中藥及其制劑微波滅菌技術應用現狀分析＊

伍振峰，馮少俊，萬 娜，岳鵬飛，王學成，羅 晶，楊 明

（江西中醫藥大學/創新藥物與高效節能降耗制藥設備國家重點實驗室 南昌 330004）

中藥及其制劑微波滅菌技術應用現狀分析＊

伍振峰，馮少俊，萬 娜＊＊，岳鵬飛，王學成，羅 晶，楊 明＊＊

（江西中醫藥大學/創新藥物與高效節能降耗制藥設備國家重點實驗室 南昌 330004）

滅菌操作是中藥及其制劑生產過程中必不可少的單元操作，滅菌的效果直接關系到中藥及其制劑的質量與臨床用藥的安全性。微波滅菌技術是一種新興的滅菌技術，在一定程度上促進了中藥及其制劑滅菌工藝的提高。主要分析了中藥及其制劑微波滅菌技術的應用現狀及微波滅菌設備和工藝存在的問題，結合國家政策和法規分析了中藥微波滅菌的發展方向及可能途徑，以促進中藥及其制劑微波滅菌技術和設備的健康發展。

中藥 中藥制劑 微波滅菌 設備 制劑質量 問題分析

近年來，在中國《藥品生產質量管理規范》（以下簡稱“新版GMP”）和《中國藥典》對藥品質量控制要求日趨嚴格的背景下，傳統的濕熱滅菌法和60Co-γ射線滅菌法已顯現出其難以克服的缺點，難以滿足大部分中藥及其制劑的滅菌工藝需求，與此同時，微波滅菌技術作為一種新興的滅菌技術倍受人們關注。微波滅菌技術憑借其突出的滅菌效果和節能特點，能優化勞動力配置，大幅度削減中藥及其制劑常規滅菌系統的沉重負荷，逐漸成為一種更為理想的滅菌技術。但是，中藥及其制劑品種和成分復雜，含菌量和濕度因地域和季節的不同而差別巨大，其微波滅菌設備和工藝還不能完全滿足現實生產中的需求，尤其是中國中藥及其制劑微波滅菌設備發展起步晚，整體上仍處于較低水平，相互仿制、低水平重復現象比較嚴重，技術水平普遍較低，導致設備和工藝與具體中藥品種滅菌操作脫節，嚴重影響了微波技術在中藥滅菌方面的進一步推廣應用。本文主要針對中藥及其制劑微波滅菌技術應用現狀及微波滅菌設備和工藝存在的問題作一綜述，并結合國家政策和法規分析中藥微波滅菌的發展方向及可能途徑，以期為中藥及其制劑微波滅菌設備及工藝技術升級提供有益參考。

1 微波滅菌機理及其在中藥及其制劑中的應用現狀

1.1 微波滅菌機理及優勢

微波滅菌的機理至今仍未有定論，一般認為微波滅菌是微波的熱效應和非熱效應共同作用的結果[1-3]。熱效應方面主要通過快速、均勻升溫，破壞菌體蛋白質等內容物的生理活性，而達到滅菌效果；非熱效應則是使微生物發生電磁性質的強烈反應，生理活性和菌體結構發生改變，從而使微生物細胞代謝紊亂而死亡[4-8]。

微波滅菌技術作為一種新興的滅菌技術，不但滅菌機理多樣，而且有著其獨特的優勢。首先，與應用最廣泛的傳統高溫滅菌法（如熱壓滅菌、流通蒸氣滅菌、干熱滅菌等）相比，微波技術用于中藥及其制劑的滅菌均可在較低溫度（60-80℃）下進行[9]，與臭氧滅菌或紫外線殺菌相比微波的穿透力更強[10]，可使物料內外同時加熱、升溫迅速均勻、無死角殘留。其次，由于微波滅菌是熱效應和非熱效應共同作用，且微波可穿透物料，使物料內外同時滅菌，所以只需數分鐘即可達到滅菌效果，無需其他加熱蒸氣及管道輔助設施，高效節能[11]。最后，部分微波設備可實現自動加料、加濕、滅菌、干燥、粉碎、出料等一系列操作，可避免物料的二次污染，且不會產生工業廢水和尾氣排放，在滿足智能制造的同時又可滿足節能減排的環保要求[12]。所以，該技術滅菌溫度低、穿透力強、高效節能，可實現自動化操作且低碳環保，這些都是其應用于中藥及其制劑滅菌過程的優點。

以上優勢均符合新版 GMP等系列國家政策和法規的要求，使微波滅菌技術成為研究的熱點，具有良好的應用前景[13]。吳健雄等[14]研究了微波滅菌技術應用于人參藥材滅菌的適宜性，并以正交試驗優化了其微波滅菌工藝，得出微波滅菌工藝滅菌效率高，簡便可行的結論。

1.2 中藥及其制劑微波滅菌技術應用現狀

微波滅菌的優勢以及微波滅菌設備的發展，決定了其在中藥及其制劑的滅菌單元操作的地位越來越重要[15]。如中藥飲片的防霉、滅菌，中藥浸提物的滅菌、干燥，各種丸劑[16]、散劑[17，18]、顆粒劑等含有原藥粉入藥的中成藥的烘干滅菌，眼用無菌制劑和注射劑的滅菌，口服液制劑快速低溫滅菌等[19]。

1.2.1 在中藥飲片加工中的應用

中藥從采收到用于中成藥生產的原料飲片，其加工、儲藏和運輸過程相對粗放，極易攜帶和滋生大量細菌、霉菌等有害微生物，如果處理不當，將極大影響中藥飲片的質量，最終影響中成藥臨床療效，這也成為其走向國際市場的主要障礙之一。中藥飲片經微波滅菌后可有效控制微生物限度，防止霉變和細菌滋生。地榆飲片經微波滅菌處理后再打粉保存，其細菌、霉菌、酵母菌、大腸菌群、大腸埃希菌檢測均可達到相應的微生物限度要求，且微波滅菌方法應用于地榆飲片的滅菌比傳統滅菌方法效果更為顯著[20]。

1.2.2 在丸劑、散劑等固體制劑中的應用

中成藥尤其是以藥材粉末直接入藥的丸劑、片劑和散劑，極易受到原料的微生物污染而滋生大量細菌、霉菌，此類中成藥的滅菌操作就顯得尤為重要[21]。朱新科等[22]探討了微波滅菌對六味地黃丸中丹皮酚含量的影響，實驗結果顯示，微波滅菌法使丹皮酚平均損失率為22.76%，而傳統的流通蒸氣滅菌法使丹皮酚平均損失率達到了38.04%，對于丹皮酚含量影響而言，微波滅菌工藝優于傳統流通蒸氣滅菌工藝。任鐵軍[23]對不同廠家生產的不同中藥丸劑進行微波滅菌，平均6 min即可達到滿意的滅菌效果。霍務貞等[24]采用加濕微波滅菌法對蛇膽川貝散進行滅菌，結果顯示，滅菌前后樣品及制劑中有效成分一致，且川貝主要藥效成分西貝母堿滅菌前后轉移率穩定在94%以上，說明加濕微波滅菌工藝穩定可靠。

1.2.3 在口服液、滴眼劑等液體制劑中的應用

傳統的濕熱蒸氣滅菌對中藥口服液、滴眼劑等無菌要求嚴格的制劑的影響大，主要影響其澄明度、色澤和pH值等指標，而且藥物長時間受熱對有效成分的破壞大，滅菌成本高。微波滅菌技術具有穿透力強、滅菌時間短等特點，可克服上述滅菌問題[25]。康志英等[26]探討了微波滅菌技術在口服液類藥品生產中的可行性，成功將隧道式微波滅菌設備應用于口服液類藥品的滅菌操作單元，并建立了口服液微波滅菌的工藝路線。屈慧等[27]研究了微波滅菌技術應用于滴眼劑滅菌的適宜性，結果發現在滴眼劑的有效成分含量和pH值無明顯變化的前提下，經微波輻射5 min溫度達到54℃時可殺滅滴眼劑中所有金黃色葡萄球菌，輻射7 min溫度達到66℃時可殺滅滴眼劑中所有枯草桿菌黑色變種。

1.3 中藥及其制劑微波滅菌設備和工藝應用現狀及存在的問題

微波技術雖然有很好的滅菌、干燥效果，但在國內研發起步較晚，對微波發生裝置、防護和滅菌機理的研究還不夠深入，導致微波裝置安全性和滅菌性能往往不穩定，具有完全自主知識產權的高性能設備還很少[28]。目前，微波滅菌設備主要有微波隧道干燥滅菌機、真空微波干燥滅菌機、箱式微波滅菌機、微波滾筒干燥機及工業微波爐等[29]。另外，微波滅菌設備在研究過程中經常出現與藥品實際生產工藝脫節的現象，設備研究企業往往以化工設備研發生產為主，不能完全了解中藥制藥企業的切實需求和藥品的生產工藝，只是按機械工程原理設計和生產設備，最終導致滅菌設備的適應性、聯機性受到限制，影響設備的使用效能，同時也制約了微波滅菌技術的推廣應用。

國內設備企業研發的隧道式微波干燥滅菌機、真空微波干燥滅菌機等在結合連續微波滅菌工藝和脈沖微波滅菌工藝時會出現操作較復雜、設備不能長時間開機使用、需要定時停機維護、設備故障需要專業人員維修等缺點，而且相比中藥及其制劑繁多的品種、各異的劑型，國內的微波滅菌設備功能略顯單薄，不能根據物料和劑型的變化而實現不同的干燥和滅菌工藝[30]。與國外相比，中國微波設備的穩定性仍較差。因此，應加強微波元器件與設備的有機結合，提高微波器件的適應性和兼容性，以便研制出穩定、高效和適應性強的微波設備[31]。

2 中藥及其制劑微波滅菌安全性問題分析

使用微波滅菌時，在保證滅菌效果的同時，安全性一直是人們十分關注的問題，它包括以下兩個方面。

2.1 微波對中藥有效成分的影響

微波滅菌時，中藥復雜的成分在微波能的作用下可能被破壞或降解，導致有效成分含量降低，最終影響臨床療效。這種現象與微波滅菌工藝密切相關，實際工作中應根據藥物的性質選擇合適的滅菌工藝，以求在達到滅菌要求的同時對藥物成分的破壞力最小[32]。微波滅菌技術憑借其快速高效的滅菌效果，能在短時間、溫度較低下完成滅菌，可最大程度地避免藥物有效成分的損失[33]。

2.2 微波滅菌系統的安全性

應避免使用金屬器具對藥材進行微波滅菌，因為使用金屬器具對藥材進行微波滅菌時，會在滅菌腔內會產生很大的駐波效應[34，35]，嚴重影響滅菌的效果，甚至使物料局部燒焦。微波系統運行時，必須嚴格防止微波泄漏，有研究顯示，大功率微波可致睪丸損傷和白內障等病變，甚至直接燒傷皮膚，小功率微波則可引起神經功能紊亂。因此，工作人員應充分做好安全防護工作，孕婦和孩子應盡量遠離微波源[36]。

3 微波滅菌技術及設備的發展方向與途徑分析

中國新版GMP于2010年10月經衛生部審議通過，2011年3月正式實施＊國家食品藥品監督管理總局.《 藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》。。新版GMP對中藥及其制劑的微生物限度及無菌藥品的生產要求更加嚴格，對滅菌設備設施的管理方面也相應提出了更嚴格的標準。

3.1 國家政策指明制藥設備行業發展方向

近年來，隨著國家經濟結構的調整、供給側結構改革的不斷深入，國家相關部門相繼出臺了一系列政策和法規，以鼓勵和支持制藥設備行業發展。2007年3 月，國家科學技術部、國家發展改革委、國家中醫藥管理局等16個部委聯合發布了《中醫藥創新發展規劃綱要（2006-2020年）》，其目的是促進中醫藥行業創新和中醫藥的健康發展，在繼承、創新的基礎上努力實現中醫藥現代化和國際化。2012年12月，國務院在一份生物產業發展規劃的通知中明確指出：“加大中藥制藥過程的關鍵技術開發和推廣，提升設備制造水平。”2015年5月，國務院正式印發了《中國制造2025》，提出必須堅持創新驅動、智能轉型、強化基礎、綠色發展，對傳統高耗能高污染、低小散等企業動真格，鼓勵中國的制造業從低端向高端轉型。2016年2月，國務院印發了《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016-2030年）》，其中就明確將“加快推進智能制造，注重信息化、智能化與工業化的融合”列為主攻方向。微波滅菌設備研發企業應該順應國家政策導向，在工業4.0的大背景下，抓住機遇集中力量創新研發出符合政策和標準的綠色、智能制造型微波滅菌設備。

3.2 微波滅菌設備發展途徑分析

3.2.1 符合GMP驗證要求的微波滅菌設備

新版GMP對制藥設備的要求：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，便于操作、清潔和維護，以及必要時進行消毒或滅菌。與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。對于微波滅菌設備，在考慮到滅菌效果且便于清潔、操作和維護的同時，最重要的是系統的穩定性和安全性，防止微波的泄漏對操作人員造成傷害。所以，滿足新版GMP對制藥設備的要求是微波滅菌設備發展的基本要求[37]。

3.2.2 有利于產品質量提高、工藝改進與技術升級

對中藥及其制劑有效成分的破壞小、高效穩定、滅菌效果可靠及安全可控仍然是滅菌設備研究的主要評價要求。因此，中藥及其制劑微波滅菌設備應有利于保證藥品質量，同時要促進滅菌工藝的技術升級，向智能化方向轉變，用理化參數來表征和控制微波滅菌過程。

3.2.3 鼓勵綠色制造，提高生產效率，降低制造成本

高效能、低能耗、環境友好型企業是制藥行業的標桿。綠色節能型滅菌設備的開發與研制不僅切實地響應了國家節能減排的戰略號召，也是自身企業實現可持續發展壯大的重要源泉。傳統的濕熱滅菌需要用到大量的蒸氣，蒸氣一次使用，能源綜合利用率較低。微波滅菌技術無需消耗蒸氣，只需消耗部分電能即可進行生產，大大降低生產成本，實現產品附加值的增加。

3.2.4 機械化程度提高，產品生產過程智能化

加強中藥及其制劑的滅菌技術創新的研究，借鑒現代制造技術、信息技術和質量控制技術，提高滅菌設備的機械自動化程度，實現滅菌過程的機械化和智能化檢測是未來中藥及其制劑滅菌設備的一大趨勢。微波真空滅菌干燥機等微波滅菌設備可實現電子化人機控制界面，對滅菌工藝參數進行預設定和調控，實現自動化操作，如自動上料，自動加濕、滅菌、干燥、在線水分測定、粉碎出料等一系列操作。

4 結語

滅菌操作是中藥制藥過程的關鍵環節之一，直接影響著藥品的質量和臨床療效，傳統的濕熱滅菌法和60Co-γ射線滅菌法已顯現出其難以克服的缺點，滅菌新技術的發展是中藥制藥工業技術轉型升級的重點之一，關系著中藥現代化的進程。微波滅菌溫度低、穿透力強、滅菌速度快、高效節能，易實現自動化操作和滿足環保要求，在中藥及其制劑的滅菌操作中已經有所應用，并且憑借其諸多優點逐漸被設備生產企業和制藥企業所重視。盡管這項技術有諸多優點，但是很多理論和實踐上的問題仍有待解決，如微波滅菌機理尚不明確，尤其是滅菌的非熱效應理論仍處在研究階段，微波滅菌設備在研究和生產過程中經常出現與藥品實際生產工藝脫節的現象，價格合理、性能優良的微波滅菌設備的研制開發應進一步加強，微波滅菌的相關標準和規范還有待制訂完善等。在滅菌設備向自動化與智能化、高效化與低碳化轉型升級的發展趨勢下，要升級滅菌環節的滅菌設備，促進微波滅菌新技術在中藥行業的發展應用可從以下幾方面著手：①要將先進的設備與生產工藝對接，才能使微波滅菌工藝條件得以順利實現，并制造出優質的產品；②通過對微波滅菌技術進行大量的基礎研究，包括對不同中藥及不同劑型的適應性研究、滅菌機理研究、滅菌設備的擴大化和適應性研究等一系列理論探索，進而解決中藥及其制劑微波滅菌的理論屏障；③國家政策導向要促進基礎研究向有轉化應用價值方向發展，嚴格專利審批與成果發表等制度，避免重復性、低水平研究，浪費人力物力；④微波滅菌設備研究人員要與制藥企業、生產一線人員加強交流合作，以制藥企業的需求為導向，立足于應用，創新為動力，使基礎研究的成果不斷向應用轉化。

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Analysis of the Application of Microwave Sterilization Technology to Chinese Materia Medica (CMM) and Its Preparations in the Current Situation

Wu Zhenfeng, Feng Shaojun, Wan Na, Yue Pengfei, Wang Xuecheng, Luo Jing, Yang Ming
(State Key Laboratory of Innovative Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China)

Sterilization operation is an indispensible unit precess in the production of CMM and its preparations, directly affecting their quality and safe medication in clinic. Microwave sterilization technology, remembered as an emerging technology, promotes the upgrade of sterilization process of CMM and its preparations to some extent. This study mainly analyzed the current situation of the application of microwave sterilization technology to CMM and its preparations and the extant problems in microwave sterilization equipments and technologies. The developing trend and feasible approaches of microwave sterilization applied to CMM were dissected in regard to state policies and laws for the promotion of the wholesome development of microwave sterilization technologies and equipments applied to CMM and its preparations.

Chinese materia medica, preparations of Chinese materia medica, microwave sterilization, equipments, the quality of preparations, analysis of problem

10.11842/wst.2016.10.017

R94

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-10-07

＊ 江西省科技術廳江西民族傳統藥現代科技與產業發展協同創新中心開放基金項目（JXXT201403017）：基于"溫度－效能－成分"三維模式的中藥（民族藥）滅菌工藝研究與裝備開發，負責人：伍振峰；江西省衛計委科技計劃江西省衛生廳項目（2015A052）：中藥微波滅菌工藝效果評價與關鍵問題研究，負責人：萬娜。

＊＊ 通訊作者：萬娜，講師，主要研究方向：中藥制劑新技術新工藝；楊明，本刊編委，教授，博士生導師，主要研究方向：中藥新型釋藥系統研究。