新生兒黃疸的臨床易忽視細(xì)節(jié)的概況與爭(zhēng)議

蘇芹

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新生兒黃疸的臨床易忽視細(xì)節(jié)的概況與爭(zhēng)議

蘇芹

［摘要］新生兒黃疸是臨床常見(jiàn)疾病，可以分為生理性黃疸與病理性黃疸；新生兒黃疸的臨床診療，目前尚可以達(dá)成一致的診療規(guī)范，但是對(duì)于某些細(xì)節(jié)問(wèn)題，仍然存在一些爭(zhēng)議，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)求同存異，在臨床診療過(guò)程中靈活掌握，規(guī)范診療。

［關(guān)鍵詞］新生兒黃疸；臨床；易忽視細(xì)節(jié)；爭(zhēng)議

［作者單位］300270天津，濱海新區(qū)大港婦女兒童保健中心（蘇芹）

新生兒黃疸是各種原因所致血清膽紅素增多（≥17 μmol/L）而使皮膚、黏膜和其他組織染成黃色的一種臨床征象，又稱高膽紅素血癥。一般血清總膽紅素為17～34 μmol/L（1～2 mg/dl），臨床無(wú)明顯黃疸，稱為隱性黃疸。當(dāng)血清總膽紅素超過(guò)34 μmol/L可見(jiàn)皮膚、黏膜黃染，稱為顯性黃疸［1］。新生兒黃疸，病因復(fù)雜，原發(fā)疾病多種多樣，這些疾病的輕重緩急差異大，因此，臨床如何正確合理地判斷及處理新生兒黃疸，是擺在每一個(gè)兒科醫(yī)務(wù)工作者面前的迫切任務(wù)。

1　新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)

新生兒膽紅素代謝與成人及其他年齡階段的小兒比較，有其一定的特點(diǎn)：（1）按每千克體質(zhì)量計(jì)算膽紅素生成相對(duì)較多，據(jù)計(jì)算成人每天生成膽紅素量約3.8 mg/kg，而新生兒是8.5 mg/kg；（2）肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取能力不足，因其肝細(xì)胞內(nèi)Y、Z蛋白含量低；（3）形成結(jié)合膽紅素的功能低，與UDPG脫氫酶、UDPGT的量或活性不足有關(guān)；（4）腸壁吸收膽紅素增加，因剛出生的新生兒腸內(nèi)無(wú)細(xì)菌，不能將膽紅素轉(zhuǎn)化為尿膽素原和尿膽素，而進(jìn)入腸道的結(jié)合膽紅素經(jīng)β-葡萄糖醛酸苷酶的作用脫去葡萄糖醛酸基而成未給合膽紅素，又被腸壁吸收到血循環(huán)中。概括地說(shuō)，新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)是肝細(xì)胞膽紅素負(fù)荷大，而肝臟清除膽紅素能力不足［2］。

2　輔助檢查的臨床意義

2.1血清堿性磷酸酶（AKP/ALP）血清ALP活性主要用于：（1）鑒別肝細(xì)胞性黃疸和阻塞性黃疸，一般阻塞性黃疸患者ALP升高，且肝外阻塞高于肝內(nèi)阻塞。肝細(xì)胞黃疸患者ALP常在3.5 μmol/L·S以下，血清ALP持續(xù)低值，阻塞性黃疸的可能性很小［3］；（2）協(xié)助診斷肝內(nèi)占位性病變，肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌患者ALP均升高；（3）診斷無(wú)黃疸性膽系疾病，在不全性膽道梗阻、膽囊炎和膽石癥患者，ALP升高，可作為膽管疾病持續(xù)存在的重要線索；（4）協(xié)助判斷肝病患者預(yù)后。有嚴(yán)重肝損害者，ALP活性反而下降。故肝病患者ALP不斷下降而膽紅素不斷升高，提示肝細(xì)胞損害嚴(yán)重；反之則表示肝細(xì)胞有再生現(xiàn)象。

2.2血清γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌時(shí)，γ-GT呈中度或高度升高。酒精性肝炎及阻塞性黃疸時(shí)，γ-GT明顯升高。病毒性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝等肝病時(shí)，γ-GT也有不同程度升高［4］。

2.3血清總蛋白量及白蛋白、球蛋白，白/球蛋白比值（1）血清白蛋白降低。見(jiàn)于各種慢性肝炎、重癥

肝炎和肝硬化、肝癌；其次，見(jiàn)于營(yíng)養(yǎng)不良、慢性胃腸炎、慢性腎炎、燒傷、各種癌瘤、慢性胰腺炎等。（2）球蛋白增加。見(jiàn)于網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)增生性疾病和自身免疫性疾病，主要是γ-球蛋白增高。常見(jiàn)于各種慢性肝炎、肝硬化、肝癌、黑熱病、結(jié)核病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。（3）白/球蛋白比值。在白蛋白降低、球蛋白升高時(shí)比例可倒置，常見(jiàn)于慢性肝病、肝硬化等疾患［5］。

2.4病毒學(xué)檢查血清抗-HAV-IgM有助于甲型病毒性肝炎的診斷，血清HBSAg、HBV DNA、HBVDNA聚合酶、抗-HBC-IgM中任何一項(xiàng)陽(yáng)性可診斷HBV感染。血清或肝內(nèi)HCV-RNA陽(yáng)性，或抗-HCV陽(yáng)性可診斷丙型肝炎病毒感染。丁型肝炎病毒HDV為缺陷病毒，依賴HBV才能復(fù)制，所以常表現(xiàn)為HBV、HDV同時(shí)或重疊感染。在具有HBV感染標(biāo)志同時(shí)檢測(cè)血清HDV-RNA或HDAg、血清抗-HDIgM者均可診斷HDV感染。血清抗-HEV陽(yáng)性的急性肝炎，可診斷戊型肝炎感染。此外，檢測(cè)巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、鉤端螺旋體凝集素、肝吸蟲(chóng)和阿米巴補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)等均有助于病原學(xué)診斷。

3　藥物治療細(xì)節(jié)

肝酶誘導(dǎo)藥增加肝細(xì)胞Y蛋白的含量，加速膽紅素代謝。常用苯巴比妥鈉，首次負(fù)荷量為10～15 mg/kg肌肉注射，8～12 h后改用維持量5 mg/ kg·d，分2～3次口服，連用3～5 d；也可加用尼可剎米100 mg/kg·d，分2～3次口服，連用3～5 d。黃疸嚴(yán)重時(shí)，可給予白蛋白，每次1 g/kg加葡萄糖10～20 ml中靜脈滴注，從而可減少游離的未結(jié)合膽紅素，防止其透過(guò)血腦屏障對(duì)腦細(xì)胞的損害，預(yù)防核黃疸的發(fā)生。也可靜脈滴注血漿10 ml/kg。糾正代謝性酸中毒可給予5%碳酸氫鈉2～3 ml/kg稀釋后靜脈滴注，可提高血pH值，利于未結(jié)合膽紅素與蛋白質(zhì)的結(jié)合。金屬卟啉包括錫原卟啉、鋅原卟啉、錫中卟啉、鋅中卟啉等可抑制膽紅素的產(chǎn)生，無(wú)毒性。大劑量丙種球蛋白可抑制巨噬細(xì)胞對(duì)致敏紅細(xì)胞的破壞，多用于重癥新生兒溶血病早期，用法為1 g/kg，4～6 h內(nèi)靜脈滴注，一般應(yīng)用1次即可。遇黃疸由感染引起者，如新生兒敗血癥、化膿性腦膜炎等，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果應(yīng)用敏感抗生素，但不宜應(yīng)用磺胺類、新霉素、氯霉素等可加重黃疸的藥物。黃疸由新生兒肝炎引發(fā)時(shí)，可加用保肝藥，如葡醛內(nèi)酯（肝泰樂(lè)），用法25～50 mg口服，2次/d，或聯(lián)苯雙酯每次0.5 mg/kg口服，口服2～3次/d。也可靜點(diǎn)用藥，如甘利欣1.5 ml/kg·d，或甘草甜素（強(qiáng)力寧）1～1.5 ml/kg·d，療程均為10～14d。

4　光療細(xì)節(jié)

光療方法主要設(shè)備有光療箱、光療燈和光療毯等。照射時(shí)以雙面光療為宜；上、下燈管距床面距離分別為40 cm和20 cm［6］。光療指征：適用任何原因引發(fā)的新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥患者。一般患者血清總膽紅素＞205 μmol/L（12 mg/dl），極低出生體重兒＞103 μmol/L（6 mg/dl），超低出生體重兒＞85 μmol/L（5 mg/dl）考慮光療；在患者存在如低體溫、低血糖、低蛋白血癥、新生兒溶血病、窒息、缺氧、酸中毒及敗血癥等高危因素時(shí)，應(yīng)適當(dāng)放寬光療指征，甚至有學(xué)者認(rèn)為對(duì)超低出生體重兒生后即應(yīng)給予預(yù)防性光療［7］。光療時(shí)間：分連續(xù)照射和間歇照射，前者為連續(xù)照射24 h，后者為照射10～12 h后，間歇12～14 h再照。臨床具體如何應(yīng)用，視病情而定。光療注意事項(xiàng)：（1）藍(lán)光燈管隨使用時(shí)間延長(zhǎng)，其功效逐漸降低，連續(xù)使用2000～2500 h后需更換新燈管；遇治療Rh溶血病等重度黃疸患者時(shí)，應(yīng)使用新燈管；（2）光療箱要預(yù)熱，溫度達(dá)30℃左右時(shí)再放入患者；（3）光照時(shí)，嬰兒雙眼要用不透光的紙片或布遮蓋，以免視網(wǎng)膜損傷；會(huì)陰、肛門等外生殖器亦應(yīng)遮蓋保護(hù)；（4）光療時(shí)不顯性失水會(huì)增加，液體入量應(yīng)增加15～20 ml/kg·d；（5）光療不良反應(yīng)?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱、腹瀉和皮疹等，大多不嚴(yán)重，可繼續(xù)光療；因藍(lán)光分解，光療超過(guò)24 h后可出現(xiàn)體內(nèi)核黃素缺乏，應(yīng)進(jìn)行短期補(bǔ)充，劑量為光療時(shí)維生素B2，5 mg/次，口服3次/d；光療后改為口服維生素B25 mg/次，1次/d，連用3 d［8］。

5　換血療法細(xì)節(jié)

換血是治療新生兒高膽紅素血癥最迅速的方法。對(duì)重癥高未結(jié)合膽紅素血癥患者，尤其是對(duì)重癥母嬰血型不合溶血病的患者均有快速而有效的治療效果。（1）換血指征。換血療法雖很有效，但其也存在一些不良反應(yīng)，應(yīng)用時(shí)要掌握一定指征：①產(chǎn)前已明確診斷為新生兒溶血病，出生時(shí)臍血膽紅素＞68 μmol/L（4 mg/dl）；②血清膽紅素已達(dá)340～427 μmol/L（20～25 mg/dl），或膽紅素每小時(shí)上升＞8.6 μmol/L（0.5mg/dl）；③不論膽紅素水平高低，已有膽紅素腦病的早期表現(xiàn)者，如萎靡、吸吮無(wú)力、反射減弱等；④早產(chǎn)兒、低出生體重兒并發(fā)缺氧、酸中毒、感染等情況時(shí)，換血指征宜適當(dāng)放寬。（2）換血方法。①血源：母O型、子A型或B型的ABO溶血病時(shí)，最好選用AB型血漿和O型紅細(xì)胞的混合血液；Rh溶血病時(shí)，應(yīng)選用Rh血型系統(tǒng)與母親同型、ABO系統(tǒng)與患者同型的血液；②換血途徑：選用臍靜脈和其他大靜脈進(jìn)行換血；③換血量：一般為患者血量的2倍，150～180 ml/kg［9］。

6　重癥黃疸的診療爭(zhēng)議

6.1關(guān)于核黃疸由于重癥黃疸給新生兒帶來(lái)的極端嚴(yán)重后果，多年來(lái)，人們對(duì)它的研究及認(rèn)識(shí)一直沒(méi)有停止過(guò)，為核黃疸的防治進(jìn)行了不懈的努力。早在1904年國(guó)外學(xué)者就對(duì)重癥黃疸死亡的新生兒進(jìn)行了尸體解剖，觀察到了腦組織受黃疸侵蝕的現(xiàn)象，首次提出了核黃疸這一診斷名稱，并沿用至今。如今對(duì)核黃疸的研究已進(jìn)入了細(xì)胞、分子水平，對(duì)它的發(fā)病機(jī)制、病理生理及與之發(fā)生有關(guān)的高危因素（特別是早產(chǎn)、缺氧窒息、低出生體重等圍產(chǎn)因素）進(jìn)行了細(xì)致的研究，開(kāi)展了很多早期檢查膽紅素腦損傷的方法，使早期預(yù)防核黃疸成為可能，使核黃疸的發(fā)生明顯減少［10］。

6.2對(duì)膽紅素生理功能的認(rèn)識(shí)膽紅素生理功能的提出最早是在1937年，國(guó)外學(xué)者Najib—Farch觀察到了膽紅素在體外能抑制肺炎球菌的生長(zhǎng)，首次提出了膽紅素對(duì)機(jī)體的保護(hù)性作用；Ende等許多國(guó)外研究證實(shí)，在體外的膽紅素能保護(hù)未飽和脂肪酸以及離體的心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞和紅細(xì)胞免受氧化損傷，臨床的一些資料也顯示，新生兒患自由基生成增多的疾病時(shí)，其血清膽紅素水平較對(duì)照組低，膽紅素可能在此過(guò)程中作為抗氧化劑自身被消耗。隨著氧自由基研究的深入，膽紅素抗氧化的機(jī)制也已較清楚［11］。Andersson研究認(rèn)為，膽紅素在代謝過(guò)程中可產(chǎn)生2個(gè)氫離子，作為氫供體參與氧化還原反應(yīng)，屬非酶類抗氧化劑，它可彌補(bǔ)新生兒酶類抗氧化系統(tǒng)能力的不足，它是新生兒抵抗氧化損傷的自由基清除劑。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了膽紅素通過(guò)干擾補(bǔ)體的作用，有抗炎癥及抗變態(tài)反應(yīng)的作用［12］。由于以上的研究成果，人們?cè)絹?lái)越注意到，新生兒黃疸的出現(xiàn)具有它特殊的生理意義，它對(duì)機(jī)體存在雙重影響，一是它潛在的毒性作用，另一個(gè)是它的生理作用，由此也引發(fā)了目前對(duì)于生理性黃疸及病理性黃疸診斷及干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)的重新評(píng)價(jià)及熱烈爭(zhēng)論：過(guò)度干預(yù)可能給機(jī)體帶來(lái)的不良影響及放寬干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)可能帶來(lái)的可怕的不可逆轉(zhuǎn)的后果。

6.3關(guān)于過(guò)度診療爭(zhēng)論的熱點(diǎn)來(lái)源于近年由美國(guó)著名的黃疸專家van及Patrick提出的新觀點(diǎn)，van及Patrick在認(rèn)真復(fù)習(xí)和總結(jié)了近50年來(lái)對(duì)新生兒黃疸的大量文獻(xiàn)后，認(rèn)為傳統(tǒng)方案對(duì)黃疸的干預(yù)是診療過(guò)度，特別是對(duì)足月的非母嬰血型不合溶血病而其他方面正常的黃疸患者，過(guò)度的診斷和治療弊大于利，并提出了光療及換血的新方案［13，14］。新方案將光療的標(biāo)準(zhǔn)由≥239～257 μmol/L（14～15 mg/ dl）放寬至299～376 μmol /L（17.5～22 mg/dl），換血的標(biāo)準(zhǔn)由342 μmol /L（20 mg/dl），放寬至428～496 μmol/L（25～29 mg/dl）［15］。但現(xiàn)階段尚沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的、唯一的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于不同病因、不同狀態(tài)的新生兒黃疸進(jìn)行干預(yù)時(shí)，還須臨床醫(yī)師綜合分析判斷，并在臨床工作中繼續(xù)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題，使新生兒黃疸的處理更加合理、有效。既防止過(guò)度干預(yù)，使膽紅素既能發(fā)揮抗自由基的作用，又防止對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的危害，以防膽紅素腦病的發(fā)生。新生兒黃疸的治療目前也有了不少進(jìn)展，光療設(shè)備的改進(jìn)，減少了光療不少不良反應(yīng)。抑制血紅素加氧酶生成的金屬卟啉類藥物，已從金屬原卟啉研究到了中卟啉，提供了防治高膽紅素血癥的新觀點(diǎn)、新療法，為新生兒黃疸的防治開(kāi)辟了一條新的路徑。

7　與膽紅素腦病的鑒別機(jī)制

膽紅素腦?。╞ilirubin encephalopathy）是指膽紅素引起腦組織的病理性損害，又稱核黃疸（kernicterus）。受累部位包括腦基底核、視丘下核、蒼白球、殼核、尾狀核、小腦、大腦半球的白質(zhì)和灰質(zhì)。典型臨床表現(xiàn)較多在生后3～7 d發(fā)生，包括警告期、痙攣期、恢復(fù)期及后遺癥期。低出生體重兒發(fā)生膽紅素腦病常缺乏上述典型癥狀而表現(xiàn)為呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩、循環(huán)呼吸功能急驟惡化等［16］。發(fā)病機(jī)制主要有以下兩種學(xué)說(shuō)：（1）游離膽紅素致病論。沒(méi)有和白蛋白聯(lián)結(jié)的未結(jié)合膽紅素稱游離膽紅素，它可通過(guò)血腦屏障引起腦組織損害。游離膽紅素升高見(jiàn)于：①血清未結(jié)合膽紅素濃度過(guò)高；②血清白蛋白含量低；③存在與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)白蛋白聯(lián)結(jié)位點(diǎn)的奪位物質(zhì)（如游離脂肪酸、磺胺異念唑、苯甲酸鈉、水楊酸等）。（2）血腦屏障暫時(shí)性開(kāi)放。某些病理情況（腦膜炎或腦病、脫水、血滲透壓高、缺氧、高碳酸血癥）下血腦屏障可暫時(shí)性開(kāi)放，此時(shí)與白蛋白聯(lián)結(jié)的結(jié)合膽紅素亦可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。膽紅素?fù)p傷腦細(xì)胞的確切機(jī)制尚未完全闡明，在離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)膽紅素能抑制神經(jīng)細(xì)胞膜生物功能，使細(xì)胞內(nèi)核酸與蛋白質(zhì)合成障礙，并影響線粒體的能量代謝。

綜上所述，對(duì)于新生兒黃疸的臨床診療，尚可以達(dá)成一致的診療規(guī)范，但是對(duì)于某些細(xì)節(jié)問(wèn)題，仍然存在一些爭(zhēng)議，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)求同存異，在臨床診療過(guò)程中靈活掌握，規(guī)范診療。

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［2015-12-24收稿，2016-01-21修回］

［本文編輯：韓仲琪］

The general situation and controversy of the details clinically easy to be ignored in neonatal jaundice

SU Qin. Dagang Health Care Center for a Maternity and Children，Tianjin 300270，China

［Abstract］The neonatal jaundice is a clinical common disease，can be divided into physiological jaundice and pathological jaundice；The clinical diagnosis and treatment of neonatal jaundice could reach a consistent standard，but for some of the details，there is some controversy，yet. Clinical medical workers should be seeking common ground while reserving differences，during the clinical diagnosis and treatment process taking the combination of flexibility and normality in diagnosis and treatment.

［Key words］Neonatal jaundice；Clinical practice；The details clinically easy to be ignored；Controversy

［中圖分類號(hào)］R722.17

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.06.033