非對稱性二甲基精氨酸與心血管疾病關系的研究進展

何顯菁，廖樹森

536000廣西北海市人民醫院心血管內科

?

·前沿進展·

非對稱性二甲基精氨酸與心血管疾病關系的研究進展

何顯菁，廖樹森

536000廣西北海市人民醫院心血管內科

【摘要】非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)通過競爭性抑制內源性一氧化氮合酶而減少一氧化氮生成及內皮祖細胞數量，引起血管內皮功能不全，導致動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、高脂血癥、肺動脈高壓等心血管疾病的發生發展。本文對ADMA導致心血管疾病的機制、ADMA與心血管疾病的關系及ADMA的代謝途徑進行綜述，旨在為心血管疾病的治療提供參考。

【關鍵詞】心血管疾病；非對稱性二甲基精氨酸；綜述

何顯菁，廖樹森.非對稱性二甲基精氨酸與心血管疾病關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：1-3.[www.syxnf.net]

He XJ，Liao SS.Progress on correlation between asymmetric dimethylarginine and cardiovascular disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(3)：1-3.

研究顯示，非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)能競爭性抑制內源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)生成，進而減少一氧化氮(nitric oxide，NO)生成及抑制內皮祖細胞(EPC)增殖，導致血管內皮功能不全，引發心血管疾病。研究發現，ADMA與動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、高脂血癥、肺動脈高壓等心血管疾病的發生發展有關，因此降低ADMA水平可能成為防治心血管疾病的一種新途徑。目前國內外關于ADMA與心血管疾病關系的研究結論不盡相同，且存在爭議。本文對ADMA導致心血管疾病的機制、ADMA與心血管疾病的關系及ADMA的代謝途徑進行綜述。

1ADMA導致心血管疾病的機制

1.1NO合成減少NO是維持血管結構和功能的主要分子。ADMA通過競爭性抑制NOS生成而降低NO水平。Wilkinson等[1]研究指出，血漿ADMA水平每增加2 μmol/L，非致死性和致死性心血管事件發生率會增加37%。分析原因可能為NO水平降低引起血管結構和功能發生改變，從而引發心血管疾病。

1.2EPC數量減少研究顯示，ADMA具有抑制EPC增殖的作用，從而使EPC數量減少。Thum等[2]研究結果顯示，冠心病患者血漿ADMA水平與EPC數量呈負相關，且ADMA能抑制EPC的運動、分化及功能，從而促進心血管疾病的發生。

1.3血管內皮功能不全在有害物質刺激下血管內皮通過一種表型的調整而處于非適應狀態，該非適應狀態即為內皮功能不全。Thum等[2]研究指出，ADMA水平升高會導致血管內皮功能不全，且血管內皮功能受損會導致動脈粥樣斑塊的形成及發展，進而引發心血管疾病。

2ADMA與心血管疾病的關系

2.1ADMA與動脈粥樣硬化的關系Wever等[3]研究表明，NO是內皮抗動脈粥樣硬化的主要因子，且可以影響動脈粥樣硬化進展，因此降低NO水平會加速動脈粥樣硬化的發生發展。徐雪晶等[4]研究指出，ADMA可能通過激活核轉錄因子κB(NF-κB)途徑而上調誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達，從而促進動脈粥樣硬化的發生發展。

2.2ADMA與冠心病的關系

2.2.1ADMA是冠心病患者心血管不良事件的預測因子Zeller等[5]通過對急性心肌梗死患者隨訪1年發現，死亡患者ADMA水平高于存活患者。Schnabel等[6]對1 874例冠心病患者平均隨訪(2.6±1.2)年發現，發生心血管不良事件的冠心病患者ADMA水平高于未發生心血管不良事件的冠心病患者(P<0.001)，且ADMA與腦鈉肽(BNP)、C反應蛋白(CRP)及肌酐等指標相比對冠心病心血管不良事件預測價值最高。但B?ger等[7]于2009年進行的一項流行病學調查發現，ADMA與全因死亡率有關，但與冠心病發病率無關。以上研究提示，ADMA與冠心病患者心血管不良事件的發生有關，但與冠心病發病率無關，因此ADMA可能成為冠心病患者發生心血管不良事件的預測因子。

2.2.2ADMA與冠狀動脈病變嚴重程度有關曹宇等[8]通過比較不同冠心病臨床分型患者血漿ADMA水平發現，急性冠脈綜合征患者血漿ADMA水平高于非冠心病患者和穩定型心絞痛患者，穩定型心絞痛患者與非冠心病患者血漿ADMA水平間無差異，表明血漿ADMA水平與急性冠脈綜合征的發生發展有關。何晉等[9]研究發現，隨著Gensini積分及冠狀動脈病變支數增加，患者血漿ADMA水平明顯上升，提示ADMA水平與冠狀動脈病變程度有關。但Stanton等[10]學者認為，外周血ADMA水平與外周血管病變嚴重程度有關，與冠狀動脈狹窄程度及Gensini積分無相關性。Joyal等[11]研究發現，冠狀動脈病變遠端血管局部ADMA水平高于病變近端，而冠狀動脈病變近端血管局部ADMA水平高于外周靜脈血，即跨越冠狀動脈病變血管的ADMA存在水平梯度，提示冠狀動脈局部ADMA水平升高與冠狀動脈病變局部血管內皮功能不全有關，而外周靜脈血中ADMA水平升高則與外周血管內皮功能不全有關。由于血管中ADMA存在水平梯度，因此探討冠心病與ADMA的關系時需抽取冠狀動脈局部動脈血進行測定。

2.2.3ADMA與經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的關系目前關于ADMA與PCI關系的研究較少。彭喬清等[12]通過研究血漿ADMA水平與冠狀動脈支架內再狹窄的關系發現，支架內再狹窄組患者PCI術前及術后血漿ADMA水平均高于非支架內再狹窄組，提示血漿ADMA水平升高與PCI術后支架內再狹窄的發生有關。

2.3ADMA與高血壓的關系目前研究發現ADMA水平升高可導致高血壓。Tsuda[13]研究發現，高血壓患者血漿ADMA水平高于血壓正常人群，且靜脈注射ADMA會導致血壓升高。張衛茹等[14]通過探討ADMA與慢性腎衰竭患者高血壓的關系發現，血液透析患者ADMA水平升高，提示ADMA蓄積可能參與慢性腎衰竭患者高血壓的病理生理過程。

2.4ADMA與高脂血癥的關系B?ger等[15]研究發現，高膽固醇血癥患者血漿ADMA水平高于膽固醇正常人群，提示ADMA與高脂血癥的發生有關。

2.5ADMA與肺動脈高壓的關系Kielstein等[16]研究發現，原發性肺動脈高壓組患者ADMA水平高于對照組，且高水平ADMA的原發性肺動脈高壓患者存活率低于低水平ADMA的原發性肺動脈高壓患者。分析原因可能為ADMA通過抑制NOS而減少NO生成，從而影響EPS數量及功能，繼而引起肺動脈高壓。

3ADMA的代謝途徑

既往研究認為，經二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)水解是ADMA的唯一代謝途徑。Dayoub等[17]學者認為，90%的ADMA是被DDAH水解。Ding等[18]學者認為，ADMA會被DDAH水解成L-瓜氨酸和二甲胺，且DDAH-1可能是ADMA代謝的主要調控物質。Hu等[19]研究發現，DDAH-1參與了ADMA的代謝，但DDAH-2對ADMA的代謝無影響。近年有研究發現，除DDAH水解外，丙氨酸乙醛酸轉氨酶2(AGXT2)轉氨基作用及N-乙酰化等途徑也可以清除ADMA。Rodinov等[20]學者指出，ADMA可以被AGXT2轉氨基代謝形成無活性的代謝產物——非對稱性二甲基胍戊酸(ADGV)。Rodinov等[21]學者指出，ADMA可以通過N-乙酰化形成AC-ADMA，進而從腎臟排出體外。目前尚未有通過降低ADMA水平治療心血管疾病的藥物應用于臨床，有待于臨床進一步研究。

4小結

ADMA通過競爭性抑制內源性NOS而減少NO生成及EPC數量，引起血管內皮功能不全，導致動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、高脂血癥、肺動脈高壓等心血管疾病的發生發展。且ADMA可通過DDAH水解、AGXT2轉氨基作用及N-乙酰化途徑得到清除，因此與ADMA代謝途徑相關的藥物可能成為治療心血管疾病的新方向。

文獻檢索策略:

①檢索數據庫：中國知網、萬方數據、重慶維普數據庫、PubMed；檢索文獻時間：近10年文獻；③檢索詞：中文檢索詞為非對稱性二甲基精氨酸、冠心病、心血管疾病，英文檢索詞為ADMA、coronary disease、cardiovascular diseases；④文獻排除標準：重復發表文獻及與研究主題不相符的文獻；⑤質量控制：盡量選擇國內核心雜志及國外權威雜志發表的文獻。

參考文獻

[1]Wilkinson IB,Franklin SS,Cockcroft JR.Nitric oxide and the regulation of large artery stiffness：from physiology to pharmacology[J].Hypertension，2004，44(2)：112-116.

[2]Thum T，Bauersachs J.ADMA，endothelial progenitor cells，and cardiovascular risk[J].Circ Res，2005，97(8)：e84.

[3]Wever RM,Lüscher TF,Cosentino F，et al.Atherosclerosis and two faces of endothelial nitric oxide synthase[J].Circulation，1998，97(1)：108-112.

[4]徐雪晶，杜廣勝，洪李峰，等.NF-kB介導非對稱性二甲基精氨酸上調大鼠主動脈誘導型一氧化氮合酶的表[J].中國組織化學與細胞化學雜志，2011，20(1)：66-69.

[5]Zeller M，Korandji C，Guilland JC，et al.Abstract 3745：asymmetric di methylarginine and mortality after acute myocardial infarction[J].Circulation，2007(116)：Ⅱ851-Ⅱ852.

[6]Schnabel R，Blankenberg S，Lubos E，et al.Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease：results from the atheroGene Study[J].Circ Res，2005，97(5)：e53-e59.

[7]B?ger RH,Sullivan LM,Schwedhelm E，et al.Plasma asymmetric dimethylarginine and incidence of cardiovascular disease and death in the community[J].Circulation，2009，119(12)：1592-1600.

[8]曹宇，楊侃，張志輝，等.不對稱性二甲基精氨酸在冠心病臨床分型中的應用[J].中南大學學報：醫學版，2010，35(4)：301-306.

[9]何晉，鄭昭芬，郭瑩，等.非對性性二甲基精氨酸及循環內皮祖細胞與冠狀動脈病變程度的相關性[J].中國動脈硬化雜志，2014，22(11)：1127-1131.

[10]Stanton KM，Rao SD，Assimes T，et al.Abstract 17062：Plasma Asymmetric Dimethylarginine Levels Correlate with Peripheral Arterial Disease Severity but not Coronary Artery Disease[J].Circulation，2012(21)：A17062.

[11]Joyal D，Leya F，Obada Al-Chekakie M，et al.Presence of asymmetric dimethylarginine gradients across high-grade lesions in patients with coronary artery disease[J].Coron Artery Dis，2007，18(6)：471-475.

[12]彭喬清，劉啟明，羅輝.血漿ADMA與冠狀動脈支架內再狹窄的相關性研究[J].醫學臨床研究，2011，27(11)：2152-2154.

[13]Tsuda K.Asymmetric dimethylarginine and hypertension in carotid artery disease[J].Stroke，2009，40：e703.

[14]張衛茹，陶立堅，陳本美，等.血清不對稱性二甲基精氨酸濃度變化與慢性腎衰高血壓相關性探討[J].中南大學學報，2002，27(2)：133-134.

[15]B?ger RH,Bode-B?ger SM,Brandes RP，et al.Dietary L-arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits，comparison with lovastatin[J].Circulation，1997，96(4)：1282-1290.

[16]Kielstein JT,Bode-B?ger SM,Hesse G，et al.Asymmetrical dimethylarginine in idiopathic pulmonary arterial hypertension[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(7)：1414-1418.

[17]Dayoub H,Rodionov RN,Lynch C，et al.Overexpression of dimethylarginine dimethylaminohydrolase inhibits asymmetric dimethylarginine-induced endothelial dysfunction in the cerebral circulation[J].Stroke，2008，39(1)：180-184.

[18]Ding H，Wu B，Wang H，et al.A novel loss-of-funciton DDAH1 promoter polymorphism is associated with increased susceptibility to thrombosis stroke and coronary heart disease[J].Circ Res，2010，106(6)：1145-1152.

[19]Hu X,Atzler D,Xu X，et al.Dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1 is the critical enzyme for degrading the cardiovascular risk factor asymmetrical dimethylarginine[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31(7)：1540-1546.

[20]Rodinov RN，Burdin D，Brilloff S，et al.Endothelium，Vascular Tone and Nitric Oxide：Endothelial Dysfunction[J].Circulation，2015，132：A17603.

[21]Rodinov RN，Martenslobenhoffer J，Brilloff S，et al.Abstract 18457：Acetylation of Asymmetric Dimethylarginine-a Novel Pathway of Endogenous Methylarginines[J].Circulation，2014(130)：A18457.

(本文編輯：謝武英)

Progress on Correlation Between Asymmetric Dimethylarginine and Cardiovascular Disease

HEXian-jing，LIAOShu-sen.DepartmentofCardiovascularMedicine，People′sHospitalofBeihai，Beihai536000，China

【Abstract】Asymmetric dimethylarginine can reduce the generation of nitric oxide and endothelial progenitor cells by competitive inhibiting endogenous nitric oxide synthase，lead to vascular endothelial dysfunction，result in occurrence and development of atherosclerosis，coronary heart disease，hypertension，hyperlipidaemia，pulmonary hypertension and so on.This paper reviewed the mechanism of asymmetric dimethylarginine-induced cardiovascular disease，correlation between asymmetric dimethylarginine and cardiovascular disease,and metabolic pathways of asymmetric dimethylarginine，to provide references for the treatment of cardiovascular disease.

【Key words】Cardiovascular diseases；Asymmetric dimethylarginine；Review

(收稿日期：2015-12-05；修回日期：2016-03-12)

【中圖分類號】R 54

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.001