幾種常用中成藥治療肝纖維化研究近況

汪 濤，涂燕云，楊文鳳，李岸平

（1.廣西中醫藥大學2014級碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530011）

綜 述

幾種常用中成藥治療肝纖維化研究近況

汪 濤1，涂燕云2，楊文鳳1，李岸平1

（1.廣西中醫藥大學2014級碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530011）

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是指肝臟細胞外基質（extracellular matrix，ECM）彌漫性過度沉積。它是許多慢性肝病的共同病理過程，幾乎任何能造成肝臟損害的因素均可導致肝纖維化。肝纖維化屬中醫“脅痛”﹑“黃疸”﹑“積聚”﹑“臌脹”等范疇，就其病因病機及發病過程，似應命名為“肝痹”較為恰當［1］。正氣不足是肝纖維化發生和發展的內在因素，濕熱困阻﹑肝郁脾虛是基本病機，肝郁脾虛﹑氣滯血瘀貫穿發病全過程。治療宜扶正固本，疏肝解郁，活血化瘀，補氣通絡，清熱化濕，促進肝細胞遞轉和修復，抑制肝纖維化形成［2］。

近年來研究表明，如果能給予有效的病因治療，或直接抑制ECM的合成或促進其降解，已經形成的肝纖維化甚至早期肝硬化也可以逆轉。現將常用的4種中成藥抗肝纖維化研究進展綜述如下。

1 復方鱉甲軟肝片

北京解放軍302醫院研制的復方鱉甲軟肝片，由鱉甲﹑赤芍﹑冬蟲夏草﹑三七﹑紫河車﹑連翹﹑當歸﹑莪術﹑黨參﹑黃芪﹑板藍根組成，有軟堅散結﹑化瘀解毒﹑健脾益氣﹑養血柔肝﹑填精補髓，扶正祛邪功效。能抑制貯脂細胞增殖，減少膠原蛋白合成，降低膠原蛋白過量沉積，對預防﹑阻斷和治療肝纖維化及早期肝硬化有特效，是中國SFDA批準的首個抗肝纖維化中成藥［3］。相關動物實驗發現復方鱉甲軟肝片可通過多靶點干預TGF-β1蛋白表達及其信號傳導途徑，最終達到阻斷或逆轉肝纖維化［4］。孫守才等［5］在四氯化碳皮下注射加乙醇灌胃制備大鼠肝纖維化模型，隨機分為病理模型組﹑姜黃素組﹑復方鱉甲軟肝片組﹑γ-干擾素組，并設正常對照組。研究發現，復方鱉甲軟肝片組﹑姜黃素組及γ-干擾素組大鼠肝組織中膠原纖維﹑網狀纖維增生均明顯輕于病理組，證實復方鱉甲軟肝片具有抗肝纖維化作用。目前，臨床證實復方鱉甲軟肝片不僅具有抗肝纖維化的作用，同時還能夠改善肝功能并延緩肝硬化的進展速度且未見明顯毒副作用［6-7］。賀娟等［8］用薈萃分析系統評價復方鱉甲軟肝片聯合阿德福韋酯與單純阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化的有效性和安全性，共納入8個符合標準的RCT，共739例。結果表明復方鱉甲軟肝片聯合阿德福韋酯能起到更好的抗CHB病毒作用，且能明顯改善肝纖維化的各項指標，使HA﹑LN﹑PC Ⅲ﹑PC Ⅳ都有不同程度的改善，從而延緩病程發展。

雖然目前復方鱉甲軟肝片的研究多集中于乙肝或早期肝硬化，但也有用于治療其他相關疾病的研究。黃凌鷹等［9］將56例原發性膽汁性肝硬化（PBC）患者按照隨機雙盲安慰劑對照設計方法分為治療組和對照組各28例，12個月后發現復方鱉甲軟肝片聯合UDCA可降低肝臟彈力硬度值，也能顯著改善PBC-40皮膚瘙癢和疲勞等臨床癥狀。用于肝癌肝動脈化療栓塞術（TACE）后患者，復方鱉甲軟肝片也可明顯減輕其纖維化程度［10］。近幾年，有學者用糖皮質激素聯合復方鱉甲軟肝片治療間質性肺炎，結果顯示，無論肺纖維化病灶吸收好轉方面，還是在減少糖皮質激素的水鈉儲留等副作用發生方面復方鱉甲軟肝片均明顯優于糖質激素等西藥治療［11］。

2 扶正化瘀膠囊

扶正化瘀膠囊（上海中醫藥大學肝病研究所研制）由丹參﹑冬蟲夏草﹑桃仁﹑松花粉﹑絞股藍和五味子組成。現經多方向﹑多途徑研究已證實扶正化瘀膠囊能多環節﹑多層次﹑多靶點干預纖維化過程，并取得較好臨床療效。陳晗等［12］研究不僅進一步證實了扶正化瘀膠囊有預防肝纖維化形成及治療肝纖維化的作用，還證實了其能夠抑制CTGF表達。李麗等［13］納入了7個RCT，共590例慢性乙型肝炎肝纖維化患者對該藥進行有效性和安全性系統評價，結果表明，扶正化瘀膠囊對血清纖維化指標透明質酸及肝臟病理纖維化分期S有明顯的改善作用。特別是當療程由3個月延長至6個月時改善更顯著，且對Ⅳ-C也有一定的改善，并且無明顯不良反應。多個臨床研究發現扶正化瘀膠囊聯合抗病毒藥物治療慢性乙肝比單用抗病毒治療效果好，不僅可改善肝纖維化和炎癥活動程度及臨床癥狀［14］，還能提高細胞免疫功能［15］。胡敏濤等［16］研究發現肝細胞凋亡相關因子（Fas）在炎癥肝臟中表達廣泛，并且與肝臟的炎癥程度呈密切的正相關。扶正化瘀膠囊可能通過降低肝細胞的凋亡而減輕肝臟的炎癥和纖維化水平，當聯合派羅欣治療丙肝時比單用派羅欣有更為明顯的改善肝臟功能和肝纖維化的作用［17］。熊去養膽酸膠囊（UDCA）聯合扶正化瘀膠囊治療原發性膽汁性肝硬化（PBC），可強化UDCA的作用，加快抗肝纖維化及肝功能改善，優于單用UDCA［18］。吳愛明等［19-20］研究發現扶正化瘀膠囊能夠改善心肌缺血，縮小心肌梗死范圍，抑制心肌膠原表達，除能用于肝纖維化的治療外，還能用于防治心肌梗死后心肌纖維化，抑制左室重構并能提高心功能。劉雨欣［21］研究發現扶正化瘀膠囊能部分改善心肌梗死大鼠心肌縫隙連接蛋白CX43的重構，并能提高模型動物誘發室顫的閾值，縮短室顫持續時間。這些研究將為輔助治療心律失常，心肌梗死等奠定了基礎，有待進一步研究。

3 安絡化纖丸

安絡化纖丸主要成分為地黃﹑三七﹑水蛭﹑牛黃﹑大黃﹑僵蠶等，主要功效為健脾養肝﹑涼血活血﹑軟堅散結，具有疏通肝臟血流﹑消除肝臟炎癥﹑促進肝纖維降解和吸收的作用，故可用于治療慢性肝炎﹑早中期肝硬化。有研究發現安絡化纖丸對小鼠肝纖維化具有良好的治療作用，其作用機制可能與降低肝組織勻漿TIMP-1濃度以及血清HA﹑LN﹑PC Ⅲ﹑Ⅳ-C水平有關［22］。王佳坤等［23］對653例用恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療效果進行系統評價，發現兩藥聯合可以明顯改善肝纖維化4項指標和丙氨酸轉移酶，但對減輕脾臟腫大程度和門脈高壓﹑提高血清白蛋白（Alb）含量﹑降低總膽紅素（TBIL）含量作用不明顯。田發勛等［24］用安絡化纖丸聯合復方甘草酸苷片治療非酒精性脂肪肝性肝炎（NASA）132例，與132例單用復方甘草酸苷片治療作為對照。結果治療組在臨床癥狀消除﹑肝功能及血脂改善，以及肝（脾）CT比值改善等方面顯著優于對照組。黃志杰等［25］研究發現恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎肝纖維化不僅能夠改善肝纖維化程度，減慢肝纖維化進程，還能提高HBV-DNA轉陰率。有學者將安絡化纖丸聯合抗結核藥治療結核性胸膜炎，結果聯合用藥比單用抗結核藥療效明顯增高［26］。這類報道較少，還需大樣本臨床觀察進一步證實。

4 大黃?蟲丸

大黃?蟲丸具有活血破瘀﹑軟堅散結﹑清泄濕熱和解毒功效。研究表明，恩替卡韋聯合大黃?蟲丸可改善和修復肝臟損傷，抑制纖維增生，防止肝纖維化［27］。兩種藥物聯合應用，既有抗病毒﹑減輕炎癥活動和改善微循環的功效，又能防止和改善肝纖維化。研究發現，無論是血清肝纖維化指標還是肝組織病理改善，此兩種藥物聯用運用療效均優于單用大黃?蟲丸或單用恩替卡韋。長期聯合應用可能減少和防止肝臟失代償以及肝硬化的發生。王沖［28］用大黃?蟲丸治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）135例，隨機分為對照組65例和治療組70例，兩組均給予常規治療，對照組口服護肝片，治療組口服大黃?蟲丸，療程24周。結果治療組ALT﹑TBIL﹑TG﹑CH﹑CHO值降低，B超聲像圖改善優于對照組（P＜0.05）。

2011年版《非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見》［29］中亦把大黃?蟲丸作為治療非酒精性脂肪性肝病的推薦藥物。蔡世軍［30］用大黃?蟲丸聯合復方鹽酸阿米洛利治療肝硬化腹水12例，同時行一般降酶護肝利尿治療，療程1個月，共治療2～3個療程，總有效率83%。周利［31］用大黃?蟲丸聯合奧沙利鉑及吉西他濱方案治療HCC60例，隨機分為對照組和治療組各30例，兩組均用GEMOX方案，治療組加用大黃?蟲丸。結果治療組總有效率﹑生活質量改善率優于對照組（P＜0.05），治療組不良反應發生率低于對照組（P＜0.05）。

大黃?蟲丸除了有明顯抗肝纖維化作用以外，還有抗動脈粥樣硬化﹑抗腫瘤等作用。張艷慧等［32］用高脂飼料喂養，建立大鼠AS模型，用大黃?蟲丸灌胃12周后，結果顯示該方可降低TC﹑TG﹑LDL，升高HDL，同時升高血清NO含量，降低ET含量，說明其可調節血脂，改善內皮細胞功能，保護血管內皮，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。李曉［33］用大黃?蟲丸治療繼發性閉經臨床療效肯定，不良反應小。楊勤龍［34］用大黃?蟲丸為主加減治療證屬“五勞極虛﹑內有干血”的各種晚期惡性腫瘤，部分患者病情明顯改善，生存質量提高。

5 小 結

中藥復方所具有多成分﹑多環節﹑多靶點調節的作用特點，但中藥復方的成分復雜，完全闡明其作用機制及有效成分尚需進一步研究。目前研究多集中在關鍵細胞因子及相關信號通路，很少從肝纖維化發展各個階段﹑不同層面進行綜合性的研究。因此，應進一步開展隨機對照﹑雙盲﹑大樣本﹑多中心臨床試驗研究，以明確作用機制，提高治療效果。

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1004-2814（2016）11-1143-03

2016-07-06