阻塞性睡眠呼吸暫停與房性心律失常關系的研究進展

曹海明　毛思穎　丁春華

?

阻塞性睡眠呼吸暫停與房性心律失常關系的研究進展

曹海明毛思穎丁春華

[摘要]阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一類常見的疾病，目前認為該病是多種心血管疾病的危險因素，近年來日益受到重視。OSA可通過氣道阻塞改變胸腔負壓，或因呼吸暫停造成缺氧，繼發神經、體液炎癥因子改變等方式直接或間接影響心房，與房性心律失常如房早、房顫的發生密切相關。本文主要從臨床研究、病理生理機制和治療三方面對OSA與房性心律失常的關系進行綜述。

[關鍵詞]阻塞性睡眠呼吸暫停；房性心律失常；房顫

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是由于睡眠期間反復的上氣道阻塞而導致的低通氣(睡眠時氣流減低)或呼吸暫停(睡眠時完全氣流停止)[1]。著名的Wisconsin隊列研究[2]提示OSA在30～60歲的人群中，男性患病率為9%～24%，女性為4%～9%。而最近的研究[3]則提示患病率在男性中為9%，而在女性中為4%；大型社區調查提示男女患病率之比為(2～3)∶1，男性患病率較高可能和雄性激素有關[4]；中國人群中預測患病率是4.1%[4]。可見OSA因其普遍性，逐漸成為一個應引起重視的公共健康問題。

OSA患者常表現為打鼾，或有旁人觀察到的呼吸停止，或是因窒息感而驟然醒來，以及過度睡眠。其他常見癥狀包括不能在睡眠后恢復精力、難以入睡、疲勞以及晨起頭痛[5]。OSA患者存在氣體交換障礙，可能會導致氧飽和度下降、高碳酸血癥和睡眠片段化。長期下來，這會引起一些不良結果，如心血管、代謝性和神經認知方面的疾病；尤其是心血管方面，已知OSA與高血壓、心肌梗死、心力衰竭的發生相關[6-7]。除此以外，最近的研究[8]還表明，OSA與房性心律失常，尤其是房顫有密切的關系。

1OSA與各類房性心律失常

1.1OSA與房早

Kawano等[9]利用多導睡眠監測和24 h動態心電圖對431例臨床疑似OSA患者進行研究，按照呼吸紊亂指數(apnea hyponea index，AHI)的大小用四分位法把患者按嚴重程度分為4組，發現最高四分位組，即嚴重OSA可顯著提高房早的發生率，尤其是在睡眠時段。而最近Linz等[10]的研究發現，在房顫電復律的患者群體中，存在呼吸道阻塞性疾病的患者其房性早搏發生率明顯升高，而在睡眠時插入鼻咽通氣管糾正的患者，房早的發生率能降低79%。同時，該研究認為睡眠呼吸暫停不僅使房早發生率升高，也會導致房顫的發生率升高，這在動物實驗中也得到了證實，其機制被認為與交感-迷走失衡有關。

1.2OSA與房顫

在美國進行的一項著名的隊列研究(Sleep Heart Health Study)[11]將228例睡眠呼吸紊亂患者與338例正常者對照，發現嚴重OSA患者發生復雜心律失常的風險是正常者的2～4倍，尤其是房顫。而Gami等[12]觀察到OSA與房顫直接相關，認為夜間氧飽和度下降是新發房顫的強預測因子。近年來，加拿大學者Qaddoura等[13]對5項前瞻性隊列研究中共計642例患者進行Meta分析后發現：OSA與冠狀動脈旁路移植術(CABG)后房顫復發風險升高相關(OR=1.86；95%CI1.24～2.80)。此外，越來越多的證據顯示OSA伴房顫的患者在射頻消融治療后，更難長時間維持竇律。Szymanski等[14]發現OSA患者房顫消融術后復發率顯著高于非OSA患者(65.2%vs. 45.6%，P=0.001)。此外，未經治療的OSA患者在房顫電復律后房顫復發風險升高，而OSA對房顫復發的不利作用不限于電復律干預方面[15]。同時，重度OSA患者對抗心律失常藥物的反應率顯著低于輕度OSA患者(39%vs. 70%，P=0.02)[16]。此外，2014年AHA/ACC/HRS的房顫管理指南已把OSA列為房顫的臨床危險因素之一[17]。

1.3OSA與房撲

雖然沒有OSA與房撲發生直接相關的證據，但OSA與房撲射頻消融后發生房顫的風險升高相關，應采用持續正壓通氣(CPAP)予以治療，可降低房撲射頻消融術后房顫的發生率[18]。另一方面，伴有OSA的房撲患者對抗心律失常藥物治療的反應性也較不伴OSA的房撲患者差，且與OSA的嚴重程度相關[16]。

1.4OSA與房內阻滯

Can等[19]研究發現，OSA可顯著延長P波時限和離散度，這些指標與OSA的嚴重程度呈正相關。Baranchuk等[20]研究發現中重度OSA患者左右心房間房內阻滯(P波時限>120 ms)的發生率比無OSA者顯著升高(34.7%vs. 0)，再一次證實了最大P波時限與OSA的嚴重程度呈正相關，說明OSA與房內阻滯有關。

2OSA與發生房性心律失常的病理生理機制

2.1氣道阻塞導致胸腔內負壓增大

平靜呼氣末胸膜腔內壓約為-5～-3 mmHg，吸氣末約為-10～-5 mmHg。關閉聲門，用力吸氣，胸膜腔內壓可降至-90 mmHg；用力呼氣時，可升高到110 mmHg。吸氣時氣道阻塞會導致胸腔內壓大幅度波動，造成心臟跨壁壓力改變，也會導致心房受到的伸張力增大。而在OSA患者中可觀察到氣道內負壓下降至-75～-60 mmHg[21]。Orban等[22]研究了胸腔內負壓對健康人左房和心室的影響：使用Mueller動作(即關閉聲門用力吸氣，與Valsalva動作相反)令胸腔內負壓增大，發現此時左心房容量顯著增大，從(12.9±3.4) mL/m2增大到(17.9±4.1) mL/m2(P<0.000 1)；而OSA時胸腔負壓增大對心房產生的牽拉作用有利于誘發房性心律失常。胸腔內負壓過度增大使心房和肺靜脈受到的伸張力增大，使L型鈣通道和瞬時受體電位通道(TRP)被激活，導致細胞鈣內流增大，觸發異位起搏，從而形成房性心律失常發生的基礎[8]。

2.2OSA引起左室功能障礙

經多項研究證實，OSA是心臟舒張功能障礙的預測因子。OSA的嚴重性與舒張功能障礙程度呈正相關(E/A異常，早期和晚期二尖瓣血流異常)[23]。OSA因缺氧產生的肺動脈高壓，可使室間隔在舒張期左向運動，左室充盈障礙，從而進一步導致不良的血流動力學改變，引起左房壓力和大小增加，而這也是房性心律失常發生率升高的原因。

2.3促炎狀態

OSA促炎狀態也可引起異常電重構。OSA患者血漿C反應蛋白(CRP)與對照組相比明顯升高(中位數0.33 mg/Lvs.0.09 mg/L)[24]。而CRP升高已被證實是新發房顫和復律后房顫復發的重要預測因子[25-26]。除CRP外，OSA患者中ICAM、TNF-α、MCP-1等炎癥細胞因子都明顯升高[27]。而應用下頜矯治器改善通氣后可反過來降低炎癥標志物CRP水平[28]。此外，一些新的炎癥指數，如中性粒細胞/淋巴細胞比值也能有效反映OSA的嚴重程度，而且更簡便[29]。

2.4OSA與自主神經功能紊亂

OSA引起的低氧、高二氧化碳、肺失膨脹，會激活交感神經系統。肌電記錄提示交感神經活性增強，可通過增加鈣內流引起異位起搏點自律性升高[8]。交感神經系統通過增加Ik外流，縮短動作電位，導致有效不應期縮短，使房性心律失常發生率升高。這種交感神經節律改變可直接引發肺靜脈開口的心律失常(原因是神經節靠近肺靜脈)[30]。

3OSA積極管理的臨床意義

根據我國阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南[31]，目前OSA的治療手段主要包括，① 病因治療：糾正引起OSA或使之加重的基礎疾病；② 一般性治療：飲食控制、加強鍛煉以減肥；③ 戒煙、戒酒、慎用鎮靜催眠藥物；④ 側臥位睡眠；⑤ 無創氣道正壓通氣治療(CPAP)；⑥ 口腔矯治：主要針對單純鼾癥和輕中度OSA患者，特別是下頜后縮患者；⑦ 外科治療。其中CPAP治療是無創、簡便的干預手段，是用面罩將持續的正壓氣流送入氣道，用此種方式給氧的機器稱為CPAP呼吸機。在自主呼吸條件下，患者應有穩定的呼吸驅動力和適當潮氣量，在整個呼吸周期內人為地施以一定程度的氣道內正壓，從而有利于防止氣道塌陷，增加功能殘氣量，改善肺順應性并提高氧合作用。2010年日本一項研究[32]發現對OSA患者進行CPAP治療可顯著降低陣發性房顫的發生率。OSA患者接受CPAP治療后，房顫進展為持續性房顫的可能性較那些未治療的OSA伴房顫患者減小[33]。這可能與CPAP治療能降低促炎標志物(IL-6和CRP)、氧化應激標志物(NO)和基質金屬蛋白酶水平，并且可通過減少因頻繁缺氧引起的自主神經和結構異常改變有關[30]。后來根據Li等[34]的Meta分析結果，OSA患者較非OSA患者有高31%的消融后房顫復發風險(RR=1.31)。對那些未經CPAP治療的OSA患者，房顫復發風險較非OSA患者高57%，而那些經CPAP治療的OSA患者，房顫復發風險與非OSA患者相似(RR=1.25)。最近， Qureshi等[35]的Meta分析也證實了以上觀點，同時，發現應用CPAP治療OSA伴房顫患者，年輕、肥胖和男性患者獲益更大。

OSA可導致多種房性心律失常，尤其導致房顫發生風險增大，且會使房顫射頻消融術后復發風險增大。而CPAP治療可降低房顫射頻消融術后復發風險。OSA增大房性心律失常風險的病理生理機制包括胸腔內負壓增大、左室舒張功能異常導致左房增大、促炎狀態、自主神經節律異常等。因此，及早對OSA進行積極的治療有助于預防和輔助治療各類房性心律失常。

參 考 文 獻

[1] Qaseem A，Dallas P，Owens DK，et al. Diagnosis of obstructive sleep apnea in adults: a clinical practice guideline from the American College of Physicians[J]. Ann Intern Med，2014，161(3):210-220.

[2] Young T，Palta M，Dempsey J，et al.The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults[J]. N Engl J Med，1993，328(17):1230-1235.

[3] Peppard PE，Young T，Barnet JH，et al. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults[J]. Am J Epidemiol，2013，177(9):1006-1014.

[4] Badran M，Yassin BA，Fox N，et al. Epidemiology of sleep disturbances and cardiovascular consequences[J]. Can J Cardiol，2015，31(7):873-879.

[5] Jordan AS，McSharry DG，Malhotra A.Adult obstructive sleep apnoea[J]. Lancet，2014，383(9918):736-747.

[6] Barbé F，Durán-Cantolla J，Sánchez-de-la-Torre M，et al. Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial[J]. JAMA，2012，307(20):2161-2168.

[7] Stansbury RC，Strollo PJ.Clinical manifestations of sleep apnea[J]. J Thorac Dis，2015，7(9):E298-E310.

[8] Hohl M，Linz B，B?hm M，et al. Obstructive sleep apnea and atrial arrhythmogenesis[J]. Curr Cardiol Rev，2014，10(4):362-368.

[9] Kawano Y，Tamura A，Ono K，et al. Association between obstructive sleep apnea and premature supraventricular contractions[J]. J Cardiol，2014，63(1):69-72.

[10] Linz D，Hohl M，Ukena C，et al. Obstructive respiratory events and premature atrial contractions after cardio-version[J]. Eur Respir J，2015，45(5):1332-1340.

[11] Mehra R，Benjamin EJ，Shahar E，et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，173(8):910-916.

[12] Gami AS，Pressman G，Caples SM，et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea[J]. Circulation，2004，110(4):364-367.

[13] Qaddoura A，Kabali C，Drew D，et al. Obstructive sleep apnea as a predictor of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: a systematic review and meta-analysis[J]. Can J Cardiol，2014，30(12):1516-1522.

[14] Szymanski FM，Filipiak KJ，Platek AE，et al. Presence and severity of obstructive sleep apnea and remote outcomes of atrial fibrillation ablations-a long-term prospective, cross-sectional cohort study[J]. Sleep Breath，2015，19(3):849-856.

[15] Lavergne F，Morin L，Armitstead J，et al. Atrial fibrillation and sleep-disordered breathing[J]. J Thorac Dis，2015，7(12):E575-E584.

[16] Monahan K,Brewster J,Wang L,et al. Relation of the severity of obstructive sleep apnea in response to anti-arrhythmic drugs in patients with atrial fibrillation or atrial flutter[J].Am J Cardiol,2012,110(3):369-372.

[17] January CT，Wann LS，Alpert JS，et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol，2014，64(21):e1-e76.

[18] Bazan V，Grau N，Valles E，et al. Obstructive sleep apnea in patients with typical atrial flutter: prevalence and impact on arrhythmia control outcome[J]. Chest，2013，143(5):1277-1283.

[19] Can I，Aytemir K，Demir AU，et al. P-wave duration and dispersion in patients with obstructive sleep apnea[J]. Int J Cardiol，2009，133(3):e85-e89.

[20] Baranchuk A,Parfrey B,Lim L,et al. Interatrial block in patients with obstructive sleep apnea[J].Cardiol J,2011,18(2):171-175.

[21] Kasai T,Bradley TD. Obstructive sleep apnea and heart failure: pathophysiologic and therapeutic implications[J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57(2):119-127.

[22] Orban M, Bruce CJ, Pressman GS, et al. Dynamic changes of left ventricular performance and left atrial volume induced by the mueller maneuver in healthy young adults and implications for obstructive sleep apnea, atrial fibrillation, and heart failure[J]. Am J Cardiol, 2008, 102(11):1557-1561.

[23] Fung JW, Li TS, Choy DK, et al. Severe obstructive sleep apnea is associated with left ventricular diastolic dysfunction[J]. Chest, 2002,121(2):422-429.

[24] Shamsuzzaman AS,Winnicki M,Lanfranchi P,et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea[J].Circulation,2002,105(21):2462-2464.

[25] 馬金,丁春華.房顫血清生物標記物的研究進展[J].心臟雜志,2014,26(5):607-610.

[26] Yo CH, Lee SH, Chang SS, et al. Value of high-sensitivity C-reactive protein assays in predicting atrial fibrillation recurrence: a systematic review and meta-analysis[J]. BMJ Open, 2014, 4(2):e004418.

[27] Testelmans D, Tamisier R, Barone-Rochette G, et al. Profile of circulating cytokines: impact of OSA, obesity and acute cardiovascular events[J]. Cytokine, 2013, 62(2):210-216.

[28] Yalamanchali S, Salapatas AM, Hwang MS, et al. Impact of mandibular advancement devices on C-reactive protein levels in patients with obstructive sleep apnea[J].Laryngoscope,2015,125(7):1733-1736.

[29] Altintas N,etinoluE,Yuceege M,et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio in obstructive sleep apnea; a multi center, retrospective study[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(17):3234-3240.

[30] Maan A,Mansour M,Anter E,et al. Obstructive Sleep Apnea and Atrial Fibrillation: Pathophysiology and Implications for Treatment[J].Crit Pathw Cardiol,2015,14(2):81-85.

[31] 何權瀛,王莞爾. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)[J].中國呼吸與危重監護雜志,2015,14(4):398-405.

[32] Abe H,Takahashi M,Yaegashi H,et al. Efficacy of continuous positive airway pressure on arrhythmias in obstructive sleep apnea patients[J]. HeartVessels,2010,25(1):63-69.

[33] Holmqvist F,Guan N,Zhu Z,et al. Impact of obstructive sleep apnea and continuous positive airway pressure therapy on outcomes in patients with atrial fibrillation-Results from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF)[J]. Am Heart J, 2015, 169(5):647-654.

[34] Li L, Wang ZW, Li J, et al. Efficacy of catheter ablation of atrial fibrillation in patients with obstructive sleep apnoea with and without continuous positive airway pressure treatment: a meta-analysis of observational studies[J].Europace, 2014, 16(9):1309-1314.

[35] Qureshi WT, Nasir UB, Alqalyoobi S, et al. Meta-Analysis of Continuous Positive Airway Pressure as a Therapy of Atrial Fibrillation in Obstructive Sleep Apnea[J]. Am J Cardiol, 2015, 116(11):1767-1773.

Research progress in the relationship between obstructive sleep apnea and atrial arrhythmia

CaoHai-ming1,MaoSi-ying1,DingChun-hua2

(1. The Second Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, 510405; 2. Arrhythmia Center, Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou Guangdong 501006, China)

[Abstract]Obstructive sleep apnea(OSA), a common disease, is regarded as a risk factor of various cardiovascular diseases and paid more attention recently. OSA can impact on atria directly or indirectly by altering intrathoracic negative pressure via airway obstruction, or causing secondary changes of nervous system and humoral inflammatory factors after aspnea-induced hypoxia. It is closely related to the incidence of atrial arrhythmia such as atrial premature beats and atrial fibrillation. This paper reviews the relationship between OSA and atrial arrhythmia from the three aspects of clinical research, pathophysiologic mechanism and treatment.

[Key words]obstructive sleep apnea; atrial arrhythmia; atrial fibrillation

作者簡介：曹海明，碩士研究生在讀，主要從事心律失常的研究。通信作者： 丁春華，E-mail:Dingmd@gmail.com

[中圖分類號]R563.8；R541.7

[文獻標志碼]A

[文章編號]2095-9354(2016)02-0142-04

DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2016.02.017

(收稿日期：2016-02-20)(本文編輯：李政萍)