中藥防治大腸癌復發轉移研究綜述

Miss Preeyarad Nithiboonyaphan，曹文富，張永越

（1.重慶醫科大學第一臨床學院2013級碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 400042；3.重慶醫科大學第一臨床學院2015級碩士研究生，重慶 400016）

中藥防治大腸癌復發轉移研究綜述

Miss Preeyarad Nithiboonyaphan1，曹文富2，張永越3

（1.重慶醫科大學第一臨床學院2013級碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 400042；3.重慶醫科大學第一臨床學院2015級碩士研究生，重慶 400016）

大腸癌可分為結腸癌、直腸癌，是臨床最常見的消化道惡性腫瘤之一。2000年世界癌癥流行趨勢分析表明，其發病率及死亡率分別位于第3、第4位，新發和死亡人數呈逐年上升趨勢［1］。目前，大腸癌的根治性治療措施為手術切除，但術后2年內發生復發或轉移約50%，其中50%～80%出現遠處轉移，20%～30%為局部復發［2］。術后放化療雖對預防大腸癌轉移復發有重要作用，但同時也帶來難以避免的不良反應。臨床資料表明，中藥防治大腸癌有重要作用，主要體現在增強化療療效、減輕化療不良反應、調節機體功能、防止復發轉移、延長生存期、提高生活質量等方面。

1　大腸癌轉移病因病機

1.1正氣虧虛

正氣虧虛是大腸癌轉移的根本原因。大腸癌患者正氣本虛，經手術、放化療等治療后正氣進一步受損，氣虛可致氣機失調、升降失司、氣失固攝，令癌毒停留郁結并流竄至他臟，形成他臟轉移。王志學［3］認為癌癥患者免疫功能低下，NK細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等免疫細胞難以識別并殺滅微循環中的癌細胞，從而導致癌細胞轉移。

1.2痰濁

歷代古籍記載“痰生百病”、“怪病責之于痰”。大腸癌的轉移也與“痰”密切相關。《靈樞·百病始生》云：“是故虛邪之中人也……留而不去，傳舍于腸胃……留而不去，傳舍于腸胃之外、募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積。”與現代醫學惡性腫瘤轉移理論異曲同工。大腸癌患者常出現的局部腫塊、淺表淋巴結腫大等，符合中醫“有形之痰”理論。而“無形之痰”滲于脈中，隨血運周流全身，無處不到，或阻于肺、或郁于肝、或動于腎、或流竄經絡，進而形成遠處轉移。孫宏新等［4］認為痰與現代醫學的黏附分子理論具有相關性，化痰藥物可以影響癌細胞表面黏附分子表達，從而影響腫瘤生物學行為，減少其侵襲轉移。

1.3瘀血

瘀血在惡性腫瘤患者中普遍存在，隨腫瘤轉移，瘀血證表現更為突出，清代王清任認為：“肚腹結塊，必有形之血凝聚”，隨著血瘀的加劇局部可形成積塊，而血行亦能導致腫瘤的血行轉移、種植轉移等。高秉均《瘍科心得集》指出：“癌瘤者，非陰陽正氣所結腫塊，乃五臟血瘀，濁氣痰滯而成。”華何與等［5］認為機體氣虛血瘀的狀態與腫瘤轉移有密切聯系，可能與患者血液高凝狀態、血小板功能異常、免疫功能低下、組織水腫有關。

1.4毒邪

“毒邪”可分為“內毒”、“外毒”，在大腸癌的發病中起到重要作用。“外毒”主要指六淫邪氣過甚轉化為毒或外邪內停蘊久成毒。“內毒”指內生之毒，主要是氣血陰陽失調，臟腑功能紊亂，使機體的生理病理產物不能及時排除，造成郁結不解或偏盛而生毒。癌毒具有擴散及耗散正氣的特點。轉移初期表現為癌毒向原發病灶周圍的侵襲擴散及局部浸潤；進入中后期，癌毒沿經絡流散，在適宜的臟器停留形成轉移灶，即表現為遠處轉移。崔娜娟等［6］報道清熱解毒類中藥具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制癌基因轉錄、調控基因表達、調整機體免疫力等作用，并有一定的抑菌作用，能抑制炎性滲出、增生，進而控制或減小腫塊，減輕臨床癥狀，防止癌毒轉移。

2　中藥防治大腸癌轉移作用機制

腫瘤轉移可分兩個階段，即腫瘤細胞從原發灶遷移、著落于遠處器官，以及轉移灶在遠處器官形成。涉及細胞增殖擴展、血管生成、粘附、移動、侵襲、失巢凋亡耐受等病理過程，這些過程也是防治腫瘤轉移的重要環節。研究表明，中藥可以通過抑制大腸癌細胞轉移潛能，激發失巢凋亡，抑制基質重構蛋白，調控轉移相關基因表達，抑制血管生成，干預TGF-β與IGF-I信號轉導，調節腫瘤微環境與炎癥，逆轉腫瘤細胞多重耐藥等途徑干預腫瘤轉移［7］。此外，中藥成分繁多，通過不同的組方配伍，可在防治腫瘤轉移的過程中發揮多靶點、多基因調控作用。

3　中藥防治大腸癌實驗研究

3.1扶正固本

在治療大腸癌的各類中藥實驗中，研究最多的為補虛藥［8］。如人參有效組分20（S）-人參皂苷Rh3、太子參細胞毒活性乙酸乙酯、靈芝三萜組分及多糖組分、肉蓯蓉提取物、冬蟲夏草提取物、黃芪注射液、當歸多糖APS-3c等均可抑制結腸癌細胞增殖。

研究發現，人參有效組分20（S）-人參皂苷Rh3可有效抑制結腸癌細胞生長增殖，將細胞周期阻滯于S期，而這種作用可能是依賴下調β-catenin磷酸化來實現的［9］。此外，20（S）-人參皂苷Rh3還可通過Caspase-3及Caspase-9途徑誘導結腸癌細胞凋亡［10］。太子參細胞毒活性乙酸乙酯部位對可抑制人結腸癌RKO細胞生長［11］。靈芝三萜組分及多糖組分均可以抑制結腸癌SW480細胞增殖，其作用主要體現在減少DPPH·自由基形成及抑制細胞DNA合成［12］，此外靈芝三萜提取物還可以通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）促使結腸癌細胞自噬（autophage）［13］。肉蓯蓉提取物可抑制結腸炎性增生，并增強巨噬細胞對結腸癌細胞的吞噬作用［14］。冬蟲夏草提取物可抑制結腸癌細胞IKBa降解，降低NF-kB活性，并通過此途徑抑制結腸癌細胞增殖。黃芪注射液能抑制結腸癌細胞生長，并促進其凋亡，也有研究顯示黃芪有一定程度促腫瘤血管生成作用，故尚未切除腫瘤灶的大腸癌患者當慎用黃芪制劑［15］。

3.2利濕化痰

研究表明，利濕化痰類中藥在治療大腸癌方面有重要作用，常用的有薏苡仁、香加皮、漢防己、雷公藤、厚樸、槲寄生、貓爪草、旋覆花等［16-19］。薏苡仁的酯類提取物可以抑制大腸癌細胞增殖及大腸癌肝轉移，以其為有效成分的康萊特注射液已在臨床上廣泛使用。香加皮杠柳苷及漢防己甲素可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路抑制結腸癌細胞生長并誘導其凋亡。雷公藤甲素可通過下調Racl和JAK/STAT3通路抑制炎癥誘導的結腸癌。厚樸酚可恢復錯配以修復缺陷大腸癌細胞對放療的敏感性。貓爪草皂苷可抑制人結腸癌LoVo細胞增殖并誘導其凋亡，其機制可能與下調bcl-2、bcl-2/bax，增加bax，Caspase-3表達有關。旋覆花內酯可通過上調KLF4轉錄因子及p21蛋白，下調cyclinE與CDK4，抑制大腸癌HT-29細胞增殖，將細胞周期阻滯于G0/G1期。槲寄生堿和槲寄生凝集素也具有一定抗大腸癌作用，具體機制尚待進一步研究。

3.3活血祛瘀

研究顯示，活血祛瘀類中藥有抑制大腸癌細胞增殖，促進其凋亡的作用，如郁金水提物、雞血藤、丹參組分DYZ-2-90、丹參酮ⅡA、乳香提取物11-羰基-β-乳香酸、莪術醇、川芎嗪、丹參、莪術、三七、姜黃素［20-23］。

郁金水提物、雞血藤可阻滯結腸癌細胞周期于G2/M期，促使其凋亡，可能機制為活化Caspase、抑制cyclin B1、CDK1表達。丹參組分DYZ-2-90可引起微管解聚，阻滯ERK介導的有絲分裂，活化JNK信號通路，誘導大腸癌細胞凋亡。丹參酮IIA可下調大腸癌細胞COX-2、VEGF表達以抑制大腸癌血管生成，從而發揮抗癌作用；莪術醇可抑制結腸癌SW1116的增殖并誘導其凋亡，可能機制為調節bcl-2/bcl-XL、Caspase-3的表達水平。三七與5-FU聯用，可加強后者對HCT116結腸癌細胞的抗增殖作用，同時可降低5-FU治療劑量。乳香提取物11-羰基-β-香酸具有較強的體外抗結腸癌作用，能夠抑制HCT116細胞增殖，誘導細胞凋亡。川芎嗪可抑制大腸癌SW620細胞生長，其機制可能與抑制腫瘤血管生成、改善腫瘤組織的缺氧狀況有關。姜黃素是姜黃、郁金、莪術等中藥的提取物，其作用具有多靶點特性---阻滯細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡，抗腫瘤血管生成。因此姜黃素具有廣泛的抗癌作用。也有研究表明，丹參、莪術、三七中的某些成分有刺激腫瘤血管生成作用，因此對尚未切除腫瘤灶的大腸癌患者，建議當慎用丹參、莪術、三七等活血祛瘀中藥。

3.4清熱解毒

研究表明，白花蛇舌草提取物、半枝蓮提取物、魚腥草提取物、穿心蓮內酯、藤梨根、白頭翁醇提物、重樓提取液、天花粉蛋白、黃連素、苦參堿等可抑制大腸癌細胞移動及侵襲［24-29］。

白花蛇舌草提取物、半枝蓮提取物、魚腥草提取物及龍葵糖蛋白組分均可通過線粒體依賴的信號轉導通路線誘導人結腸癌HT-29細胞凋亡而發揮抗腫瘤作用。穿心蓮內酯可抑制MMP-7表達，從而抑制大腸癌細胞移動及侵襲，此外還可下調cyclin A、cyclin D1、CDK2及CDK4等相關基因表達阻滯Lovo細胞周期于G0/G1期。白頭翁醇提物在體外實驗中有抑制血管內皮細胞增殖、遷移、小血管形成，誘導血管內皮細胞凋亡的作用。重樓提取液可能通過抑制腫瘤細胞的蛋白質與DNA合成，抑制腫瘤細胞的有絲分裂，進而抑制SW480細胞增殖。天花粉蛋白能夠抑制SW620細胞增殖，誘導SW620細胞凋亡，并能抑制SW620細胞與血管內皮細胞之間黏附，抑制SW620細胞的遷移運動。黃連素可引起細胞周期阻滯，誘導細胞凋亡，并可通過降低整合b1蛋白水平及其下游信號誘導激活AMPK抑制腸癌細胞的轉移潛能。苦參堿在體外能抑制結腸癌SW620細胞的增殖并誘導其凋亡，其誘導作用具有明顯的量效和時效關系；丹皮酚可抑制結腸癌HT-29細胞增殖并誘導其凋亡，作用機制可能與下調bc-2/bax的表達比例有關。紫草素可抑制大腸癌SW480細胞增殖，還可能通過下調CXCR4表達從而抑制腫瘤細胞在CXCL12誘導下的定向遷移。蛇莓可抑制RKO細胞懸浮生長，促使RKO細胞發生失巢凋亡，可能與活化Caspase-3以及升高細胞內活性氧水平相關。

4　臨床用藥

臨床醫家對大腸癌的認識及辨證分型并不盡然相同，可謂仁者見仁、智者見智。究其原因，一方面是患者病情較少以單一癥候的形式出現，往往多證兼夾，用藥需隨癥加減；另一方面是醫者在長期臨床工作中形成了不同的用藥習慣。因此，對大腸癌的治療很難找到放之四海皆準的藥方，這也是中醫辨證論治、個體化治療的體現。但仔細分析又可以發現，各醫家治療大腸癌的根本原則不外乎扶正、利濕、祛瘀、清熱，了解到這點可在臨床遣方用藥時執簡驛繁。臨床用藥中切忌使用單一抗癌中藥或僅將具有抗癌作用的各類中藥簡單疊加起來組方，而需根據病因病機，因人制宜，靈活用藥。或祛邪為主，或扶正為主，或攻補兼施。要做到輕重得當，補虛不留邪，攻邪不傷正，多類藥物配合使用以達到最佳療效。

裴正學教授對屬臟毒積聚型者治以清熱瀉火、解毒逐瘀，方用二白飲加味、白花蛇舌草湯、抗癌五味消毒飲。藥用白花蛇舌草、半枝蓮、蒲公英、重樓、冬瓜子、槐花、山慈菇、白術、薏苡仁、丹參、莪術、女貞子、旱蓮草、敗醬草、紫花地丁、烏藥、水蛭等［30］。高萍教授認為大腸癌乃本虛標實之證，故治療需扶正與祛邪兼顧，常用山藥、太子參、沙參、麥冬清補，以淡滲利濕為主，少佐清熱燥濕，多用豬苓、茯苓、赤小豆、薏苡仁，澤瀉等。此外，大腸癌多由濕邪蘊結產生，郁久化火，故高教授在化濕同時常配伍活血化瘀及清熱解毒藥物，祛濕多用蒼術、黃芩、藤梨根、蛇六谷、佩蘭等，化瘀散結多用丹參、當歸、桃仁、穿山甲、雞血藤、莪術、土鱉蟲、三棱、地龍、牡蠣、土貝母，清熱用白花蛇舌草、蒲公英、金銀花、紅藤、連翹等［31］。

5　小 結

許多中藥可通過相同或不同機制發揮抗癌作用，這突顯了對藥物抗癌機制進行深入研究的重要性。臨床用藥中可依具體情況，根據不同藥物在抗癌機制上的協同或互補作用進行配伍，以達到增強療效、降低毒副作用的目的。但是目前中藥抗腫瘤作用的研究尚存在不足，如研究多為體外細胞實驗，尚缺乏大樣本、多中心、隨機對照的臨床研究。多為單藥研究，而中藥更多是通過配伍以方劑的形式發揮療效的。目前多數藥物的抗大腸癌機制尚不明確。在藥物應用方面，有研究表明一些中藥如黃芪、丹參、莪術、三七在發揮抗大腸癌作用的同時，其中的某些成分具有刺激腫瘤血管生成作用，故使用此類藥物的利弊大小尚待更深入的研究，建議對尚未切除腫瘤灶的大腸癌患者當慎用此類藥物。此外，抗大腸癌治療應在中醫辨證論治基礎上結合藥物具體作用機制，有針對性地合理使用抗癌中藥，才能提高臨床療效，而益氣扶正、利濕化痰、活血祛瘀、清熱解毒中藥在大腸癌防治過程中均具有重要作用，為臨床選藥、用藥提供了參考。

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R273.534

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1004-2814（2016）03-0283-04

2015-10-19

曹文富