糖尿病心肌病發病機制的研究進展

Research progress of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

王　玲，潘小鳳，儲全根

（安徽中醫藥大學，安徽合肥230000）

糖尿病心肌病發病機制的研究進展

Research progress of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

王玲，潘小鳳，儲全根

（安徽中醫藥大學，安徽合肥230000）

糖尿病心肌病；發病機制；診斷及病理表現；研究進展

糖尿病心肌病（DCM）是一種獨立的糖尿病并發癥，目前研究已證實它是一類區別于其他心肌病的特殊的心肌病，是指患者有明確的糖尿病病史，在排除心血管疾病（如冠心病、高血壓病、心臟瓣膜病變以及其他原發性的心肌病等）后，因糖尿病而引起的以心肌細胞功能代謝紊亂、心臟微血管病變、心肌纖維化及心肌間質增生等病理生理改變的一種廣泛的心肌結構異常。該病早期表現為舒張功能不全，晚期則以收縮期的功能障礙、左心室肥厚等綜合性損害為主。至今為止，該病的具體發病機制仍未完全清楚，本文就近年來國內外對DCM的發病機制的研究作一綜述，以便更好地指導臨床用藥和疾病的預防。

DCM這一概念的提出始于1972年，Rubler等在診治一些成年糖尿病患者的過程中，發現他們在無明顯的心血管疾病（如高血壓、心臟瓣膜病變、冠狀動脈硬化、先天性心臟病或酗酒）誘因的情況下卻患上了充血性心力衰竭，由此他們通過反復研究提出了DCM這一疾病名稱。雖然DCM提出已有四十余年，但臨床上對該疾病的診斷仍然十分困難。其主要在于DCM的臨床及病理表現與冠心病十分相似，臨床往往將其誤診為冠心病，這樣不但貽誤了病情，而且給后期的治療增加了難度。

1　DCM的診斷和病理表現

DCM是一類基礎疾病為糖尿病，但又獨立于高血壓、心臟瓣膜病變和冠狀動脈硬化之外的心肌細胞的原發性損害［1］。這種疾病最初的表現通常是進行性的心肌細胞的病理改變，但卻沒有任何臨床癥狀，在后期容易導致致命性的心力衰竭［2］。流行病學研究表明DCM的發病率和病死率正在逐年增加。

目前，在該病的早期階段，人們通常會選擇超聲心動圖來觀察糖尿病患者的心臟功能和結構的變化，因其相對廉價且為無創操作。然而，DCM心肌早期的病理變化（心肌肥厚、心肌纖維化以及舒張功能的障礙等）并不僅見于DCM，在其他心臟疾病同樣也會有這種變化［3］。于是，一種更加敏感的工具——磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）應運而生，它不僅能夠檢測出心室壁的異常運動和心肌的肥厚，而且可以描繪出心肌病變的信息以及心律的失常，還可以探測到心肌的異常代謝［4］。

目前最高端敏感的評估心腔內血流動力學變化的技術是心導管檢查，它被認為是舒張性心功能障礙診斷的金標準。DCM的不同階段都可以應用此技術進行診斷，但目前在臨床上的應用仍然較少，因為該技術是一項有創操作。冠狀血管造影術能確診冠狀動脈狹窄，但冠狀動脈的狹窄往往見于DCM晚期，其臨床意義不大。其他有助于該病診斷的還有血清標志物，主要包括MMP-7［5］、同型半胱氨酸（homocysteine，Hey）［6］、PⅢNP［7］以及miRNA［8］。通過對DCM死亡患者的尸檢，我們發現其心肌的病理學表現主要有PAS物質浸潤、心肌間質纖維化以及心肌細胞肥大，心肌細胞間可見微小血管病變，還有冠狀動脈基底膜增厚，主要是細小動脈［9］。

2　糖尿病心肌病的發病機制

研究表明多種因素參與DCM的發生和發展過程，其中包括糖、血脂代謝異常、心肌細胞內Ca2+穩態失常、心臟自主神經病變（CADN）、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）的激活、胰島素抵抗、線粒體損傷及其他。

2.1糖、脂代謝異常

糖代謝異常是DCM發生和發展的主要因素之一，包括高血糖環境對心肌細胞的損害和心肌細胞對血液中高濃度的葡萄糖利用的障礙［10］。糖尿病本身就是一種代謝損傷性疾病，眾所周知，葡萄糖是機體能量代謝的直接來源，葡萄糖代謝的異常，勢必會引起機體內一系列的功能障礙。

高脂血癥是糖尿病患者的一個很明顯的特征，幾乎所有的糖尿病患者都會伴有血脂代謝的異常，糖尿病患者體內的高血糖會引起脂蛋白脂肪酶的活性增加，使游離脂肪酸（FFA）轉移到心肌細胞的速度加快，從而加重了心肌脂代謝的負擔［11］。Boudina S等［12］在研究DCM時發現血液中大量的FFA會促進DCM的形成和發展，導致心肌收縮力下降以及舒張功能不全。在進行正常受試者實驗時觀察到，高血糖可導致心肌細胞內脂質堆積［13］。

2.2心肌細胞內鈣離子紊亂

正常細胞的胞漿內都存在游離的Ca2+，它有第二信使之稱，是細胞信號傳導的重要物質，其在基因轉錄和表達、胞漿代謝、細胞再生、分化和凋亡的過程中發揮重要作用。王敏［14］在研究燈盞花素對糖尿病心肌病大鼠心肌結構和功能的影響及其機制的時候發現心肌細胞內Ca2+濃度異常升高的主要機制為：細胞膜上Ca2+的超載以及Ca2+通道的激活，使細胞內鈣被大量釋放進入胞漿。

心肌細胞內Ca2+紊亂會直接影響心肌細胞的功能，糖尿病患者的血脂（包括磷脂和膽固醇）水平升高，而磷脂和膽固醇是心肌細胞膜的主要組成成分。相關研究表明在一定條件下誘導溶血磷脂酰膽堿升高能夠導致Ca2+過多進入心肌細胞，造成細胞內Ca2+超載，這會影響心肌細胞舒張和收縮功能［15］。

2.3糖尿病心臟自主神經病變（CADN）

CADN是指一類因支配血管和心臟的自主神經纖維受到損害而導致心率以及血管動力學發生異常的病理改變，一些糖尿病患者出現的體位性低血壓、心源性猝死、心肌梗死或無痛性心絞痛等癥狀多由此所致。CADN的發病率差異很大，從1%～90%不等［16］。CADN最早的表現之一是靜息狀態下心率毫無誘因的增加，最終的結果是左心室舒張功能障礙直至發展為DCM。CADN常常伴發于左室舒張功能不全的糖尿病患者，這其實就是DCM的前期征兆［17］。Sun S P等［18］通過諸多臨床實踐證明糖心寧合劑能夠穩定血糖、減輕患者心率的快速變化，并有效減少尿液中糖和蛋白含量，因而可以改善CADN，并間接對DCM起治療作用。

2.4腎素-血管緊張素系統（RAS）的激活

RAS的組成部分包括血管緊張素Ⅰ（Ang-Ⅰ）、血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、腎素、血管緊張素原（Agt）、血管緊張素受體（ATR）和血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）。生化研究表明，心臟周圍也存在著完整的RAS，該系統中起主導作用的是Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有調節血壓、調整血管張力、調理體內水鹽平衡、調節肌細胞的新陳代謝和收縮、增加炎癥因子等作用。有研究證實，Ang-Ⅱ有助于DCM中活性氧的生成，從而緩解DCM的發展［19］。Kumar R等［20］在實驗中也發現如若RAS在心肌細胞內被某種因素激活可以引發心肌肥厚的癥狀，并會導致心功能不全的發生。

2.5胰島素抵抗

正常狀況下，心臟收縮做功能量的2/3由脂肪（FA）氧化提供，只有很少部分由葡萄糖提供。當機體出現胰島素抵抗時，心肌細胞對葡萄糖的利用率顯著減少，而FA氧化供能則明顯增加，這樣就會出現心臟的能量代謝紊亂，可導致或者加重心衰的發生。也有研究表明當糖尿病患者血液中存在胰島素抵抗或胰島素相對不足會引起心肌細胞的損害，其原因有：在三大營養物質代謝中起關鍵作用的丙酮酸氧化減少；轉運葡萄糖的載體GLUT-4數目減少；糖轉化過程中磷酸化這一步驟速度降低等。這些因素往往會導致葡萄糖的能量代謝如有氧氧化和無氧酵解被阻礙，進入心肌細胞內產能的葡萄糖也會相應減少，最終會影響心肌細胞的糖代謝效率，導致心臟的功能障礙，甚至心力衰竭［21］。

2.6線粒體損傷

線粒體對于心肌細胞有重要的作用，它是機體能量轉化的主要場所。DCM的患者理論上應該存在線粒體的改變，但是由于心肌樣本很難在糖尿病患者活體上獲得，對于糖尿病患者心肌的線粒體改變的研究報道也很少。事實上，存在很多的間接研究證明糖尿病患者確實存在心臟線粒體的損傷。Sloan C等［22］進行了大量的動物實驗證實了糖尿病患者的心肌細胞內線粒體有功能和結構的受損。Ferreira R等［23］也發現STZ能誘導糖尿病大鼠的心肌細胞中磷脂含量顯著減少。

2.7其他

此外，DCM的發生和發展還與炎癥因子［24］、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、纖維連接蛋白（fibronectin，FN）以及層粘連蛋白（laminin，LN）等密切相關［25］。

非心肌細胞占心臟結構的多數，其中有90%以上是成纖維細胞，成纖維細胞在體內能夠合成膠原（collagen，CL）等細胞外基質（extracellular matrix，ECM）和膠原酶。CL主要由Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠組成，Ⅰ型膠原具有很好的韌性，它決定心臟的僵硬程度，Ⅲ型膠原則與心室壁的彈性密切相關，它們共同維持心肌結構和功能。TGF-β是由心臟的成纖維細胞合成并分泌的，它可以促進膠原的表達和纖維組織的增生，其主要功能是影響心肌代謝。已有相關研究證實，當糖尿病小鼠體內TGF-β及其受體的數量顯著增加時，膠原纖維會大量合成，膠原纖維的增多會導致心肌的結構和功能發生改變。在糖尿病狀態下多種傳導通路被激活，參與到心肌細胞及其間質的纖維化中。當血糖在短時間內增高時，TGF-β1水平會明顯降低，相關信號系統會刺激心肌細胞及其間質大量分泌膠原纖維，導致器官纖維化，從而影響心肌的功能［26］。

3　結語

目前對于DCM的研究主要還是停留在離體的心臟組織、細胞、分子水平以及實驗動物身上，對DCM的發生、發展和演變規律進行研究對早期防治DCM具有重要意義。臨床對DCM的藥物治療主要以延緩心肌損傷、改善心肌代謝為主，難以徹底修復受損的心肌。深入研究DCM的發病機制，對延緩和改善該病的發生、發展和預后，甚至對于降低病死率都有重要的臨床意義。

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（編輯：翟春濤）

R224

A

1671-0258（2016）05-0074-04

安徽省自然科學基金、教育部國家重點實驗室項目（1408085MKL32）

王玲，在讀碩士，E-mail：wangling_2008ok@sina.com

儲全根，男，教授，碩士研究生導師