尼可地爾在日本冠狀動(dòng)脈疾病研究(JCAD)中對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者心血管事件的影響

Shigeo Horinaka， MD; Akihisa Yabe， MD; Hiroshi Yagi， MD; Toshihiko Ishimitsu， MD;Tsutomu Yamazaki， MD; Shinya Suzuki， MD; Takahide Kohro， MD; Ryozo Nagai， MD for the JCAD Study Investigators（日本）著北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100079）陳浩（譯）

（接3月下）

建議使用劑量在歐洲和大洋洲為每次10～40mg，一天兩次；在亞洲為每次7.5～30mg，一天3次。目前研究發(fā)現(xiàn)，口服尼可地爾(15mg/天)可能對(duì)穩(wěn)定心絞痛患者具有冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)預(yù)處理效果。石井等人的研究表明使用尼可地爾(用量15mg/天)可提高IHD患者冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的臨床預(yù)后。這些研究結(jié)果表明每天使用15mg尼可地爾即可激活鉀離子通道。然而，尼可地爾的優(yōu)化劑量仍待確定。

本研究中充血性心力衰竭的發(fā)生率作為次要指標(biāo)，尼可地爾組較對(duì)照組顯著降低。尼可地爾引起的藥物預(yù)處理作用不能解釋這種抑制效應(yīng)，這表明別的機(jī)制在起作用。可能的機(jī)制包括通過(guò)改善微血管循環(huán)及/或激活心臟交感神經(jīng)，進(jìn)而改善內(nèi)皮功能和左心室功能。Sanada等通過(guò)在Nω-硝基左旋精氨酸甲酯處理的大鼠體內(nèi)長(zhǎng)期抑制一氧化氮合酶，使用尼可地爾后，可通過(guò)抑制70-kd S6激酶活性以減緩心肌重塑。本研究還表明在Dahl鹽敏感高血壓充血心衰大鼠中，尼可地爾可防止左心室的重構(gòu)及心臟功能的降低。這些作用部分通過(guò)在心臟中激活鉀離子通道，進(jìn)而增強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)所介導(dǎo)。同時(shí)通過(guò)本研究?jī)蓪?shí)驗(yàn)組充血性心衰發(fā)生率的Kaplan-Maier曲線逐漸分離的結(jié)果（數(shù)據(jù)未列出），這些機(jī)制中也得到了證實(shí)。Kitakaze等的研究表明口服尼可地爾，可在急性心梗導(dǎo)管手術(shù)成功后的慢性期提高左室射血分?jǐn)?shù)。以上研究結(jié)果解釋了尼可地爾組的充血性心衰發(fā)病率顯著下降的原因。

還有一個(gè)重要的問(wèn)題，即磺酰脲類藥物是否能消除尼可地爾這些作用，將在IONA的后續(xù)研究中得到結(jié)果。因?yàn)榛酋ｋ孱愃幬飼?huì)抑制鉀離子通道的開(kāi)放，故在IONA研究中排除了磺酰脲類藥物的聯(lián)合治療。三分之一的IHD患者患有糖尿病，這種復(fù)雜情況增加了心血管事件的發(fā)病率。當(dāng)磺酰脲類藥物使用達(dá)到一定量后，能夠抑制SUR2受體或線粒體鉀離子通道，進(jìn)而消除尼可地爾的心血管保護(hù)作用。最近的研究表明，各種類型的磺酰脲類藥物對(duì)SUR受體具有不同選擇性，如格列齊特對(duì)心血管重建及被尼可地爾激活的鉀離子通道沒(méi)有抑制，而格林美脲對(duì)離體的心肌細(xì)胞線粒體鉀離子通道沒(méi)有抑制。本研究結(jié)果也表明，磺酰脲類藥物不會(huì)完全消除尼可地爾的有利影響，因?yàn)槟峥傻貭柭?lián)合磺酰脲類的治療藥物治療往往能減少全因死亡率而非心性死亡。研究也表明，尼可地爾治療使用格林本脲藥物的糖尿病患者，可誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)，盡管該效果會(huì)因心臟鉀離子通道活性受到損傷而減弱。尼可地爾經(jīng)激活鉀離子通道對(duì)心血管的作用會(huì)由于糖尿病患者接受磺脲類藥物治療而部分減弱。然而，因?yàn)槟壳把芯恐型瑫r(shí)使用尼可地爾及磺酰脲類藥物患者（630例）的死亡率在相對(duì)較少，與其他組比較可能無(wú)法體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以本研究結(jié)果需要在別的研究中驗(yàn)證。

本研究中未使用磺酰脲類藥物組較磺酰脲類藥物治療組體現(xiàn)出略高的死亡率，此結(jié)果可能與本研究中糖尿病患者未使用磺酰脲類藥物的不良預(yù)后，以及使用磺酰脲類藥物對(duì)可改善預(yù)后有關(guān)。

5 研究的不足

本研究是在多個(gè)中心協(xié)作進(jìn)行的前瞻性觀察研究，對(duì)大量的冠狀動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行相似的治療，基于冠狀動(dòng)脈血管造影數(shù)據(jù)結(jié)果，臨床結(jié)果采用盲法收集。但此觀察研究未采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，因此對(duì)照組僅控制了有限的變量數(shù)據(jù)，盡管采用了傾向評(píng)分分析來(lái)從一定程度上減少尼可地爾實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組間藥物使用情況的條件概率。此外，精確的開(kāi)始使用尼可地爾時(shí)間、持續(xù)使用時(shí)間、隨訪期的順應(yīng)程度未能采集。而CPAOA患者入院前其心臟病初期的特定診斷標(biāo)簽也不可能實(shí)現(xiàn)歸類。然而，本研究中各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果是在國(guó)內(nèi)持續(xù)搜集獲得的，而死亡率是一個(gè)完全客觀公正的指標(biāo)。

總之，本研究經(jīng)過(guò)對(duì)IHD患者的短期隨訪，得出了尼可地爾可大量減少心血管死亡率的結(jié)論，這對(duì)臨床治療有重要意義。

原文選自：Effects of Nicorandil on Cardiovascular Events in Patients With Coronary Artery Disease in The Japanese Coronary Artery Disease (JCAD)Study. 循環(huán)雜志(2010)74:503-509。