FGF23與骨代謝關系的研究進展

魏燕燕，魏麗

(上海交通大學附屬第六人民醫院，上海200233)

·綜述·

FGF23與骨代謝關系的研究進展

魏燕燕，魏麗

(上海交通大學附屬第六人民醫院，上海200233)

成纖維細胞生長因子23(FGF23)是由骨細胞和成骨細胞分泌的細胞生長因子，在骨、甲狀旁腺、胸腺、心臟和其他組織器官中均有表達。近年研究發現，FGF23是維生素D和磷代謝的關鍵調節因子，可通過調節血磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)等骨代謝相關因子參與骨代謝過程。

成纖維細胞生長因子23；骨代謝；磷；維生素D；甲狀旁腺激素

成纖維細胞生長因子23(FGF23)是由Yamashita等[1]在研究小鼠成纖維細胞生長因子15(FGF15)的cDNA序列時分離出來的一種新的FGF，是FGF家族第23個被記載的蛋白質，屬于FGF亞家族的成員之一。FGF23由骨細胞和成骨細胞分泌，是一種內分泌激素，在骨、甲狀旁腺、胸腺、心臟和其他組織器官中均有表達。近年研究發現，FGF23通過調節血磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)等骨代謝相關因子參與骨骼的代謝。大量文獻報道FGF23參與慢性腎臟病-礦物質骨代謝異常(CKD-MBD)的發生和發展。本文就FGF23與骨代謝關系的研究進展做一綜述。

1 FGF23的基本結構

FGF23基因位于染色體12p13上，包含有3個外顯子，表達的mRNA可編碼約251個氨基酸的蛋白質，其中前24個氨基酸殘基被認為是一種信號肽[2]。FGF23與FGF19、FGF21分別有約22%、24%相同的氨基酸序列，是同源基因產物。大鼠和小鼠與人的FGF23分別有72%和71%的同源性[3]。FGF23的N端是β三葉草結構區，包含FGF家族的同源區域，可以與FGF受體(FGFR)結合；C端是不同于其他家族成員的獨特延伸區，有不同的生物學活性。血液中FGF23在水解酶作用下生成N端和C端片段，人工合成的FGF23的N端和C端片段多肽在體內均不具有生物學活性[4]。最近研究顯示，FGF23的C端片段與高磷酸鹽尿相關。

2 FGF23在骨骼發育中的作用

FGF23主要由骨組織生成，對骨骼的發育具有重要作用。對人類遺傳或獲得性疾病及動物研究表明，FGF23過高或者過低表達均可影響骨骼的代謝。FGF23過表達小鼠表現為低磷血癥、1,25(OH)2D3水平降低、佝僂病、骨軟化、骨骼及軟骨基質的生長板鈣化欠佳、骨密度減低。FGF23缺乏的小鼠會導致高磷血癥、高水平的1,25(OH)2D3、高鈣血癥[5]，骨形態特點為紊亂的骨生長面缺少肥大的軟骨細胞，礦化骨量的減少及類骨質的增多[6]。體外研究發現，FGF23過度表達不僅抑制成骨細胞分化，還抑制了骨礦化，從而引起骨質疏松[7]。骨組織分泌的FGF23主要表達于成骨細胞和骨細胞，成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)1、2、3型也表達于骨骼細胞。FGF23可與腎小管上皮細胞中的FGFR1、3、4特異性結合，并與Klotho形成復合物來抑制腎臟磷的重吸收，調節血磷平衡，間接影響骨骼的礦化。

3 FGF23與骨代謝相關因子的關系

3.1 FGF23參與血磷水平調節 磷是體內主要的礦物質之一，以氧化形式(HPO42-)廣泛分布于體內。磷酸鹽參與骨形成、細胞信號轉導、能量代謝和酸堿平衡等。磷酸鹽的代謝主要通過腸、腎臟、骨、甲狀旁腺的相互協調實現。磷酸鹽的跨細胞轉運由鈉磷協同轉運蛋白(NPT)2a、NPT2b、NPT2c介導完成。FGF23可直接或者間接調控NPT活性，進而影響磷酸鹽的代謝平衡。最近研究發現，小鼠非受體型蛋白酪氨酸激酶3(JAK3)基因敲除后，可出現FGF23和維生素D水平升高，同時尿磷的排泄增加，血磷水平降低[8]。推測JAK信號參與了FGF23誘導的磷酸鹽轉運蛋白的調控和1α羥化酶的表達。

FGF23可通過調節血磷進而影響骨骼的發育。長期低水平的血磷對兒童可導致佝僂病，對成人可導致骨軟化病，提示FGF23對骨的影響可能是通過影響血磷水平的間接作用來實現的。研究發現，敲除FGF23基因的小鼠表現出高磷血癥和高水平的1,25(OH)2D3[9,10]，且發生軟組織異位鈣化[11]。FGF23過表達的小鼠可出現尿磷排泄增加，從而導致血磷水平降低[12]。由此可見，FGF23的高表達可抑制血磷水平；反之，則升高血磷水平。FGF23調控磷代謝的機制是：①介導轉錄和翻譯NPT基因[13]，FGF23的C端片段通過與Klotho輔助因子結合，直接減少腎近端小管上的NPT2a和NPT2c的表達，從而抑制近端腎小管對磷的重吸收，使尿磷排泄增加，血磷水平降低[14]；②通過影響PTH的合成與分泌，間接影響NPT活性，導致尿磷重吸收減少，排泄增加[15]；③通過抑制維生素D的合成、抑制腸上皮細胞刷狀緣上的維生素D依賴型NaPi-2b活性，減少腸道對磷的吸收。

此外，FGF23水平亦受飲食中磷的攝入與血磷水平的影響。研究發現，增加飲食中磷負荷可導致血液中FGF23水平增加，而血磷水平無明顯變化；相反，限制飲食中磷的攝入則會導致血磷和血FGF23水平降低[16]。提示通過飲食攝入的磷可促進FGF23的表達。但是，目前血磷對FGF23的調控尚存在爭議，確切機制尚不清楚。

3.2 FGF23參與維生素D調節 成骨細胞分泌的FGF23可抑制維生素D的合成，FGF23與1,25(OH)2D3之間具有負反饋環路，體內維生素D可促進FGF23的產生，而FGF23又可抑制維生素D的合成，長期的維生素D減少會導致少兒佝僂病和成年人的軟骨病。動物實驗發現，給予小鼠注射重組FGF23后，血漿中1,25(OH)2D3水平明顯降低。研究表明，FGF23可通過抑制1α羥化酶的合成及活性，抑制25(OH)D3在腎臟進行1α羥化，或通過促進24羥化酶的表達，加速活化的1,25(OH)2D3向活性較弱的24,25(OH)2D3轉化，從而降低維生素D水平及活性[17]，而活性維生素D的減少又會導致FGF23生成增加。在1,25(OH)2D3基因敲除小鼠中，FGF23水平明顯降低，再次注射1,25(OH)2D3后，FGF23水平隨之升高，提示1,25(OH)2D3可直接刺激FGF23的分泌。體外研究顯示，1,25(OH)2D3可上調成骨細胞和非成骨細胞FGF23啟動子，增加成骨細胞內源性FGF23 mRNA水平[18]，表明維生素D直接影響FGF23的生成，其機制可能是1, 25(OH)2D3通過作用于維生素D受體(VDR)而上調FGF23在成骨細胞的基因表達[19]。因此，FGF23對骨的影響是通過調控維生素D的代謝實現的。

3.3 FGF23參與PTH調節 PTH 是鈣磷代謝調節的重要激素。研究發現，PTH既可直接促進FGF23的分泌，也可通過作用于骨細胞的受體PTH1R，誘導FGF23的表達和分泌[20,21]。PTH能抑制腎小管磷的重吸收，促進尿磷的排泄，加強鈣的吸收，從而降低血磷、升高血鈣水平。PTH還可通過PKA通路、Wnt通路等參與骨質的合成代謝和分解代謝，進一步調節鈣磷代謝。Meir等[22]研究發現，在體內及體外，PTH均可增加FGF23 mRNA及蛋白的表達。原發性甲狀旁腺功能亢進患者體內FGF23水平升高，且甲狀旁腺切除后的患者血FGF23水平降低[23]。這些研究均提示，PTH可促進FGF23水平的高表達。

FGF23與PTH之間具有負反饋環路，高水平的PTH可誘導FGF23的表達增加，相反，FGF23抑制PTH的合成與分泌，但這一負反饋環路很復雜，受多種因素影響。體內和體外研究均證明，FGF23能抑制PTH的分泌，而且FGF23可上調甲狀旁腺細胞1α羥化酶表達，促進1,25(OH)2D3合成，從而抑制PTH的分泌[24]。FGF23抑制PTH合成與分泌的機制可能是：①與甲狀旁腺上的FGFRs-Klotho復合物結合，通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)旁路和細胞外信號調節激酶(ERK)途徑，誘導核轉錄因子早期生長反應因子-1(Egr-1)表達增加，下調PTH mRNA表達，抑制PTH的分泌[21～25]。②通過作用于甲狀旁腺上的鈣敏感受體和VDR減少甲狀旁腺細胞增殖，從而減少PTH的合成和分泌[26]。在對大鼠繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)模型研究發現，在腎衰竭6周時，FGF23就不能誘導Egr-1生成、抑制甲狀旁腺細胞增生及PTH分泌，從而導致FGF23和PTH水平均升高[27]，這與FGF23 抑制PTH 合成與分泌相矛盾，推測可能與甲狀旁腺細胞中Klotho、FGFR1、VDR的表達減少有關。動物研究發現，CKD鼠增生的甲狀旁腺組織Klotho和FGFR1表達減少[24],減弱了FGF23對PTH的抑制作用，導致PTH表達增加。

綜上所述，FGF23主要由骨細胞分泌，調節血磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)等骨代謝相關因子參與骨代謝過程，而且FGF23與1,25(OH)2D3、PTH存在負反饋調節通路，共同參與骨-礦物質代謝的調節。FGF23對骨代謝的作用機制尚需深入研究，以為骨質疏松的研究提供依據。

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上海市浦東新區衛生系統重點學科群建設項目(PWZxq2014-07)；上海市浦東新區科技發展基金創新資金資助項目(PKJ2013-Y70)。

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