大黃牡丹湯治療潰瘍性結腸炎機制研究進展

國文文，張正菊，王其艷

（1.北京中醫藥大學2012級八年制本碩連讀生，北京100029；2.北京中醫藥大學人體機能系生物化學教研室，北京100029）

綜 述

大黃牡丹湯治療潰瘍性結腸炎機制研究進展

國文文1，張正菊1，王其艷2

（1.北京中醫藥大學2012級八年制本碩連讀生，北京100029；2.北京中醫藥大學人體機能系生物化學教研室，北京100029）

潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）是慢性非特異性結腸炎癥，病變主要位于結腸的黏膜層，且以潰瘍為主，多累及遠端結腸和直腸，也可向近端擴展，以致遍及整個結腸。臨床主要表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血樣便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程在4～6周以上，可伴有皮膚、黏膜、關節、眼和肝膽等腸外表現［1］。發病機制與免疫、凝血、腸黏膜屏障受損等相關。西藥治療主要靠阻斷炎癥反應和調節免疫功能，常用藥物以糖皮質激素及柳氮黃胺吡啶為主，但復發率高、副作用大，患者耐受性差［2］。UC屬中醫“腸澼”、“泄瀉”、“下利”、“久痢”、“滯下”等范疇，多因濕熱、寒濕、瘀熱內阻以致瘀血氣滯、脾腎氣虛、瘀毒阻滯、痰瘀互結而引起，病理因素包括濕、熱、血瘀。治療多以清熱利濕、溫補脾腎、活血通瘀為主。大黃牡丹湯治療潰瘍性結腸炎療效顯著，綜述如下。

1　大黃牡丹湯

大黃牡丹湯又名大黃牡丹皮湯，首載于《金匱要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治》篇［3］，由大黃、丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝組成。《金匱要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治》言：“腸癰者，少腹腫痞，按之即痛如淋，小便自調，時時發熱，自汗出，復惡寒；其脈遲緊者，膿未成，可下之，當有血。脈洪數者，膿已成，不可下也。大黃牡丹湯主之。”方中大黃瀉火逐瘀、通便解毒，丹皮涼血清熱、活血散瘀，二者合用，共瀉腸腑濕熱瘀結；芒硝軟堅散結，協助大黃蕩滌實熱，促其速下；桃仁性善破血，助大黃以通淤滯；冬瓜仁清熱利濕，導腸腑垢濁，排膿消癰。全方攻下瀉熱與消腫逐瘀并用，可使結瘀濕熱速下，痛隨利減，癰腫得消，則病癥自愈。

2　治療機制

2.1調節免疫功能

免疫因素一直是UC的研究熱點。現代研究發現UC患者常存在嚴重的腸黏膜免疫紊亂，尤其是Th1/Th2/Th17失衡。感染、病毒、藥物及免疫遺傳等因素可破壞腸上皮屏障，使腸壁通透性增加，腸組織暴露于大量抗原中，可誘發遺傳易感宿主的黏膜反應。反復的刺激使腸道免疫系統過度反應和錯誤識別，激活巨噬細胞和淋巴細胞，釋放一系列的細胞因子和炎癥介質，導致機體的細胞免疫反應和體液免疫反應［4］。研究發現，大黃牡丹湯中大黃能抑制活性T細胞，從而降低機體組織損傷；還能增強巨噬細胞的吞噬功能，有利于免疫調節［5］。

炎癥細胞因子間的平衡失調也是UC發病的重要機制之一。炎癥性疾病（Inflammatory bowel disease，IBD）中許多常見的免疫反應受炎癥細胞因子介導。促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-12、IL-23等的過度產生和抑炎因子如IL-4、IL-10、IL-19、IL-22 等生成不足，導致腸道內環境紊亂是促使IBD發生的重要環節［6］。細胞因子作用于炎癥介質，介導結腸黏膜的病理性損傷，在UC發病的機制中起重要作用［7］。周成梅［8］研究表明大黃牡丹湯能夠改善潰瘍性結腸炎模型小鼠的炎癥癥狀，提高機體固有免疫功能，對潰瘍性結腸炎細胞免疫功能亢進有明顯的抑制作用，能抑制炎癥性細胞因子的生成，降低TNF-α、IL-1β水平，因而可起到抑制炎癥反應的作用。張永和等［9］也通過實驗證明了大黃可抑制危重病患者血清中的TNF-α、IL-1、IL-6水平。

2.2調節凝血功能

UC患者血液呈高凝狀態，IBD并發血栓栓塞性疾病日益增多，表明微血栓的形成也可能是UC的重要發病機制之一［10］。D-二聚體（D-D）作為交聯纖維蛋白的降解產物，也是血栓前狀態的指標。賀國斌等［11］研究發現UC患者活動期凝血酶抗凝血酶復合物和D-二聚體水平升高，提示UC患者有血栓前狀態及腸黏膜中可能有微血栓形成。

研究表明，大黃的活性成分有抗血小板聚集和黏附的作用。焦東海［12］研究表明大黃能顯著提高組織內血栓素A2/前列環素比值，降低血液黏稠度。李薇等［13］通過丹皮酚和阿司匹林兩個藥物對實驗動物血液流變學影響的比較發現，丹皮酚在降低全血表觀濃度，降低紅細胞壓積，降低紅細胞聚集性和血小板黏附性，增強紅細胞的變形能力方面跟對照組比較有顯著性差異，顯示丹皮酚抗血栓方面有很大潛力。王雅君等［14］實驗表明桃仁對凝血酶和ADP誘導血小板聚集有明顯的抑制作用。崔國惠等［15］研究發現桃仁的乙酸乙酯提取物能明顯延長小鼠凝血時間。說明桃仁在抗血栓方面有一定的作用。

2.3修復UC腸黏膜屏障損傷

UC患者的腸黏膜存在不同程度的損傷，通透性增加。腸上皮細胞旁路通透性增高，允許腸腔內病原菌及其毒素通過并進入上皮下層，這是導致炎癥反復發作的重要原因［16］。葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）常被用來誘導動物結腸炎的發生，研究發現DSS之所以可以誘導結腸炎的發生，是因為DSS使腸內黏液性質發生了改變，從而使細菌更容易穿過黏液層并侵襲上皮細胞導致炎癥損傷［17］。MUC2黏蛋白是黏液的最主要成分，與UC靜止期相比，UC活動期MUC2黏蛋白的聚糖形態發生了改變，炎癥反應更嚴重［18］。MUC13基因敲除的小鼠在給予DSS誘導后，出現更嚴重的結腸炎癥，上皮細胞凋亡更明顯［19］。這也說明腸黏膜屏障的缺陷或功能失調在UC發病中起重要作用。

大黃牡丹湯中大黃能刺激腸壁潘氏細胞分泌大量Ⅱ型PLA2和溶菌酶入腸腔，使腸腔內的Ⅱ型PLA2溶菌酶含量增加，起到保護腸黏膜屏障的作用［20］。大黃煎劑可維持腸道黏膜屏障的生理完整性，降低腸道黏膜的通透性，并通過加強腸蠕動而促進內毒素隨糞便排出。楊建東等［21］應用大鼠內毒素血癥模型，證實了大黃可減輕內毒素引起的腸壁血管通透性的增高，保護腸黏膜和腸上皮細胞，維護腸黏膜的完整性，保護腸黏膜屏障。大黃中的多糖可通過激活和增加鳥氨酸脫羧酶的表達來促進腸上皮細胞的增殖和移行，對腸黏膜損傷的修復具有直接作用。張啟元［22］研究表明大黃能保護細胞間緊密聯結，維持細胞結構完整性。

2.4調節UC腸道微生態

大量研究表明UC患者腸道菌群失調，致病菌增多，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益的正常細菌數量減少。致病菌及其分泌的腸毒素損傷腸上皮細胞，導致腸道炎癥產生，同時正常細菌種類數量的改變影響腸上皮細胞能量代謝，導致腸上皮細胞受損，也會誘發炎癥反應［23］。姚惠等［24］也通過實驗表明了UC與腸道菌群的失調有關。

大黃牡丹湯中大黃素具有廣譜抗菌作用，錢尚統等［25］用大黃醇提片治療急性腸炎54例、急性細菌性痢疾110例，總有效率95%。丹皮酚也有抗炎抗菌作用，可以抑制致病菌的繁殖而利于正常菌的生長。另外研究顯示，大黃對早期敗血癥模型大鼠也具有明顯的抑制細菌易位作用，同時還可緩解抗生素等藥物對腸道共生菌落的影響，改善腸道菌群紊亂狀態［26］。

3　小結

大黃牡丹湯治療潰瘍性結腸炎有較好效果，但方中各藥物的配伍關系、藥量加減、藥物單體成分對UC的作用機制仍值得深入研究。

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R256.347.462

A

1004-2814（2016）02-0186-03

2015-11-17

王其艷