我院萬(wàn)古霉素應(yīng)用專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)

首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院（100073）王娜 林朝暉 牛向平 張淑榮

萬(wàn)古霉素屬于糖肽類大分子抗生素，具有較強(qiáng)的藥效，是目前臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的最主要抗菌藥物。隨著醫(yī)院感染中革蘭氏陽(yáng)性菌比例的上升，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的報(bào)道也逐年增多，醫(yī)療界開(kāi)始對(duì)其日漸關(guān)注[1]。萬(wàn)古霉素自1958年上市后，經(jīng)歷了半個(gè)世紀(jì)，全球僅發(fā)現(xiàn)了9株耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌，所以萬(wàn)古霉素被譽(yù)為“抗生素的最后一道防線”。為了使該藥能在我院臨床更好地合理使用，在此回顧性調(diào)查我院39例住院患者使用萬(wàn)古霉素病歷，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行了專項(xiàng)調(diào)查分析，以評(píng)價(jià)該藥物臨床使用情況，為合理、安全、有效使用萬(wàn)古霉素提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源與處理 采用回顧性調(diào)查方法，隨機(jī)抽取2014年10月1日～2014年12月31日全院住院患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素的病歷共39份。統(tǒng)計(jì)使用萬(wàn)古霉素的住院患者的姓名、性別、年齡及其住院號(hào)、科室、住院日期、原患疾病以及萬(wàn)古霉素的適應(yīng)癥、用法用量、使用時(shí)間、合并用藥、病原學(xué)檢查、藥物敏感性試驗(yàn)、用藥前后腎功能、藥物不良反應(yīng)、臨床療效等情況。采用Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.2 用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》2011版[2]、《甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染的治療策略-專家共識(shí)》2011版、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2004版、《熱病》抗微生物治療指南（第43版）、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》2012版、《2012年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號(hào)）、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)）等指南共識(shí)及相關(guān)的循癥醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)判藥物的合理性。包括：①適應(yīng)癥適宜性；②溶媒適宜性；③用法用量適宜性；④治療療程適宜性。以上四項(xiàng)均合理，才可判斷為用藥合理。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 從臨床療效（癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查）和細(xì)菌學(xué)療效（病原體檢查），綜合考慮，將用藥結(jié)果分為有效和無(wú)效：有效：臨床好轉(zhuǎn)（臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)），和/或細(xì)菌學(xué)清除或未清除。無(wú)效：臨床無(wú)效（癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或出現(xiàn)了這一疾病新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施）；和/或細(xì)菌學(xué)未清除或假定未清除。作為治療用藥使用時(shí)，以臨床感染癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查如白細(xì)胞數(shù)量、中性粒細(xì)胞數(shù)量及比值下降或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果恢復(fù)為有效；臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果未見(jiàn)好轉(zhuǎn)或惡化為無(wú)效。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 39例患者中，男26例，女13例；年齡65歲以下13例，65歲～74歲4例，75歲以上22例；用萬(wàn)古霉素總天數(shù)332天，最長(zhǎng)28天，最短1天，平均8.51天。

2.2 藥物療效及合理性 3 9例患者中，29例（74.35%）治療有效；10例（25.64%）治療無(wú)效。本次調(diào)查中合理應(yīng)用為23例（58.97%），不合理應(yīng)用16例（41.02%）。

2.3 住院科室分布 39例患者中，重癥醫(yī)學(xué)科12例，呼吸科9例，干部病房8例，綜合科1例，血液科1例，神經(jīng)外科1例，神經(jīng)內(nèi)科4例，康復(fù)科1例，骨科1例，普外科1例。

2.4 病原學(xué)檢查及藥物敏感性試驗(yàn) 39例患者中，37例進(jìn)行了病原學(xué)檢查，標(biāo)本取自患者的痰液、咽拭子、血液、尿液、胸水、感染分泌物、腦脊液等。分離檢測(cè)的致病菌有金黃色葡萄球菌12例，屎腸球菌6例，表皮葡萄球菌2例，革蘭陽(yáng)性球菌9例，銅綠假單胞菌7例，大腸埃希菌3例，鮑曼不動(dòng)桿菌10例，肺炎克雷伯10例，革蘭氏陰性桿菌8例，嗜麥芽窄食單胞菌1例，白色假絲酵母菌2例，奇異變形桿菌1例，未檢測(cè)出細(xì)菌的4例，2種菌以上混合感染有21例。其中34例（87.17%）進(jìn)行了藥物敏感性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果葡萄球菌屬、腸球菌屬等革蘭陽(yáng)性球菌均對(duì)萬(wàn)古霉素類藥物敏感。

2.5 合并用藥 39例患者中，單用萬(wàn)古霉素3例（7.6 9%），同時(shí)聯(lián)用1種抗生素23例（58.97%），聯(lián)用2種抗生素11例（28.20%），聯(lián)用3種抗生素2例（5.12%），無(wú)聯(lián)用4種抗生素的情況。與氨基苷類藥物聯(lián)用1例（2.56%）。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 39例患者中，未記載明顯的不良反應(yīng)。通過(guò)監(jiān)測(cè)患者使用萬(wàn)古霉素前后血清肌酐（Cr）水平的變化情況，顯示35例（89.74%）患者使用萬(wàn)古霉素前后的Cr水平在正常范圍內(nèi)，提示患者的腎功能未受到明顯損害，4例患者的使用萬(wàn)古霉素后的Cr水平有所升高，但因還聯(lián)用了其他對(duì)腎有損害藥物，不能完全說(shuō)明是萬(wàn)古霉素引起的腎損害。

3 討論

本調(diào)查結(jié)果顯示，39例患者均為治療用藥，有36例（92.30%）患者進(jìn)行了病原學(xué)檢查，30例（76.92%）進(jìn)行了藥物敏感性試驗(yàn)，送檢率較高，這與醫(yī)生的抗生素規(guī)范合理使用意識(shí)不斷提高有關(guān)。但在進(jìn)行病原學(xué)檢查中，仍存在細(xì)菌培養(yǎng)陰性及雖細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但未培養(yǎng)出革蘭氏陽(yáng)性菌情況下使用萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素作為特殊使用抗菌藥物，應(yīng)嚴(yán)格其適應(yīng)證，我國(guó)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2004版[3]指出，萬(wàn)古霉素適用于耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染[4]，也可用于對(duì)青霉素類過(guò)敏患者的嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染。

萬(wàn)古霉素是具有一定抗生素后效應(yīng)（PAE）的時(shí)間依賴性抗菌藥，據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，使用療程超過(guò)21d，也是腎毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[5]。我國(guó)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2004版中推薦療程一般不超過(guò)14天。在分析的病例中，用藥時(shí)間最長(zhǎng)的為28天。最短用藥時(shí)間1天1例，患者死亡；用藥2天的1例，亦是患者死亡。老年患者由于抵抗力差器官功能衰退和感染，多數(shù)患者有不同程度的腎功能受損，在我院未開(kāi)展萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的情況下，還望臨床醫(yī)生計(jì)算肌酐清除率，根據(jù)肌酐清除率選用萬(wàn)古霉素給藥方案。

萬(wàn)古霉素聯(lián)合其他抗生素使用的比例為92.3%，與氨基苷類聯(lián)用比例2.56%。萬(wàn)古霉素本身具有腎毒性和耳毒性，與氨基苷類抗菌藥物合用對(duì)覆蓋敏感菌群雖有協(xié)同作用，但同時(shí)也加重了腎臟負(fù)擔(dān)。臨床在合并使用上述藥物的時(shí)候，仍應(yīng)慎重。I DSA《MRSA指南》中指出，單用萬(wàn)古霉素引起腎毒性的發(fā)生率為1%～5%，但合用氨基苷類抗生素后腎毒性的發(fā)生率可達(dá)14%～35%。調(diào)查的39例病例中，我院僅有1例聯(lián)用了氨基糖苷類抗菌藥物，說(shuō)明我院臨床醫(yī)生大多關(guān)注到了萬(wàn)古霉素的耳、腎毒性，且大多數(shù)病歷在使用萬(wàn)古霉素前后監(jiān)測(cè)了患者的腎功能，但沒(méi)有醫(yī)生關(guān)注萬(wàn)古霉素的耳毒性，均沒(méi)有聽(tīng)力監(jiān)測(cè)的記錄。

萬(wàn)古霉素靜滴引起不良反應(yīng)發(fā)生主要在于靜滴速度和藥物濃度，如靜滴速度過(guò)快和藥物濃度過(guò)高，可發(fā)生類過(guò)敏樣反應(yīng)，包括低血壓、喘息、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢和紅人綜合征等。我院抽查39例病歷中，無(wú)法看到靜滴速度，但有16例藥物濃度超過(guò)5mg/ml。我院39份病歷中未記載不良反應(yīng)發(fā)生，推測(cè)有如下原因：近幾年萬(wàn)古霉素的生產(chǎn)工藝的提高，純度的增加，雜質(zhì)的減少是不良反應(yīng)減少的原因之一；因使用萬(wàn)古霉素患者大多是危重患者，不良反應(yīng)與患者原基礎(chǔ)疾病很難區(qū)分；因臨床醫(yī)生、護(hù)士工作繁重，可能對(duì)發(fā)生的不良反應(yīng)疏于記錄。

4 結(jié)語(yǔ)

萬(wàn)古霉素作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的一線抗菌藥物，應(yīng)嚴(yán)格其用藥指征，避免濫用此類抗菌藥物，有效降低耐藥性的發(fā)生。臨床藥師也將加強(qiáng)對(duì)此類藥物監(jiān)測(cè)，通過(guò)萬(wàn)古霉素專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)促進(jìn)臨床合理使用萬(wàn)古霉素，加強(qiáng)藥師的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，通過(guò)醫(yī)藥協(xié)力合作，更好的服務(wù)患者，保證用藥安全。