尼可地爾在日本冠狀動脈疾病研究(JCAD)中對冠狀動脈疾病患者心血管事件的影響

Shigeo Horinaka， MD; Akihisa Yabe， MD; Hiroshi Yagi， MD; Toshihiko Ishimitsu， MD;Tsutomu Yamazaki， MD; Shinya Suzuki， MD; Takahide Kohro， MD; Ryozo Nagai， MD for the JCAD Study Investigators（日本）著北京四環科寶制藥有限公司（100079）陳浩（譯）

（接3月下）

建議使用劑量在歐洲和大洋洲為每次10～40mg，一天兩次；在亞洲為每次7.5～30mg，一天3次。目前研究發現，口服尼可地爾(15mg/天)可能對穩定心絞痛患者具有冠狀動脈血管成形術預處理效果。石井等人的研究表明使用尼可地爾(用量15mg/天)可提高IHD患者冠狀動脈血管成形術后的臨床預后。這些研究結果表明每天使用15mg尼可地爾即可激活鉀離子通道。然而，尼可地爾的優化劑量仍待確定。

本研究中充血性心力衰竭的發生率作為次要指標，尼可地爾組較對照組顯著降低。尼可地爾引起的藥物預處理作用不能解釋這種抑制效應，這表明別的機制在起作用。可能的機制包括通過改善微血管循環及/或激活心臟交感神經，進而改善內皮功能和左心室功能。Sanada等通過在Nω-硝基左旋精氨酸甲酯處理的大鼠體內長期抑制一氧化氮合酶，使用尼可地爾后，可通過抑制70-kd S6激酶活性以減緩心肌重塑。本研究還表明在Dahl鹽敏感高血壓充血心衰大鼠中，尼可地爾可防止左心室的重構及心臟功能的降低。這些作用部分通過在心臟中激活鉀離子通道，進而增強內皮一氧化氮合酶的表達所介導。同時通過本研究兩實驗組充血性心衰發生率的Kaplan-Maier曲線逐漸分離的結果（數據未列出），這些機制中也得到了證實。Kitakaze等的研究表明口服尼可地爾，可在急性心梗導管手術成功后的慢性期提高左室射血分數。以上研究結果解釋了尼可地爾組的充血性心衰發病率顯著下降的原因。

還有一個重要的問題，即磺酰脲類藥物是否能消除尼可地爾這些作用，將在IONA的后續研究中得到結果。因為磺酰脲類藥物會抑制鉀離子通道的開放，故在IONA研究中排除了磺酰脲類藥物的聯合治療。三分之一的IHD患者患有糖尿病，這種復雜情況增加了心血管事件的發病率。當磺酰脲類藥物使用達到一定量后，能夠抑制SUR2受體或線粒體鉀離子通道，進而消除尼可地爾的心血管保護作用。最近的研究表明，各種類型的磺酰脲類藥物對SUR受體具有不同選擇性，如格列齊特對心血管重建及被尼可地爾激活的鉀離子通道沒有抑制，而格林美脲對離體的心肌細胞線粒體鉀離子通道沒有抑制。本研究結果也表明，磺酰脲類藥物不會完全消除尼可地爾的有利影響，因為尼可地爾聯合磺酰脲類的治療藥物治療往往能減少全因死亡率而非心性死亡。研究也表明，尼可地爾治療使用格林本脲藥物的糖尿病患者，可誘導缺血預適應，盡管該效果會因心臟鉀離子通道活性受到損傷而減弱。尼可地爾經激活鉀離子通道對心血管的作用會由于糖尿病患者接受磺脲類藥物治療而部分減弱。然而，因為目前研究中同時使用尼可地爾及磺酰脲類藥物患者（630例）的死亡率在相對較少，與其他組比較可能無法體現統計學差異，所以本研究結果需要在別的研究中驗證。

本研究中未使用磺酰脲類藥物組較磺酰脲類藥物治療組體現出略高的死亡率，此結果可能與本研究中糖尿病患者未使用磺酰脲類藥物的不良預后，以及使用磺酰脲類藥物對可改善預后有關。

5 研究的不足

本研究是在多個中心協作進行的前瞻性觀察研究，對大量的冠狀動脈疾病患者進行相似的治療，基于冠狀動脈血管造影數據結果，臨床結果采用盲法收集。但此觀察研究未采用隨機、雙盲、對照實驗，因此對照組僅控制了有限的變量數據，盡管采用了傾向評分分析來從一定程度上減少尼可地爾實驗組及對照組間藥物使用情況的條件概率。此外，精確的開始使用尼可地爾時間、持續使用時間、隨訪期的順應程度未能采集。而CPAOA患者入院前其心臟病初期的特定診斷標簽也不可能實現歸類。然而，本研究中各項評價指標結果是在國內持續搜集獲得的，而死亡率是一個完全客觀公正的指標。

總之，本研究經過對IHD患者的短期隨訪，得出了尼可地爾可大量減少心血管死亡率的結論，這對臨床治療有重要意義。

原文選自：Effects of Nicorandil on Cardiovascular Events in Patients With Coronary Artery Disease in The Japanese Coronary Artery Disease (JCAD)Study. 循環雜志(2010)74:503-509。