證，具有良好的療效。現就近幾年來中藥組方加減治療糖尿病的研究進展概述如下。

1保護和修復胰島β細胞，促進胰島素的分泌

臨床上將糖尿病分為胰島素依賴型(1型)和非胰島素依賴型(2型)兩種類型，1型糖尿病是由于自身免疫系統缺陷，自身分泌的胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體等抗體可以損傷人體胰島β細胞，導致β細胞的損害，使之不能正常分泌胰島素；2型糖尿病雖胰島分泌功能未完全喪失，但胰島β細胞功能的提前衰竭是其主要病理基礎之一。因此，保護和修復胰島β細胞，促進胰島素的分泌，控制血糖水平，從而改善糖尿病的癥狀。研究表明由西洋參、冬蟲夏草、三七、水蛭、黃連等組成的參蟲膠囊，對四氧嘧啶誘發的糖尿病模型大鼠，可通過保護胰島β細胞，促進胰島分泌，拮抗高血糖素；抑制糖原分解、促進糖原合成；抑制糖原異生，促進葡萄糖氧化分解和酵解；增加胰島素受體敏感性、增加胰島素受體數目，改善胰島素抵抗等方面達到降血糖作用[2]。由天花粉、黃芪、山茱萸、黃連、紅參、五倍子、石斛、女貞子、地骨皮等組方的黃芋膠囊，可通過改善胰島β細胞功能并能刺激胰島β細胞釋放胰島素發揮降血糖作用[3]。烏梅丸煎劑(由烏梅、附子、干姜、細辛、川椒、桂枝、黃柏、黃連、黨參、當歸組成)能刺激胰島β細胞的分泌，對受損的胰島β細胞還能修復和再生[4]。酸苦克甘方(由烏梅、黃連、麥冬、黃芪、白芍、蒼術組成)能增加C肽值，使胰島素敏感性增加，改善模型動物的胰島功能，促進胰島β細胞再生和修復，延緩或阻止胰島β細胞的衰竭，從而降低模型動物的空腹血糖及空腹胰島素水平[5]。

2增加胰島素受體數目，促進胰島素受體相關蛋白表達

胰島素發揮降血糖作用必須與細胞膜上的胰島素受體結合，才能調節血糖平衡。因此，增強胰島素受體數目和結合力，促進胰島素受體相關蛋白表達均有利于胰島素發揮降血糖作用。復方葛根膠囊可通過增加胰腺與肝臟胰島素受體(InsR)蛋白表達水平，增強胰島素敏感性，提高其生物活性，改善胰島素抵抗，從而達到治療2型糖尿病大鼠高血糖、高胰島素血癥的作用[6]。由牡丹皮、梔子、柴胡、當歸、白芍、茯苓、白術、甘草等組成的丹梔逍遙散煎劑能提高模型動物胰島靶組織肝細胞的胰島素受體(IR)和胰島素受體底物-1(IRS)mRNA的表達，并能糾正紊亂下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的激素水平，增強胰島素(Insulin，INS)的敏感性，提高其生物學效應，減少INS抵抗，明顯降低糖尿病抑郁大鼠葡萄糖負荷后1 h和2 h血糖水平[7]。降糖消脂片可通過增加KK-Ay糖尿病肥胖小鼠胰島細胞InsRβ和IRS-1表達，改善糖、脂代謝和胰島素抵抗，進而改善胰島細胞的能量代謝障礙、減輕胰島損傷，有效地影響胰島細胞的分泌功能和細胞的增殖、凋亡[8]。胰敏膠囊(由黃連、防己、首烏、黃精、石菖蒲、川芎等組成)能夠明顯降低胰島素抵抗大鼠的空腹血漿胰島素水平，增加胰島素受體的數目，提高胰島素敏感性，這也可能是胰敏膠囊改善胰島素抵抗的途徑之一[9]。

3促使周圍組織及靶器官對糖的利用

由人參、葫蘆子、藥喇叭根、石榴皮等組成的維吾爾族糖尿片可通過促進機體對血糖的利用，增強正常動物的葡萄糖耐量，降低四氧嘧啶性糖尿病小鼠的血糖值，但不影響正常動物的空腹血糖水平[10]。血脂康(由紅曲精制而成)研究也顯示通過增加機體對糖的利用而發揮降血糖作用[11]。由人參、地骨皮等組成的制劑消渴平可通過增強組織呼吸，促進葡萄糖的酵解，提高能量代謝，從而降低實驗性糖尿病小鼠的血糖水平[12]。

4清除自由基及抗脂質過氧化作用

自由基的增多加重糖尿病并發癥的發生和發展，而糖尿病患者體內往往超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，清除自由基能力降低，體內過氧化脂質(Lipid Peroxides，LPO)水平明顯升高。由柴胡、生地黃、北五味子素、甘草皂苷等組方的中藥復方制劑，可提高模型動物肝內丙二酰硫脲活性物質，抑制肝內谷胱甘肽過氧化物酶、SOD、過氧化氫酶等酶的活性，提示其降糖機制可能與抑制體內氧自由基的產生、增強抗氧化能力、加速自由基的清除有關[13]。黃連解毒湯具有的胰島素肽類作用及具有清除自由基作用[14-15]。降糖通脈寧能明顯降低大鼠腎、心組織中的氧自由基，使血清抗壞血酸自由基和LPO含量下降，提高SOD活力，增強機體免疫功能，其作用的機制與清除體內超氧化物自由基的損傷，延緩組織細胞的衰老，保護細胞膜的結構與功能等有關[16]。

5激活糖代謝的相關酶

己糖激酶(Hexokinase，HK)可以促進葡萄糖磷酸化，是糖代謝途徑中的一個關鍵限速酶。激活HK可以增加胰島素釋放和肝臟對葡萄糖的利用。6-磷酸葡萄糖酶在胰島細胞中與協調釋放胰島素的觸發機制有關，該酶可以抑制糖原分解和糖異生兩條產糖途徑，不少學者以他們為靶點研究降糖藥物的作用機制。消渴丹研究結果顯示，它可以顯著降低血糖，并能增加HK和蘋果酸脫氫酶(Malate Dehydrogenase，MDH)的活性，表明其改善糖尿病動物糖代謝的一條途徑可能是通過激活三羧酸循環中的HK、MDH活性，從而增加糖的利用，改善糖代謝[17]。研究血竭乳劑降血糖作用結果顯示，其機制可能是直接或間接提高了葡萄糖氧化分解的酶活性[18]。在山麥膠囊的降血糖作用研究中，結果顯示其可通過提高糖尿病模型小鼠抗氧化能力，使胰島素分泌增加，同時提高肝HK、丙酮酸激酶(Pyruvate Kinase，PK)活性等綜合作用，促使血糖進入肝細胞，使肝糖元合成增加，葡萄糖氧化分解加快，從而達到調節糖代謝、降低血糖、改善糖尿病癥狀的作用[19]。另有報道由匙羹藤、止瀉木、水黃皮葉、補骨脂甲素、苦瓜等組方的中藥復方制劑，可通過激活STZ糖尿病雄性大鼠體內肝HK、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、6-磷酸葡萄糖酶等調控糖代謝的相關酶，從而抑制餐后血糖和糖化血紅蛋白的濃度，促進肝糖原和肌糖原的合成[20]。

6對腎臟的影響

六月雪復方(由過山龍、金櫻子、芡實及六月雪等組成)能顯著降低糖尿病大鼠空腹血糖，改善腎功能，下調纖維酶原激活物抑制物(PAI-1)在腎組織的表達，明顯改善腎臟病變，具有一定的腎臟保護作用[21]。由黃芪、衛矛組成的黃芪衛矛合劑可增加腎小球內VEGF表達，降低血小板反應蛋白(TSP-1)表達，提高腎組織中NO含量，降低內皮素(ET-1)含量，調節與腎小球內皮細胞密切相關細胞因子VEGF、TSP-1和NO、ET-1的平衡，從而保護腎組織微小血管內皮細胞，促進毛細血管和小血管再生和重建，是黃芪衛矛合劑防治糖尿病腎病的重要作用機制之一。千金文武湯(由山藥、葛根、藳本、黃芪、五味子、麥冬、桔梗、白芷、升麻組成)對DN模型大鼠具有治療作用，能夠顯著抑制DN模型大鼠腎臟病理變化，其機制可能與其藥物組分降低血糖和調節腎小球的濾過率有關[22]。糖腎康膠囊(主要成分為冬蟲夏草、黃芪、赤芍、女貞子、墨旱蓮、川芎等)能夠改善糖尿病腎病患者血液循環，減少尿微量白蛋白的排出，表明糖腎康膠囊對尿微量白蛋白影響顯著，對糖尿病腎病Ⅲ期的臨床有肯定療效[23]。由太子參、生黃芪、白術、川黃連、澤蘭、丹參、全瓜蔞等組成的糖腎寧，研究表明其可使糖尿病腎病大鼠腎組織超氧化物歧化酶升高、丙二醛降低，減少糖尿病腎病大鼠腎組織AGEs、ROS含量，具有增強體內抗氧化能力和清除氧自由基的作用，減輕腎臟脂質過氧化損傷，抑制腎臟的氧化應激，進而改善胰島素抵抗，減少尿微量白蛋白排泄量，進而減少蛋白尿的發生[24-25]。

7對視網膜病變的防治

糖絡通(西洋參、生地黃、淮山藥、山茱萸、牡丹皮、枸杞子、女貞子、菟絲子、肉從蓉、當歸、益母草、鬼箭羽、三七粉組成)可降低糖尿病大鼠視網膜RAGEmRNA的表達水平，保護糖尿病大鼠的視網膜，能抑制神經節細胞及內外核層細胞的減少，減輕毛細血管擴張及視網膜組織的水腫。說明糖絡通能夠在一定程度上減緩DM大鼠視網膜的病理變化，對早期DR具有良好防治作用[26]。糖網康為甘肅省中醫院院內制劑，能提高糖尿病大鼠a波、Ops波振幅提高，潛時縮短縮短，提高明視閃光視網膜電圖fERG的振幅，縮短潛時，尤其是對Ops干預作用明顯，提示其對糖尿病模型的早期視網膜功能損害，尤其是視網膜內層血液循環狀態的改善具有一定作用[27]。加味交泰丸由黃連、肉桂、黃芪、葛根等按一定比例組成，可降低糖尿病大鼠氧化應激水平，增強抗氧化應激能力，減少視網膜神經節細胞的凋亡，防治實驗性大鼠糖尿病視網膜病變。

8討論

中醫藥對于糖尿病一直以“消渴病”記載進行治療，已形成了獨特的理論和方法，中藥多組分、多靶點有著標本兼顧的優勢，尤其對于糖尿病相關并發癥治療的優勢日益凸顯，是西藥無法比擬的，現在已有許多中藥組方成功開發應用于臨床糖尿病的治療，取得良好的效果，但中藥復方治療糖尿病及其并發癥的實驗研究整體相對滯后。從上文藥理研究進展可見，大多數研究著眼點均較單一，很多研究仍停留在整體現象的觀察和有關機理的推測，更多的文獻只注重觀察對胰島素的分泌促進方面研究，忽略了僅單方面增加胰島素水平不一定就是完好的降糖藥物，并且西藥在促進胰島素分泌的效果往往更優于中藥組方[28]，而中藥組方對糖尿病的多層面、多靶點的整體調節優勢被忽略。因此，今后的研究有必要從對胰島β細胞的保護和胰島素受體相關蛋白的表達，增加胰島素的敏感性，激活糖代謝相關酶，促進相關組織及器官對糖的利用等方面來研究認識中藥復方的降糖機制。其次，對于糖尿病并發癥的防治作用是中藥組方最大的優勢，諸如可從對糖尿病視網膜神經病變、對腎組織相關蛋白的表達影響減少蛋白尿等方面研究，可成為中醫藥防治糖尿病的研究重心[29]。此外，應加強中藥組方化學成分的研究，揭示中藥防治糖尿病的藥效物質基礎及中藥組方的配伍規律和作用機制，闡明中醫的方藥理論，優化制劑工藝，制定質控標準，實現中醫藥現代化并走向國際市場等方面均具有重要意義。

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(2015-06-26收稿責任編輯：張文婷)

Pharmacological Research Progress of Herbal Formula in Treating Diabetes

Dai Weibo1,Mei Quanxi1,Li Leyu2

(1TCMPharmacologyLaboratoryofZhongshanHospitalaffilatedtoGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Zhongshan528400,China; 2EndocrineSystemAcademyinZhongshanHospitalaffilatedtoGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Zhongshan528400,China)

AbstractObjective:To review the pharmacological researches on TCM(traditional Chinese medicine) herbal formula in treating diabetes.Methods:Collecting and analyzing TCM pharmacological researches of TCM herbal formula in treating diabetes in recent years.Results:The pharmacological mechanism of herbal formula in treating diabetes are as follows:1) Protecting islet β cells and increasing the number of insulin receptors.Then promoting insulin receptor-related protein expression and insulin secretion; 2) Activating glucose enzymes and increasing glucose intake of peripheral tissues and target organs; 3) Purging free radical and antioxidant; 4) treating kidney and retina complications of diabetes.Conclusion:Herbal formula pharmacological researches have achieved great progress in recent years.

Key WordsDiabetes; Traditional Chinese medicine prescription; Pharmacological effects; Research progress

基金項目：廣東省中醫藥局立項資助項目(編號：20141282)；廣東省中山市科技基金重點資助項目(編號：2014A1FC004)

作者簡介：戴衛波(1984.07—)，男，碩士研究生，主管中藥師，研究方向：主要從事醫院藥學研究，E-mail：daiweibo007@163.com 通信作者：李樂愚(1969.05—)，男，本科，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：主要從事中西醫結合治療糖尿病研究，E-mail：289282553@qq.com

中圖分類號：R587.1；R2-03

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.050