活血化瘀方治療偏頭痛的基礎及臨床研究進展

潘旭鳴，黃益麒，黃阿棋，鮑曉東

（浙江中醫(yī)藥大學，浙江杭州310053）

活血化瘀方治療偏頭痛的基礎及臨床研究進展

Progress of clinical and basic research on migraine treated with promoting blood circulation to remove blood stasis prescription

潘旭鳴，黃益麒，黃阿棋，鮑曉東

（浙江中醫(yī)藥大學，浙江杭州310053）

●“太陽每天都是新的”。河流的不斷流動使誰都無法“兩次踏進同一條河流”。習慣于豎著切蘋果的人永遠也不會發(fā)現(xiàn)蘋果內(nèi)的五角星圖案。固有的學科知識有時會成為你難以脫掉的有色眼鏡，請想一想它的局限，再看一看其他學科的發(fā)展，創(chuàng)意和靈感就產(chǎn)生了。

偏頭痛；活血化瘀；基因表達；血液流變；血管舒縮異常

偏頭痛是一種常見的有明顯家族聚集性的神經(jīng)血管疾病，屬于中醫(yī)學的“頭痛”“頭風”“腦風”“首風”“偏頭痛”范疇。其發(fā)病機制復雜，成因目前學界仍無定論。中醫(yī)理論認為“久病必瘀”。倪世秋［1］通過大量的文獻研究進行用藥規(guī)律統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥從宋代前直至現(xiàn)代的使用頻率有隨著朝代遞增的特點，目前已達到27.8%，可見血瘀證已經(jīng)是目前偏頭痛治療過程中不可忽視的重要證型。故本文將對活血化瘀法治療偏頭痛進行縱向分析，從分子生物學改變到臨床療效綜述如下。

1 基因表達

現(xiàn)已證明偏頭痛先兆期患者體內(nèi)血小板聚集性明顯增加，釋放5-HT，導致血管收縮，大腦血流減少，從而產(chǎn)生先兆期癥狀。5-HT大部分被代謝成無活性的5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）并經(jīng)尿排泄，故發(fā)病高峰期血管反射性過度擴張，出現(xiàn)劇烈頭痛。人腦內(nèi)5-HT1D受體在基底神經(jīng)節(jié)和黑質(zhì)中均有較高的表達［2］，鑒于5-HT1D受體激動劑曲坦類藥物在偏頭痛的治療中具有一定的療效，故有研究者推測活血化瘀方亦可能以同樣方式或通過提高5-HT1D受體表達從而達到治療的目的。如萬莉紅等［3］以活血祛風止痛方大川芎丸提取物作用于人神經(jīng)膠質(zhì)細胞，結(jié)果顯示人神經(jīng)膠質(zhì)細胞5-HT1D受體表達顯著提高（P＜0.01），提示大川芎丸的作用機制可能在于使顱內(nèi)神經(jīng)元軸突神經(jīng)末梢的5-HT1D受體表達增加而產(chǎn)生縮血管效應，達到止痛的效果。但在文獻研究中亦可發(fā)現(xiàn)，如王寶祥等［4］檢測32例偏頭痛患者外周血淋巴細胞5-HT1D受體基因表達，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)作期此基因表達陽性率顯著上升。同時其采用活血化瘀方新正天丸（紅花、桃仁、當歸、麻黃、附子、雞血藤、細辛、川芎、白芍等）治療31例偏頭痛患者，結(jié)果顯示治療后5-HT1D受體基因表達明顯下降（P＜0.01）［5］。結(jié)果似乎與萬莉紅等的研究相矛盾。進一步探究可發(fā)現(xiàn)，萬莉紅等研究著眼于神經(jīng)膠質(zhì)細胞這種顱內(nèi)環(huán)境，而王寶祥研究重點在外周血中5-HT系統(tǒng)，由于血腦屏障的存在，外周血中5-HT很難進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得中樞和外周血各擁有一套獨立的5-HT生成、代謝系統(tǒng)，并與相應的受體結(jié)合而發(fā)揮作用。由于外周血5-HT的作用與消化系統(tǒng)關(guān)系密切，是否提示外周血5-HT1D受體表達的變化與偏頭痛的消化系統(tǒng)癥狀如嘔吐等相關(guān)則更待進一步研究。

與此同時，對于5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（5-HTT）基因多態(tài)性與偏頭痛關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果不一。王賢琦等［6］使用系統(tǒng)評價方法評估5-HTT可變數(shù)目串聯(lián)重復序列（VNTR）多態(tài)性和偏頭痛的關(guān)系，最終納入4個研究，提示5-HTT VNTR多態(tài)性增加了偏頭痛的發(fā)病風險。而劉若偉等［7］對5-HTT基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系進行廣泛的系統(tǒng)評價，最終12項研究納入分析，結(jié)果顯示暫未發(fā)現(xiàn)5-HTT基因多態(tài)性與偏頭痛患病風險有關(guān)。故有關(guān)5-HTT基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系尚需大樣本研究進一步驗證。

除5-HT相關(guān)基因以外，對于c-fos、c-jun基因的研究也證實了血瘀型偏頭痛在基因表達上的病理學基礎。c-fos、c-jun為兩類基因家族，同屬于即刻早期基因（IEGs）。IEGs表達產(chǎn)物是細胞核內(nèi)第三信使，在細胞間信號傳導過程中發(fā)揮重要的生理作用。在體外實驗發(fā)現(xiàn)，c-fos、c-jun基因能被一系列刺激，包括創(chuàng)傷、缺血、抽搐和感覺刺激誘導表達。在IEGs與偏頭痛的關(guān)系研究中，Moskowitz發(fā)現(xiàn)偏頭痛期間，三叉神經(jīng)核尾部內(nèi)的c-fos基因表達增加［8］。馬民［9］通過大量文獻研究，發(fā)現(xiàn)血瘀證的發(fā)生發(fā)展與c-fos、c-jun基因的異常表達密切相關(guān)。謝輝等［10］則以血府逐瘀湯灌胃動脈粥樣硬化模型家兔，實驗組c-fos、c-jun基因表達同模型組相比顯著降低（P＜0.05），也從側(cè)面證實了c-fos、c-jun基因表達與血瘀證的相關(guān)性。任永欣等［11］以活血化瘀、平肝息風方劑頭風飲（川芎、天麻）灌胃硝酸甘油型實驗性偏頭痛動物模型，造模后大鼠腦干c-fos、c-jun基因表達顯著增強，實驗組灌胃后c-fos、c-jun基因表達顯著低于模型組（P＜0.05）。

2 血液流變學改變

從血液流變學角度分析，由于血瘀證患者可能有血液黏度的高低之分，血漿黏度的高低之分，紅細胞沉降率快慢之分等，故臨床上提出可將血瘀證分成血瘀證Ⅰ型（血瘀證高流變性型）和Ⅱ型（血瘀證低流變性型）［12］。對于血瘀證偏頭痛患者，王玉萍等［13］通過對150例患者以及150例健康人的血液流變學指標進行檢測，結(jié)果證實除紅細胞沉降率無明顯改變外，偏頭痛患者其他的血液流變學指標均明顯高于正常對照組（P＜0.01），即患者體內(nèi)血液流變存在高黏滯狀態(tài)。侯延麗［14］對偏頭痛患者血液流變性變化與中醫(yī)辨證分析結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，瘀血型偏頭痛患者高低切變率的全血黏度、血漿黏度及血栓干重與正常組比較差異有統(tǒng)計學意義，纖維蛋白原亦有顯著增高。以上研究提示在血瘀證偏頭痛患者中均不同程度存在血液高流變性，臨床多屬血瘀證I型，故治療時應注意改善血液黏度以減輕癥狀。在血液流變存在高黏滯狀態(tài)的成因方面，鄧初樹等［15］對37例偏頭痛患者進行了血小板膜黏附分子表達的檢測，發(fā)現(xiàn)血小板膜黏附分子無論在偏頭痛發(fā)作期還是間歇期表達均較正常組高（P＜0.01），暗示血小板活化在偏頭痛發(fā)病中具有重要意義，同時也提示了血液流變高黏滯狀態(tài)的原因與血小板的活化相關(guān)。

由于偏頭痛患者在先兆期血小板被大量活化，血小板膜黏附分子表達，同時釋放大量5-HT，導致大血管反射性收縮，同時5-HT又能舒張小血管，使毛細血管通透性增加，導致血漿外滲，血管內(nèi)血液濃縮，血液黏度增高。血液黏度增高，血管內(nèi)血液流速減慢，紅細胞及血小板聚集性增高，從而造成局部缺血缺氧，導致大腦血供不足，產(chǎn)生惡性循環(huán)。故抑制血小板活化，從而減少偏頭痛先兆期5-HT釋放，降低血液流變的高黏滯狀態(tài)是停止此惡性循環(huán)的關(guān)鍵。周明眉等［16］從血液流變學和血流速度評價化瘀祛風止痛方大川芎丸對偏頭痛治療的方藥協(xié)同作用，證實了活血止痛藥川芎具有較強調(diào)節(jié)血液流變性和血流動力學的作用。鄭萬利［17］以血府逐瘀湯加味治療偏頭痛78例，治療前后患者經(jīng)顱多普勒檢測結(jié)果顯示，血液流速顯著高于治療前（P＜0.05），且改善效果優(yōu)于西藥治療組（P＜0.05）。朱成全等［18］發(fā)現(xiàn)活血化瘀方新正天丸能顯著降低血小板黏附分子的表達（P＜0.01），從而抑制血小板的活化，達到治療偏頭痛的目的。段浩等［19］采用血府逐瘀湯治療36例偏頭痛病人，痊愈15例，癥狀改善21例，同時治療前后血液流變學指標顯示，血府逐瘀湯能顯著改善血液流變的高黏滯狀態(tài)（P＜0.05）。可見，活血化瘀方治療偏頭痛可以顯著改善偏頭痛患者血液流變的高黏滯狀態(tài)，從而達到治療目的。

3 血管舒縮水平異常

有研究發(fā)現(xiàn)，伴有先兆偏頭痛患者先兆期與發(fā)作期血管舒縮水平不一，由于患者先兆期體內(nèi)大量5-HT的釋放，導致大血管收縮，小血管及毛細血管擴張，從而產(chǎn)生先兆期癥狀；發(fā)作期則由于5-HT快速在體內(nèi)被代謝為無活性的5-HIAA，隨尿排出，使大血管反跳性擴張過度，從而產(chǎn)生搏動樣頭痛的表現(xiàn)。故調(diào)節(jié)發(fā)作前后患者體內(nèi)5-HT水平，減少血管的異常舒縮成為治療的關(guān)鍵之一。單胺類遞質(zhì)5-HT、5-HIAA、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等與血管舒縮運動密切相關(guān)，謝煒等［20］采用熒光分光光度法檢測35例偏頭痛患者血漿及血小板單胺類遞質(zhì)變化，結(jié)果顯示不同的單胺類遞質(zhì)在偏頭痛發(fā)生發(fā)展過程中有著不同的變化，且各種遞質(zhì)血漿內(nèi)含量發(fā)病前后比較差異有統(tǒng)計學意義。李松海［21］以血府逐瘀湯灌胃利血平化偏頭痛小鼠模型，發(fā)現(xiàn)對于偏頭痛急性發(fā)作期小鼠，血府逐瘀湯具有良好的改善外周血及顱內(nèi)5-HT過度降低的作用（P＜0.05），同時亦能顯著提高小鼠痛閾值，延長凝血時間，改善血液高凝狀態(tài)。崔煜等［22］采用加味血府逐瘀湯聯(lián)合西比靈治療偏頭痛發(fā)作期患者40例，患者血漿5-HT含量從治療前（74.32±16.75）mg/L增高至（117.74± 16.66）mg/L（治療前后比較P＜0.05），治療組總有效率為85.00%。在改善偏頭痛發(fā)作前后血管舒縮性方面，張洪濤等［23］以補陽還五湯治療偏頭痛患者36例，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血漿內(nèi)皮素（ET）水平較正常人顯著增高，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平顯著降低，同時伴有血管舒縮水平異常。中藥組治療后患者ET水平相比治療前極顯著降低（P＜0.01），CGRP水平則相比治療前增高（P＜0.01），且均優(yōu)于西藥組（P＜0.01），故推測補陽還五湯能通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)CGRP、ET水平，改善血管的異常舒縮狀態(tài)，從而達到緩解偏頭痛的作用。

4 改善偏頭痛患者抑郁、焦慮等伴隨癥狀的研究

血瘀型偏頭痛患者在發(fā)病過程中血漿5-HT的變化與偏頭痛癥狀變化密切相關(guān)，5-HT作為單胺類遞質(zhì)，其變化在抑郁癥發(fā)病機制中得到廣泛的認同［24］。有研究顯示，與正常人群對照，偏頭痛人群在90項癥狀自評量表（SCL-90）總分及軀體化、焦慮、抑郁、敵對和恐懼等因子分與其血漿5-HT濃度呈顯著正相關(guān)性，說明偏頭痛患者并發(fā)抑郁和焦慮癥狀及情緒障礙與血漿5-HT有關(guān)［25］。同時，姜婷婷等［26］采用自擬“化瘀祛風、補虛除濕”方“頭痛新1號”，結(jié)合抑郁及焦慮自評量表（SDS、SAS）監(jiān)測服藥治療期間患者精神抑郁程度，結(jié)果表明，治療后除頭痛程度、發(fā)作頻率及持續(xù)時間與治療前相比有顯著改善外，患者抑郁程度評分在治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），而西藥對照鹽酸氟桂利嗪組則對于抑郁情緒的改善無明顯變化，證明活血化瘀方在治療偏頭痛的同時可以緩解患者的焦慮、抑郁癥狀。由于目前相關(guān)臨床研究文獻尚不充分，治療過程中單胺類遞質(zhì)、情緒變化及血瘀型偏頭痛間關(guān)系的研究并未深入，故活血化瘀方改善偏頭痛患者抑郁、焦慮情緒的機制有待進一步的探索。

5 問題與展望

目前活血化瘀法已廣泛應用于臨床偏頭痛的診治過程中，但仍存在不足之處，如活血化瘀法治療偏頭痛的基因水平研究不夠深入；實驗研究中缺少可靠的中醫(yī)證候偏頭痛模型，難以體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特點；活血化瘀藥中有效成分研究不足等。更重要的是，如何對活血化瘀藥物進行符合現(xiàn)代藥理學的界定，以及在活血化瘀法的大框架下對活血化瘀中藥進行嚴格的實驗室指標測定，并通過血小板黏附分子表達、血黏度等血液生化指標推測藥物的分子機制。同時從處方角度看，在治療血瘀證偏頭痛的過程中，非活血藥是否起到輔助甚至主要作用，例如血府逐瘀湯中柴胡的現(xiàn)代藥理學研究表明，柴胡皂苷亦具有一定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用等。故在今后的中藥藥理學研究中仍然需要更加嚴格規(guī)范的大規(guī)模、高質(zhì)量、隨機控制的臨床試驗，為活血化瘀法治療偏頭痛的現(xiàn)代藥理研究和中醫(yī)臨床推廣提供理論依據(jù)。

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（編輯：翟春濤）

R747.2

A

1671-0258（2016）04-0068-04

2014年浙江省大學生科技創(chuàng)新活動計劃暨新苗人才計劃（2014R410043）

潘旭鳴，本科在讀，E-mail：pxm20@126.com

鮑曉東，副教授，碩士研究生導師，E-mail：651330003@qq.com