基于免疫相關性疾病的艾灸鎮痛與抗炎免疫研究

吳煥淦 翁志軍 劉慧榮 張建斌 余曙光 常小榮馬曉芃 沈雪勇 王曉梅 吳璐一 黃 艷

(1 上海中醫藥大學針灸免疫效應重點研究室,上海,200030； 2 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海，200437； 3 南京中醫藥大學， 南京，210023； 4 成都中醫藥大學，成都，611137； 5 湖南中醫藥大學，長沙，410208； 6 上海中醫藥大學針灸推拿學院，上海，201203)

專題——針灸作用的基本原理與應用規律研究

基于免疫相關性疾病的艾灸鎮痛與抗炎免疫研究

吳煥淦1,2翁志軍1,2劉慧榮1,2張建斌3余曙光4常小榮5馬曉芃1,2沈雪勇6王曉梅1,2吳璐一1黃 艷1,2

(1 上海中醫藥大學針灸免疫效應重點研究室,上海,200030； 2 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海，200437； 3 南京中醫藥大學， 南京，210023； 4 成都中醫藥大學，成都，611137； 5 湖南中醫藥大學，長沙，410208； 6 上海中醫藥大學針灸推拿學院，上海，201203)

艾灸治療痛癥從古有之，抗炎免疫是現代針灸臨床研究的熱點。艾灸鎮痛及其抗炎免疫作用已被中醫針灸臨床實踐所證實，對其效應機制的研究多從溫熱刺激穴位(區)啟動著手，研究發現皮膚穴位(區)中嘌呤受體(P2受體)和瞬時感受器電位香草酸受體(TRP)在艾灸效應的啟動環節發揮了重要作用，參與機體疼痛、炎性反應的發生和發展，這種調節效應發生在“神經-內分泌-免疫”網絡的各個環節，對諸多介導的疼痛的鎮痛/致痛因子、炎性細胞因子具有調節作用，“艾灸嘌呤”這一概念可以概括目前研究發現的艾灸鎮痛與抗炎效應，實驗研究已發現艾灸能夠對腹痛大鼠脊髓背角廣動力神經元的異常興奮性具有調節作用；臨床中通過腦功能成像(fMRI)技術研究發現，艾灸和針刺在調控緩解期CD腹痛患者異常的腦灰質密度以及靜息狀態下異常的腦功能活動方面，鎮痛效應的發揮存在著“共同響應腦區”和“差異響應腦區”；溫熱刺激能夠在丘腦內側和腹內側核繞開對低閾值的下行易化系統的激活而實現對高閾值激活的下行抑制系統選擇性激活，這種艾灸的內源性的調節作用可能在CD痛覺及炎性反應的治療中發揮了重要的作用，今后將圍繞“艾灸嘌呤”這一機制方向來展開更為深入的艾灸鎮痛與抗炎研究。艾灸抗炎免疫研究發現，艾灸能通過HPA軸提高腎上腺素皮質激素的水平調節炎性細胞因子的合成，艾灸鎮痛與抗炎免疫效應大多數情況下是同時存在，艾灸通過外周穴位(區)和中樞響應，激活抗炎通路，調節免疫應答，在實現抗炎作用的同時實現了鎮痛效應。文章圍繞“穴位(區)啟動-中樞響應-靶器官效應”對艾灸鎮痛與抗炎免疫機制進行回顧研究。

艾灸；抗炎免疫與鎮痛；皮膚啟動；中樞響應；靶器官調節

針刺具有鎮痛和抗炎效應已得到學術界的公認[1]，極大促進了針刺在臨床中的應用和推廣，在生命科學中亦具有重要的意義。灸法作為中醫學獨具特色的療法之一，臨床應用于痛證的治療已有數千年的歷史。《靈樞·官能》就有“針所不為，灸之所宜”的記載，明代醫家李梴在其著作《醫學入門》中更明確提出“凡病藥之不及，針之不到，必須灸之”，這些均足以說明灸法有其獨特的治療特色與功效，艾灸療法的臨床應用范圍逐步擴展到了內外婦兒皮膚等各科[2]。在中醫理論的指導下，中醫針灸在針刺鎮痛和針刺麻醉方面積累了豐富的臨床和實驗資料。灸法作為中醫針灸學的重要組成部分，具有溫通經絡、消瘀散結、扶陽固脫、調和氣血等作用，艾灸對急、慢性氣血不通狀態具有良好的溫通效應。近年來，艾灸鎮痛與抗炎免疫的優勢已逐步凸顯，深入研究艾灸鎮痛和抗炎效應已成為醫學界亟待解決的課題之一。目前，國內外開展灸法作用機制研究主要集中在免疫系統、運動系統、消化系統、神經系統疾病、抗感染、抗腫瘤等方面[3]。

病理性疼痛按其起因分為“炎癥性疼痛”(Inflammatory Pain)、“神經病理性疼痛”(Neuropathic Pain)和“功能性痛”(Functional Pain)[4]，在軀體和內臟均可產生，由于在病灶恢復后疼痛仍然存在，病程長達數月至數年不等，故又稱為慢性痛；灸法臨床治療痛癥疾病的種類廣泛，多應用于具有病理性疼痛的疾病。常見動物實驗模型有炎癥性疼痛(弗氏完全佐劑誘導的類風濕關節炎)、神經病理性疼痛(坐骨神經結扎)、功能性痛(腸易激綜合征內臟痛)[5]；灸法在內臟痛的治療上，如對腸易激綜合征、克羅恩病等疾病的腹痛癥狀有著獨特的作用療效[6-9]。隨著疼痛科提升至臨床一級學科，艾灸療法的臨床應用范圍將進一步擴大，使艾灸療效通過大規模循證醫學方法得到論證，艾灸鎮痛與抗炎免疫機制也亟需用現代科學方法來闡明。艾灸抗炎免疫效應能夠協同鎮痛效應的發揮，艾灸抗炎效應研究涉及疾病種類繁多，我們在本文主要針對炎癥性腸病(潰瘍性結腸炎和克羅恩病)及艾灸鎮痛效應，圍繞“穴位(區)啟動-中樞響應-靶器官效應”網絡對艾灸鎮痛與抗炎免疫機制研究情況的進行回顧與分析。

1 艾灸鎮痛、抗炎免疫的穴位(區)啟動

灸法作用于體表穴位，將物理信息轉化為生物信息，引起穴位局部的感受器興奮、細胞功能變化以及各種活性物質的釋放，使艾灸信息得以啟動并級聯擴大，進而發揮整體調節作用。艾灸的鎮痛、抗炎免疫效應的發揮可能與局部溫熱效應[4,10-11]、紅外輻射效應[12-13]及中樞整合與調制[14]等因素有著密切關系。

1.1 艾灸局部溫熱、紅外輻射效應 艾灸鎮痛、抗炎免疫效應的發揮主要依賴熱、光、煙等因素[15]，目前研究較多的是艾灸的熱效應，已知溫熱刺激可以引起局部微循環血量的增加，并且可以改善血流速度、血流形態、血管管徑[16]、促進機體一氧化氮的釋放，對于疼痛具有良好的緩解作用[10,17]。另外，溫熱刺激還可延伸膠原纖維，增加血流量和代謝率，從而影響神經傳導速度，緩解炎性反應，從而起到鎮痛的效果[12]，在不同艾灸溫度產生的鎮痛效應差異的觀察中發現，45 ℃灸溫對于福爾馬林急性痛模型鎮痛效果均優于35 ℃[18]，可見艾灸的溫熱特性在發揮鎮痛和抗炎效應中的重要性。

溫熱刺激是艾灸療法的明顯特征，有研究認為，在艾灸引起組織溫度變化的過程中，實質是一個熱量轉移的過程，通過熱力學模型來分析傳統灸法，發現灸法熱量的主要傳遞形式為熱傳導和輻射換熱[19]。艾灸時不僅有遠紅外線輻射，也有近紅外線輻射[12]，現代研究證實艾灸是以紅外為主的熱輻射刺激[20]，艾灸紅外輻射為機體細胞活動提供了必要的能量；紅外激光灸模擬了艾灸過程中的紅外輻射這一物理特性，實驗證實，艾灸的紅外輻射作用對癌癥疲勞患者的炎性反應具有緩解作用[21]。艾灸在燃燒的過程中輻射出的近紅外線可以激發人體穴位內生物大分子的氫鍵，產生受激相干諧振吸收效應，然后通過神經-體液系統傳遞人體細胞所需的能量[22]。紅外線還可以通過促進局部滲出物的吸收、減輕對組織的壓迫刺激，來達到抗炎和緩解疼痛的作用[12]。

1.2 艾灸穴區啟動相關蛋白研究

1.2.1 嘌呤受體(P2X) 已知嘌呤受體中亞型P2X3在外周溫熱刺激感知中起重要作用[23]，基因敲除或特異性阻斷P2X3受體亞型能抑制機體的痛覺敏感和炎性反應水平[24-25]，機體多種類型細胞會釋放ATP，如參與痛覺和炎性反應的肥大細胞、角質細胞、上皮細胞和神經膠質細胞等等，嘌呤受體介導艾灸鎮痛和抗炎免疫效應機制，是近些年揭示灸法作用原理的另一重要角度。溫熱刺激可能促進了局部P2X3表達的增多從而與ATP結合促進其代謝，從而實現鎮痛效應[25]。從ATP相關受體研究入手可能揭示艾灸局部作用機制。在艾灸治療中，溫熱刺激使皮膚產生物理形變，從而皮膚角質細胞釋ATP與位于皮膚的感覺神經末梢特異性受體(P2X3和P2X2/3)結合，嘌呤信號由背根神經節向脊髓傳遞，隨后通過中間神經元通路到達腦干[26]。灸法效應的穴位局部啟動機制中，對外周嘌呤受體參與艾灸鎮痛的研究發現，足三里穴位局部的ATP參與了艾灸對完全弗氏佐劑誘導炎性疼痛的鎮痛與抗炎過程，當抑制穴位局部ATP降解能夠增強艾灸的鎮痛和抗炎效應，反之促進穴位局部ATP降解弱化這一效應，艾灸的鎮痛效應最佳時間范圍在30～60 min內[26]，艾灸的這種效應機制與穴區腺苷介導針灸鎮痛的類似[27-28]，屬于艾灸和針刺鎮痛效應在體表穴區的共同分子生物學基礎，只是在效應發揮和維持的時間略有差異[29]，深入觀察中樞脊髓背角P2X3受體與P物質在艾灸治療炎性痛過程中兩者的相互作用發現，在低位中樞痛覺的傳遞中就體現出了艾灸鎮痛效應，推測在艾灸治療炎性反應疼痛過程中，P2X3受體抑制了P物質調節的興奮性突觸傳遞，共同參與了傷害性信息從外周到脊髓的信息傳遞[30]。初級傳入神經元水平對艾灸鎮痛效應研究發現，脊神經節中與傷害性刺激密切相關的星形膠質細胞和P2X7受體，共同參與了艾灸對內臟痛覺的調制過程[31]。

1.2.2 瞬時感受器電位通道 溫熱刺激是艾灸發揮效應的重要始動因素，瞬時感受器電位香草酸受體亞型1(TRPV1)可以被各種外因或內因性的物化刺激所激發，如辣椒素、溫度(>43 ℃)，TRPV1與疼痛的關系尤為密切[32]，參與了痛覺的傳遞、整合和調制的每個環節，是近年來國內外疼痛研究領域的重要分子靶點之一。艾灸(43 ℃及46 ℃)對于TRPV1敲除小鼠后仍然發揮了鎮痛效應，但是效果弱于野生型小鼠，說明TRPV1確實參與了艾灸鎮痛過程，而且在TRPV1受體的缺失的情況下艾灸仍然具有鎮痛效應，說明可能存在其他熱敏感的分子參與了艾灸鎮痛[33]，在病理狀態下，45 ℃艾灸對佐劑性關節炎大鼠鎮痛效應明顯優于38 ℃艾灸，同時穴位局部應用辣椒素后可以提高38 ℃艾灸的鎮痛效應，進一步說明TRPV1是參與艾灸鎮痛的一個重要分子。TRPV家族各受體亞型的激活范圍各異，當灸溫達到TRPV1的激活閾值(>43 ℃)時，艾灸的療效明顯優于艾灸激活TRPV3的溫度(>33 ℃)，但是灸溫并非越高越好，當灸溫達到TRPV2的激活閾值(>52 ℃)時，艾灸的療效并沒有得到進一步的提高，說明影響艾灸療效的不同灸溫主要處于TRPV1與TRPV3的激活范圍之間，45 ℃灸溫的鎮痛效果更佳[18]，說明不同灸溫是影響艾灸鎮痛效應的一個重要因素。

IBS內臟痛敏大鼠天樞穴局部存在TRPV1及TRPV2基因和蛋白的高表達，艾灸能夠有效下調這種異常表達[34]。高于43 ℃艾灸激活穴區TRPV1，引起細胞膜上陽離子(尤其是Na2+和Ca2+)通道開放，神經末梢傷害性感受器將艾灸刺激信息傳至中樞，發揮艾灸鎮痛效應[35]。經穴局部存在Ca2+富集現象[36]，艾灸作用于經穴發揮防治疾病的功效，勢必會影響到Ca2+變化。在IBS內臟高敏感的形成過程中，Ca2+可能發揮著重要作用，Ca2+在體內發生轉移，體表穴區的Ca2+減少，而腸道內可能存在Ca2+的富集現象[37]，應用鈣離子拮抗劑(匹維溴銨)治療IBS有效可以佐證這一點，通過抑制Ca2+內流引起的肥大細胞脫顆粒過程，使結腸肥大細胞釋放的生物遞質減少，從而改善了IBS患者腹痛、腹部不適的癥狀。灸法作用于天樞穴后，能夠引起穴區Ca2+的重新分布。隨灸的溫度的升高，MC內的Ca2+濃度也有相應的升高。說明灸法能使穴區肥大細胞內Ca2+濃度升高[34]，而腸道內的Ca2+濃度可能就會降低，同樣起到改善IBS內臟痛的作用。

穴位局部應用辣椒素后再應用45 ℃艾灸，除了鎮痛效果明顯之外，艾灸的抗炎效應也被大大提高了，艾灸能夠使大鼠血清的炎性反應因子IL-lβ、TNF-α[38]明顯降低，還能有效改善炎性反應局部的炎性細胞浸潤。溫和灸狀態下，穴位局部最高皮溫可達(46.28±2.12)℃,在生理、病理不同狀態下，動物“足三里”穴位局部基因對于艾灸刺激應答發生改變，引起部分瞬時感受器電位(TRP)通道的激活，并且后施灸穴位局部皮膚中與皮膚免疫密切相關的蛋白(如MhC-II、IL-12、CD80、波形蛋白或瘦素受體等)表達明顯增多[39]，與炎性反應密切相關的骨髓細胞的TRPV1表達發生變化[40]，說明溫熱刺激過后穴位局部和全身的免疫機制均發生了變化，但艾灸是通過激活神經源性TRPV1受體還是非神經源性TRPV1受體發揮鎮痛和抗炎機制尚不明確。

2 艾灸鎮痛效應的中樞響應

針灸鎮痛與抗炎效應是伴隨著神經通路信號整合及神經可塑性變化而發揮的，針灸信號在通過Aβ、Aδ及C類神經纖維等傳入，在脊髓水平、腦干水平、丘腦水平及大腦皮質均有信號整合[14]。灸法主要在疼痛信號的外周傳入、脊髓內傳導及中樞的整合(包括內源性痛覺調制系統)的各個水平實現鎮痛效應。溫熱刺激主要通過C類纖維傳導，而針刺主要通過Aδ類傳導，與機體的疼痛信號在脊髓中樞發生匯聚，激活“神經-內分泌-免疫”這一復雜網絡來發揮效應，如足三里(ST36)通過迷走神經可以促進胃腸運動、刺激腹部天樞(ST25)可以通過交感神經抑制胃腸運動[41]。體表初級感覺神經元末梢在針灸效應的發揮上，雖不是鎮痛和抗炎免疫效應發揮的唯一載體，但也有非常重要的作用，這些關系在電針鎮痛的研究中已經得到逐漸揭示，近些年關于艾灸抗炎的中樞機制的闡述不及鎮痛效應全面，艾灸鎮痛效應研究主要涉及以下幾個方面。

2.1 脊髓響應機制 中樞神經系統不同部位在熱刺激的鎮痛效應中的作用，有研究者應用電生理技術針對脊髓水平的背角會聚神經元、延髓背側網狀亞核做了探索，體表的熱灸與直結腸的傷害性傳入信號在脊髓水平的背角會聚，體表給予熱灸刺激能夠抑制內臟傷害性反應，但這種鎮痛效應的發揮依賴體表刺激溫度在46～48 ℃范圍內,刺激面積直徑在2～3 cm范圍，而且在脊髓背角水平抑制效應優于延髓水平，這表明中樞神經系統不同水平在熱灸的鎮痛效應中作用不同[42]。此外，當艾灸溫度達到一定程度時，可激活C類傳入神經纖維，在脊髓通過突觸前及突觸后機制、減少脊髓背角中c-Fos免疫反應神經元是數量[43]等抑制疼痛信號的傳遞，從而產生鎮痛效應，其中突觸前抑制主要由P物質參與，突觸后抑制主要由生長抑素參與[44-45]。內臟傷害性信號傳入可易化相應節段的體表部位的傳入反應,引起相應體表穴區熱敏化，這個發現為中醫理論中經脈臟腑相關的認識提供了科學證據。

2.2 腦區響應機制 我們的研究發現，隔藥灸和電針療法對CD患者腹痛癥狀能夠起到較好的改善作用，同時能夠降低患者血清和結腸組織中各項炎性細胞因子的含量，神經影像學中的fMRI技術促進了艾灸鎮痛和抗炎免疫效應機制的深入研究，通過功能性磁共振成像發現，艾灸和電針能夠調控緩解期CD患者異常的腦灰質密度以及靜息狀態下異常的腦功能活動，兩者有其作用的“共同響應腦區”和“差異響應腦區”[46-47]，對全腦的整體調控(左側MCC、上顳極、右側中央前回、中央后回、SMA和額中回)是隔藥灸和電針療法治療緩解期CD患者中樞響應特征的“共性”。以邊緣系統為主的全腦調控(雙側丘腦、左側海馬回、右側腦島和ACC)是電針療法治療緩解期CD患者的中樞響應特征的“個性”，以額皮質為主的全腦調控(左側額下回島蓋部、額上回內側)是隔藥灸療法治療緩解期CD患者的中樞響應特征的“個性”。

2.3 內源性痛覺調制系統響應機制 內源性痛覺調制系統在痛覺調制方面發揮著重要而復雜的作用，內源性痛覺調制系統中的下行易化的激活閾值要低于對下行抑制的激活的閾值，這對選擇性激活下行抑制這種途徑的鎮痛療法提出了巨大的挑戰，研究發現，類似傳統艾灸的溫熱刺激能夠在丘腦內側和腹內側核繞開對低閾值的下行易化系統的激活而實現對高閾值激活的下行抑制系統優先激活，這種艾灸的內源性的調節作用在痛覺及炎性反應的治療中發揮了重要的作用[48]，這種對痛覺調制系統的選擇性的激活方式較電針更容易實現。

2.4 鎮痛/致痛因子 痛覺敏感的發生機制非常復雜，既可發生在外周,又可存在于各級中樞神經系統。近年的研究發現，外周和中樞敏化是痛覺敏感發生發展過程中的關鍵性因素。研究提示，通過外周體表艾灸刺激可以抑制中樞敏化，有效發揮緩解痛覺敏感的作用，介導艾灸鎮痛效應的鎮痛/致痛因子主要如下幾類。

2.4.1 阿片肽 艾灸提高慢性內臟痛敏大鼠痛閾，內源性阿片肽發揮了重要作用，艾灸能夠增加內臟痛大鼠脊髓相應節段的內源性阿片肽(強啡肽、內嗎啡肽、腦啡肽)含量，從而發揮鎮痛效應[49]，這種鎮痛效應能被κ受體拮抗劑部分翻轉，能被鞘內給予強啡肽A1-17進一步加強[50]。IBS內臟痛大鼠脊髓節段前強啡肽原mRNA(PPD mRNA)、強啡肽、κ受體mRNA表達高于正常大鼠，經艾灸治療大鼠的表達進一步增加[51-52]，說明艾灸干預可能通過激活脊髓水平強啡肽系統實現緩解慢性內臟痛的鎮痛效應。同時艾灸對IBS內臟痛大鼠脊髓中的腦啡肽也起到同樣的作用趨勢[51]。艾灸通過刺激上巨虛、天樞穴部位的穴位感受器，艾灸信號向各級中樞傳遞，與結直腸傷害性信號投射到相鄰或相同的脊髓節段(L6-S1脊髓節段)，一部分艾灸信號使脊髓內發生節段抑制，從而影響痛覺信號進一步向上傳遞，在這個過程中有多種內源性阿片肽如腦啡肽、強啡肽、內啡肽[49]參與其中。推斷是一部分艾灸信號沿著脊髓外側索上行，激活了以PAG為核心的內源性痛覺調制系統的下行抑制系統，作用于脊髓背角。脊髓節段性抑制與髓上中樞的下行抑制綜合作用，激活了脊髓水平強啡肽系統，通過突觸前機制和突出后機制實現艾灸中樞鎮痛效應。

2.4.2 促腎上腺皮質激素釋放激素 腸道刺激或精神心理的應激都可激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸,下丘腦中位于室旁核和杏仁核的神經元細胞通過節律性分泌CRF，控制整個系統的節律。在傷害性刺激下，應激促使外周與中樞CRF的大量表達，其分別與CRFR1和CRFR2結合，CRF-CRFR1信號途徑的持續激活導致內臟痛敏，CRF-CRFR2信號途徑的激活緩解內臟痛敏。在IBS樣慢性內臟痛敏過程中，CRF-CRFR1信號途徑占優勢。在外周結腸、脊髓和下丘腦水平，艾灸均能夠下調CRF、CRFR1蛋白及基因的表達，上調CRFR2蛋白及基因[48,53]，調節中樞鎮痛因子CRF達到恢復下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸系統節律的平衡，緩解內臟痛的目的。因下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸功能發揮具有一定的節律性，可根據HPA軸的節律來因時施灸，可能順應中醫理論中整體觀，可以對灸法鎮痛作用進行晝夜節律性分析,對探索最佳灸時提供證據。

2.4.3 興奮性氨基酸 NR2B亞基在脊髓水平傷害性信息傳遞以及痛覺過敏的產生和維持中發揮十分重要的作用[54-55]。當持續性傷害性刺激信號傳至脊髓背角時，導致興奮性氨基酸(主要為谷氨酸)釋放增多，谷氨酸可與NMDA受體結合，激活離子通道，引起Ca2+內流，與PKC調節區結合后，啟動催化區進而激活蛋白激酶C(PKC)[56]。激活的PKC可磷酸化多種受體蛋白和離子通道(包括NMDA受體在內)，改變脊髓神經元的興奮性，使其長時間維持興奮狀態，引起中樞敏感化[57]。阻滯脊髓NR1、NR2B和PKCε信號，可能成為未來防止或抑制內臟痛形成的中樞敏感化過程的一個重要途徑，通過觀察IBS內臟痛敏大鼠脊髓NR1、NR2B和PKCε的變化情況，比較艾灸與鞘內注射選擇性NR1/NR2B組成的NMDA受體通道拮抗劑Ro 25-6981對IBS內臟痛敏大鼠脊髓NR1、NR2B和PKCε的調控效應，實驗結果發現[58]，IBS內臟痛敏大鼠脊髓背角NR1、NR2B和PKCε表達異常增高，艾灸天樞、上巨虛穴可能通過調節NMDA受體通路來減弱內臟痛敏信號的轉導，抑制中樞敏化的形成，可能是艾灸調節內臟痛敏狀態的重要中樞機制之一。

3 艾灸抗炎免疫與“神經-內分泌-免疫”網絡

艾灸鎮痛效應的發揮往往伴隨著抗炎效應的存在，例如在炎性痛的艾灸治療過程中，艾灸可以通過調節損傷局部、免疫細胞如T細胞亞群、吞噬細胞、自然殺傷細胞及T、B淋巴細胞、紅細胞等，免疫分子如免疫球蛋白、細胞因子等多個角度來調節炎性反應水平趨于正常狀態，進而發揮了鎮痛效應。如艾多通過調控炎性反應局部所產生的致痛因子如PGE2、HA、5-HT、NE減少，鎮痛物質(β-EP、LEK)增加而實現鎮痛的效應[13]。目前研究發現，艾灸抗炎效應涉及“神經-內分泌-免疫”網絡，如：膽堿能抗炎通路、HPA軸等。

3.1 膽堿能抗炎通路 膽堿能抗炎通路的激活可以有效地抑制多種促炎因子的釋放，對全身和局部炎性反應都具有明顯的抑制作用，體表穴位(區)興奮膽堿能抗炎通路發揮抗炎效應在電針抗炎治療炎性反應性疾病中已有諸多報道[59-60]但關于艾灸抗炎的報道不多，采用實驗性大鼠類風濕性關節模型動物實驗證實，艾灸發揮抗炎的同時也具有很好的鎮痛作用，切斷迷走神經能夠顯著降低艾灸的抗炎作用，艾灸治療RA過程中抗炎效應發揮是通過抑制IKK/κB/NF-κB信號轉導通路活化，減少TNF-α、IL-1、IL-6和HMGB1等細胞因子的表達和生成有關，膽堿能抗炎通路在艾灸抗炎機制中發揮重要作用[61-62]。

3.2 HPA軸 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的調節控制糖皮質激素的分泌，艾灸足三里能明顯抑制實驗性RA大鼠炎性反應水平,可以調控CRH、ACTH、GC的異常,這種作用在腹腔注射糖皮質激素受體(GR)激動劑后消失,說明GR在艾灸的抗炎作用及其對HPAA功能的調整中具有重要的地位和作用。艾灸對于神經性疼痛及炎性痛均有良好的鎮痛效果，通過提高腎上腺素皮質激素的水平調節實驗性RA大鼠滑膜細胞分泌功能，艾灸能明顯抑制炎性細胞因子IL-1、IL-6及TNF-α的生成[63]，但摘除腎上腺后，艾灸抗炎效應被逆轉，說明HPA的完整性對艾灸控制炎性反應起了關鍵作用。艾灸還可顯著改善關節局部微循環及局部超微結構，能良性調控RA滑膜細胞的分泌功能，如降低滑膜JAK1、STAT3蛋白表達和磷酸化程度[64]；艾灸能調節免疫細胞及靶器官細胞信號轉導途徑，實現對細胞因子、炎性遞質的調控，直接抑制血清IL-1β、IL-6、IL-8、IL-15、IL-17、TNF-α、VEGF、MCP-1等促炎性反應因子的釋放[65-66]，而且艾灸這種抗炎免疫效應的發揮有賴于溫度，45 ℃艾灸溫度可以明顯降低大鼠血清中的IL-lβ、TNF-α含量，并且可以減輕造模局部炎性細胞浸潤，抗炎效果明顯優于38 ℃艾灸治療組[38]。

4 艾灸對靶器官的鎮痛、抗炎免疫效應

灸法臨床適應病譜頗為廣泛，涉及鎮痛和抗炎效應機制的研究方向較多，本文主要以灸法治療功能性腸病(腸易激綜合征)和炎癥性腸病(潰瘍性結腸炎、克羅恩病)、橋本甲狀腺炎為例，對艾灸鎮痛和抗炎效應機制進行概述。

4.1 艾灸對IBS內臟痛的鎮痛效應 IBS以慢性反復發作的腹痛為特征，灸法在內臟痛的治療上有獨特的作用療效[6,67]，內臟痛傳導通路敏感性增加,致使一系列胃腸疾病產生臨床癥狀，具體發揮調控作用的物質基礎則是各種胃腸激素和神經遞質。根據艾灸鎮痛效應所在部位的不同，將灸法對IBS內臟痛鎮痛機制分為：外周艾灸鎮痛機制和中樞艾灸鎮痛機制。腦-腸交互作用在大多數疼痛相關的功能性胃腸病中(尤其是IBS)發揮了重要的作用[68-70]，源自胃腸道的信號通過內臟傳入通路傳入大腦，這些傳入通路主要分為：副交感神經傳入通路和交感神經傳入通路[67,69]，副交感神經傳入通路沿著迷走神經上行，止于孤束核，孤束核將信號傳遞至各種皮質邊緣結構[68]，交感神經傳入通路在背根神經節匯聚，與脊髓背角I層的次級感覺神經元相連，內臟傳入信號沿脊髓丘腦束上行，將刺激信號轉導至丘腦，再將信號傳遞至腦島、扣帶回和其他的疼痛矩陣。以往病理機制研究多集中在胃腸道局部病變,如腸嗜鉻細胞和肥大細胞的活化、腸壁內腦腸肽及其受體的表達異常等，在灸法對IBS內臟痛鎮痛外周機制研究中，主要以外周細胞分子的研究為主。

4.1.1 肥大細胞 肥大細胞是針刺刺激應答反應的放大裝置[70]，為肥大細胞放大刺激效應信息提供了生理學依據。艾灸可激活穴位處富集的肥大細胞，促使肥大細胞脫顆粒并產生生物活性物質，增加毛細血管的滲透力，進而加快組織液的流動進一步激活肥大細胞，并且使肥大細胞分泌產物隨組織液的流動傳到更遠處，激活沿經脈線分布的肥大細胞和神經細胞，將艾灸對穴位產生的刺激信息沿經脈傳導下去[71-72]。有研究報道，IBS內臟痛大鼠的“天樞”穴區皮膚存在肥大細胞數量的增多，且具有明顯的脫顆粒現象，艾灸可以增加穴區組織肥大細胞的數量、分布以及細胞的脫顆粒[71]，來起到治療IBS內臟痛的作用。并且肥大細胞的脫顆粒現象在一定范圍內隨艾灸溫度的升高而更加明顯[73]，同時艾灸可以顯著降低IBS模型大鼠結腸組織中肥大細胞的數量[74]。

4.1.2 5-HT 艾灸治療IBS內臟痛臨床研究發現，腸易激綜合征患者的5-HT在結腸黏膜顯著增加的表達，艾灸調節了IBS患者結腸黏膜5-HT的變化，即艾灸能夠改善IBS癥狀和下調5-HT[75]水平，也可以下調IBS患者血漿中5-HT的濃度[76]的，艾灸通過降低結腸黏膜和血漿中5-HT，降低了腸神經系統敏感性，改善了IBS患者異常改變的胃腸道動力、內分泌功能和內臟高敏感性[77]。在動物實驗研究中也證明了這一點，艾灸能夠通過調節結腸的5-HT通路來實現降低IBS大鼠的內臟痛的程度[78-79]，與電針治療本病的作用機制相同[80-81]，從外周穴區與結腸組織都有肥大細胞參與介導，可以推斷肥大細胞及其釋放的5-HT介導了IBS內臟痛的外周艾灸鎮痛機制。

4.1.3 激動素原蛋白1 PK1是新發現的內源性胃腸動力調節器，從而介導IBS內臟高敏感疼痛信號傳遞[82]，灸法可調節慢性內臟高敏感大鼠結腸PK1/PKR1的表達[83]。在外周機制中，激動素原蛋白1及其受體的參與了灸法對IBS內臟痛鎮痛效應在結腸已得到證實[83]，進一步的中樞機制研究發現，艾灸天樞穴(ST25)也能夠降低IBS內臟痛大鼠脊髓中PK1及PKR1的表達[84]，抑制了IBS內臟高敏感疼痛信號向脊髓背角神經元和脊髓上中樞傳遞。

4.2 艾灸對炎癥性腸病的抗炎效應 炎癥性腸病(IBD)為屬于特發性腸道炎性反應性疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。已知腸道黏膜免疫系統異常反應所導炎性反應為IBD主要發病機制，臨床艾灸治療IBD療效肯定[85-90]，尤其在減輕炎性反應和改善腸道病理表現方面作用突出，隔藥灸能顯著抑制UC患者腸道IL-8、ICAM-1、COX-2、TNF-α的表達，減輕腸道慢性炎性反應[91-92]。減少慢性炎細胞浸潤，增加杯狀細胞數量，恢復結腸黏膜黏蛋白比例，減少隱窩膿腫和黏膜潰瘍，改善UC患者結腸黏膜形態[86]。艾灸可以下調克羅恩病患者腸黏膜TNF-α、TNFR1、TNFR2表達，改善腸上皮細胞凋亡[9]。

動物實驗研究也進行了大量的探索，從靶器官局部神經-內分泌-免疫角度揭示艾灸治療炎癥性腸病的作用機制，研究結果提示，艾灸主要通過對結腸黏膜上皮、脾臟及免疫細胞等水平的炎性反應相關因子進行調節來達到緩解腸道炎性反應的目的，在潰瘍性結腸炎的艾灸治療中涉及：COX2、Bax、Bcl-2、PGE2[93]、IL-8、ICAM-1[94]、IL1β、IGF1[95]、GH[96]、TGF-β[97]、β-EP[98]、IL-1β[99]、CFB[100]、TRPV1[101]、ITF[102]、TLR4和TNF-α[103]、KGF-1、KGF-2、IL-6[104]、MyD88、TRAF6[105]，艾灸治療CD的抗炎機制，也主要通過調節CD大鼠結腸黏膜炎性反應因子水平而減輕CD大鼠腸道炎性反應，例如：E-選擇素、ICAM-1[106]、IL-10[107]、IGF-I、IGF-IR、IGFBP-5[108]、TGF-β1、CTGF[109]、TNF-α、TNF R1,2[110]、NF-κBp65、IL-1β[111]、CTGF、FN、Smad[112]、RoRγt、Foxp3[113]、IL-17、IL-23[114]、MCP-1和IL-8[115]，艾灸可以改善結腸上皮細胞過度凋亡、結腸上皮屏障組織形態、結構和功能，修復/保護結腸上皮屏障，最終達到緩解慢性炎性痛的目的。

4.3 艾灸對橋本甲狀腺炎的抗炎效應 艾灸對橋本甲狀腺炎發揮抗炎免疫作用研究集中在臨床效應觀察，艾葉芳香易燃，燃燒火力溫和，熱能透達性好，有溫補脾腎之陽、防病保健的作用。選穴多為膻中、中脘、關元、大椎、腎俞、命門等，目前臨床研究發現，艾灸可以通過以下幾種途徑發揮抗炎免疫的作用：艾灸可以下調外周血淋巴細胞OKT4/OKT8細胞比值[116]、淋巴細胞分泌甲狀腺抗體(TGA)水平、下調甲狀腺微粒體杭體(MCA)結合率[117-119]，艾灸可能是通過調整T淋巴細胞亞群的比例關系來抑制B淋巴細胞產生抗甲狀腺抗體的水平,從而洽療橋本氏甲狀腺炎；抑制抗體依賴細胞介導的細胞毒性(ADCC)，降低K細胞活性的作用[118]；艾灸對橋本患者cAMP與cAMP/cGMP比值、131I攝碘率具有上調作用,對cGMP含量未見明顯影響[119]。艾灸聯合左旋甲狀腺素鈉對甲狀腺炎患者的癥狀體征[118-120]、甲狀腺功能(T4、T3、TSH[118-119]、FT3、FT4[121])、血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)[121-122]和臨床眼征計分等方面，療效優于單純用藥，而且在治療時間上也有著很大的優勢[120，124-125]。

5 展望

艾灸鎮痛與抗炎機制的研究離不開現代新興科學技術方法，早期針刺鎮痛的研究中，雖然從神經生物學角度論證了神經在經絡本質中的重要作用，也在一定程度上指導了臨床艾灸鎮痛與抗炎的實踐，并為艾灸機制研究提供了可借鑒的探索方法。國內外開展灸法作用機制研究主要集中在對免疫系統、運動系統、消化系統、神經系統疾病、抗感染、抗腫瘤等方面,研究結果為進一步揭示灸法的可能起效途徑提供了一些新的線索和啟示。根據目前艾灸鎮痛與抗炎免疫研究的進展情況，有關鎮痛與抗炎效應的中樞機制仍處于探索階段，因艾灸溫度和刺激穴位(區)范圍不及電針那樣可實現精準控制，在一定程度上限制了艾灸效應機制的研究，尚未揭示出系統而特異的效應機制，灸材、灸位、灸量對鎮痛和抗炎效應的影響尚未形成統一的結論，還需系統論證。

推進灸法走向世界,須用國際標準去衡量療效、闡釋效應機制，以求提供客觀科學的證據。隨著國內疼痛科提升至臨床一級學科，將會進一步推進艾灸療法的臨床應用，建立循證的艾灸臨床療效評價體系，收集整理現有高質量的臨床試驗,針對灸法適應病種建立療效資料庫,以促進國際交流與傳播。開展大樣本、多中心的臨床隨機對照研究，對艾灸鎮痛臨床進行再評價，明確艾灸鎮痛優勢病種，并從艾灸鎮痛量-效關系著手，對各種影響鎮痛效應的關鍵因素進行深入分析。“針所不為，灸之所宜”，探討艾灸與針刺兩種不同刺激效應機制的“共性”和“個性”，對于闡釋艾灸效應機制具有十分重要的意義和價值。利用fMRI、PET、SPECT等現代影像學技術和方法，觀察艾灸刺激信息的大腦中樞會聚與整合機制，闡明艾灸鎮痛中樞效應機制的科學內涵。縱觀近些年艾灸鎮痛、抗炎免疫效應的基礎研究與臨床應用，開展創新性艾灸機制研究越來越受到學術界的重視,相信隨著研究的深入,有關艾灸鎮痛、抗炎免疫效應機制的研究將進一步深入和完善。借鑒臨床藥理學研究的思路和方法,在刺激參數(溫度、穴位刺激范圍)的客觀化控制方面進行單因素效應分析，立足艾灸的熱、光、煙等起效因素，闡釋艾灸鎮痛與抗炎效應機制,也可以通過對中醫古典醫籍進行梳理,充分掌握灸法的臨床應用規律,指導從單一穴位到配穴的遞進式效應研究，應用現代最新技術和方法,例如結合熱、光、電、磁等研究領域的進展,挖掘灸法效應潛在的途徑，可能對新的藥物、新的療法、新的設備開發具有指導意義，符合科技成果轉化的新時代要求，積極倡導轉化醫學理念，從補充和替代醫學的角度不斷推進灸法療效的深入，促進灸法應用的多元化。

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(2016-12-07收稿 責任編輯：洪志強)

Analgesic and Anti-Inflammatory Effects of Moxibustion on Immune-Related Disease

Wu Huangan1,2,Weng Zhijun1,2,Liu Huirong1,2,Zhang Jianbin3,Yu Shuguang4, Chang Xiaorong5, Ma Xiaopeng1,2,Shen Xueyong6,Wang Xiaomei1,2,Wu Luyi1, Huang Yan1,2

(1KeyLaboratoryofAcupuncture-MoxibustionandImmunologicalEffects,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China； 2Yueyangclinicalmedicalcollege,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China； 3NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China; 4ChengduUniversityofTCM,Chengdu611137,China; 5HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208,China; 6AcupunctureandTuinaCollege,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Pain treatment with moxibustion has been used since ancient times. And anti-inflammation and immunity is a modern clinical research spot in acupuncture and moxibustion. Analgesic and anti-inflammatory effects of moxibustion have been improved by clinical practice. Research on its mechanism mostly focuses on warm-stimulated acupoints(area). It has been found that purinoceptor (P2 receptor) in skin acupoints(area) and transient receptor potential vanilloid (TRPV) play important roles in the startup procedure of moxibustion effect. They take effect in the occurrence and developing process of body pain and inflammation. This kind of regulating effect happens in each link of neuro-endocrine-immune network, which influences many analgesia/pain factor as well as inflammatory cytokines. The concept of moxibustion purine contains the analgesic and anti-inflammatory effects of moxibustion found by research. It has been proved that moxibustion has regulating effects on abnormal excitability of wide dynamic range neurons in spinal dorsal horn of rats with abdominal pain. Clinical research with fMRI has found that the regulating activities of moxibustion and acupuncture happen in both common and different brain areas, when they are regulating abnormal cerebral gray matter density and resting state brain activity of Crone′s disease patients during relieving period. Warm stimulation of moxibustion selectively activates high-threshold-activated descending inhibitory system without activating low-threshold descending facilitatory system in the medial thalamus and the ventromedial nucleus. This endogenous regulating effects of moxibustion can play an important role in the treatment of pain and inflammation. Further research, focusing on moxibustion purine, will explain the mechanism of analgesic and anti-inflammatory effects of moxibustion. Research of moxibustion anti-inflammation have found that it regulates the synthesis of inflammatory cytokines by increasing the level of adrenergic cortical hormone (ACH) on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis). In most situations, analgesic and anti-inflammatory effects of moxibustion occur at the same time. Moxibustion stimulates peripheral acupoints (area) and central nerves, regulate immune response and manage pain as well. This study is to give a review of research on mechanism of analgesic and anti-inflammatory effects of moxibustion, focusing on peripheral acupoint (area) startup-central nerve system response-target organ effect.

Moxibustion; Analgesia and anti-inflammation; Peripheral startup; Central nerves system response; Target organ regulation

國家重點基礎研究發展計劃(“973”計劃)項目(編號：2009CB522900；2015CB554501)；國家自然科學基金項目(編號：81303033；81674074)；上海市重點學科資助項目(編號：S30304-A3)

吳煥淦(1956—)，男，博士，上海中醫藥大學首席教授，博士研究生導師，研究方向：針灸作用的基本原理與應用規律研究

R245.81

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.001