2015年美國甲狀腺學(xué)會《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》解讀：分化型甲狀腺癌131I治療新進展

林巖松，李 嬌,2

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，青島 山東 266021

?

2015年美國甲狀腺學(xué)會《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》解讀：分化型甲狀腺癌131I治療新進展

林巖松1，李 嬌1,2

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，青島 山東 266021

［摘要］近年來，分化型甲狀腺癌（diferentiated thyroid carcinoma，DTC）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）于2006年制定了《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》，以規(guī)范甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC的診斷和治療。2009年ATA對該指南進行了首次更新（《2009版指南》），近幾年有關(guān)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷評估及處置和DTC手術(shù)、術(shù)后131I治療等研究取得了長足進展，ATA于2015年再次更新了指南（《2015版指南》）。該文重點針對《2015版指南》的131I治療相關(guān)更新內(nèi)容進行解讀。

［關(guān)鍵詞］2015年ATA指南；分化型甲狀腺癌；131I治療；研究進展

林巖松，北京協(xié)和醫(yī)院主任醫(yī)師、教授，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士生導(dǎo)師，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任，兼任中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）甲狀腺癌專業(yè)委員會主任委員、中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會治療學(xué)組副組長、國際原子能機構(gòu)IAEA RAS6074項目中國區(qū)協(xié)調(diào)員。圍繞分化型甲狀腺癌病因探討和131I靶向治療前評估等進行系列研究，以第一或通信作者發(fā)表相關(guān)論著40余篇，其中SCI收錄文章15篇，其創(chuàng)新性內(nèi)容被業(yè)界最高影響因子雜志J Nucl Med錄用并得到優(yōu)先發(fā)表，為131I治療甲狀腺疾病增加了來自中國的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

The interpretation of 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Carcinoma:New progress in radioactive iodine therapy of differentiated thyroid carcinoma

LIN Yansong1, LI Jiao1,2
（1.Department of Nuclear Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China; 2.Department of Oncology, the A ffi liated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong Province, China）

Correspondence to:LIN Yansong E-mail:linys@pumch.cn

［Abstract］Recently, the morbidity of diferentiated thyroid carcinoma（DTC）has increased annually.American Thyroid Association（ATA）published the management guidelines for patients with thyroid nodules and DTC in 2006in order to standardize their management.The ATA guidelines was updated for the fi rst time in 2009 and its renewed version was completed in 2015 based on the considerable progress that had been made in the fi elds such as diagnostic assessment and management of thyroid nodules, surgery and radioactive iodine therapy for DTC in recent years.This article tried to interpret the updated contents about radioactive iodine therapy for DTC in 2015 version of the guidelines.

［Key words］2015 version of American Thyroid Association Guidelines; Diferentiated thyroid carcinoma；Radioactive iodine therapy；Research progress

放射性131I治療作為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）術(shù)后重要的治療手段之一，在降低患者復(fù)發(fā)率，改善生存方面起到了顯著的作用。針對DTC術(shù)后131I治療前的評估、指征把握、劑量決策、治療前準(zhǔn)備及治療后隨訪等，2009年美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）發(fā)布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》（簡稱《2009版指南》）已經(jīng)做出較為全面的闡述和指導(dǎo)，并且首次全面引入了DTC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險分層系統(tǒng)以完善術(shù)后評估體系，這對于131I治療指征的把握具有重要的指導(dǎo)作用；同時提出建立DTC的動態(tài)危險度評估的概念，以適時調(diào)整DTC的分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險度分層，修訂后續(xù)的隨訪和治療方案。隨著近幾年大量相關(guān)研究成果相繼發(fā)表，有關(guān)DTC術(shù)后131I治療的決策以及隨訪監(jiān)測取得了長足進展，美國ATA于2015年再次適時針對相關(guān)熱點部分更新了指南，以期為臨床治療決策提供更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文重點針對2015年美國ATA發(fā)布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》（簡稱《2015版指南》）中有關(guān)DTC術(shù)后131I治療前的評估、指征把握、劑量決策、治療前準(zhǔn)備及治療后隨訪等部分的更新內(nèi)容進行解讀。

1 DTC的術(shù)后評估

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）以及Hurthle細胞腫瘤由于在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞的功能，如鈉碘轉(zhuǎn)運體（sodium/iodide symporter，NIS）的表達及攝碘的能力、分泌甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的能力、依賴于促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）生長的方式等，因此這類腫瘤被稱為DTC［1］。多數(shù)DTC分化較好，侵襲性低，10年生存率較高，但部分組織學(xué)亞型，如PTC的實性亞型、彌漫硬化型、廣泛浸潤型FTC及低分化型甲狀腺癌易發(fā)生血管侵犯甚至遠處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率及死亡率均較高。DTC的治療手段包括手術(shù)、術(shù)后選擇性131I治療、TSH抑制治療及局部放化療、靶向治療等。其中131I治療作為DTC術(shù)后重要的輔助治療方法，在清除殘余甲狀腺及輔助治療潛在微小殘留癌灶甚至遠處轉(zhuǎn)移病灶等方面發(fā)揮重要作用，而131I治療決策主要是基于術(shù)后評估。

1.1 DTC術(shù)后死亡風(fēng)險評估——TNM分期

美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）與國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯(lián)合制定的TNM分期系統(tǒng)一直被《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》推薦用于評估DTC患者的術(shù)后死亡風(fēng)險，《2009版指南》及《2015版指南》均肯定了其對預(yù)后的預(yù)測作用和診療的指導(dǎo)作用，推薦根據(jù)TNM分期制定個體化的術(shù)后治療及隨訪方案，該分期亦有助于醫(yī)療專業(yè)人員準(zhǔn)確掌握并與患者交流病情［2-3］。由于該分期主要基于腫瘤局部及遠處的侵襲程度（癌灶大小及腺外侵犯程度pT，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN，遠處轉(zhuǎn)移pM），《2015版指南》特別強調(diào)了規(guī)范術(shù)后病理報告對準(zhǔn)確分期及術(shù)后治療決策制定的重要性。同時，也指出了目前TNM分期系統(tǒng)的不足之處，該系統(tǒng)未能將病理組織類型、BARFV600E和端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）等分子特征、遠處轉(zhuǎn)移部位及數(shù)目、轉(zhuǎn)移病灶功能狀態(tài)（如碘或葡萄糖代謝情況）及初始治療的有效性等與腫瘤死亡相關(guān)的因素納入評估范疇［4］。

除了局部及遠處侵襲程度外，年齡也是TNM分期系統(tǒng)評估死亡風(fēng)險的權(quán)重因素之一。Jonklaas等［5］的研究提示，年齡較大的女性DTC患者預(yù)后較差主要是由于女性的性激素水平變化所致，并認(rèn)為55歲以上患者的疾病特異性生存期（disease specific survival，DSS）不會受到性別的影響。其他研究亦顯示DTC死亡風(fēng)險是隨著患者年齡的增長而呈逐漸連續(xù)升高趨勢，并不存在特異性的年齡界值可對預(yù)后進行明確的分層［6-7］?；诖耍?015版指南》對目前DTC的TNM分期將45歲作為界值提出了質(zhì)疑，但由于尚缺乏隨機性前瞻研究的證據(jù)而未對其進行更新。

1.2 DTC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估

隨著超聲等影像學(xué)診斷技術(shù)的進步以及對甲狀腺體檢的重視，更多的DTC患者得到了早期診斷及治療。DTC具有侵襲性較低的特征，使得腫瘤死亡風(fēng)險僅為0.5/10萬［8-9］。因此，研究者對于DTC預(yù)后的關(guān)注由死亡風(fēng)險逐漸轉(zhuǎn)向復(fù)發(fā)風(fēng)險。鑒于TNM分期系統(tǒng)不足以預(yù)測其復(fù)發(fā)風(fēng)險，《2009版指南》首次提出了復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的概念，根據(jù)術(shù)中病理特征如病灶殘留程度、病理亞型、包膜及血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后刺激性Tg（stimulated thyroglobulin，sTg）水平和131I治療后全身顯像（post-treatment whole body scan，RxWBS）等權(quán)重因素將患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險分為低、中、高危三層（表1）［2］。這一分層系統(tǒng)使得核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師開始從復(fù)發(fā)風(fēng)險分層角度來對DTC患者進行131I治療。

近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、血管侵犯程度及分子病理特征等均是預(yù)測DTC復(fù)發(fā)的重要因素。因此，《2015版指南》對影響復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的權(quán)重因素進行了修正和補充。

1.2.1 腫瘤大小對DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響

研究顯示，對于癌灶局限于腺內(nèi)的患者，其復(fù)發(fā)率隨著腫瘤直徑的增大和病灶的增多呈上升趨勢。例如腫瘤直徑小于1 cm的微小癌中單灶與多灶者復(fù)發(fā)率分別為1%～2%和4%～6%，而2～4 cm及4 cm以上者復(fù)發(fā)率分別為5%～6%和8%～10%［10-12］。據(jù)此，《2015版指南》細化了低中危分層腫瘤直徑的界定（表1）。

1.2.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵犯程度對DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響

《2009版指南》將術(shù)中發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且無癌灶殘留證據(jù)的患者列入中危復(fù)發(fā)風(fēng)險分層。近來研究顯示，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目、大小及結(jié)外侵犯等因素也顯著影響疾病的復(fù)發(fā)。Wu等［13］和Park等［14］證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是預(yù)后的獨立預(yù)測因素之一，超過3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的無復(fù)發(fā)生存率顯著低于3個者（89.2% vs 98.5%）。DTC患者局部復(fù)發(fā)率隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增多及受累直徑的增大而逐漸增高［15-16］。此外，淋巴結(jié)外受累也是DTC患者疾病復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素之一（HR＝12.597），其10年復(fù)發(fā)率最高可達38%［13,17］?；谝陨献C據(jù)，《2015版指南》將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目、受累直徑及結(jié)外侵犯作為權(quán)重因素納入復(fù)發(fā)風(fēng)險分層體系（表1）。這一更新內(nèi)容對手術(shù)及術(shù)后詳實的病理報告提出了更高的要求，同時有助于臨床醫(yī)師更明確地制定個體化術(shù)后治療及隨診方案，既能有效地降低復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險，又能避免過度治療。

1.2.3 血管侵犯對DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響

血管侵犯與FTC的復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及腫瘤相關(guān)死亡顯著相關(guān)。對于PTC，伴有血管侵犯者的復(fù)發(fā)率亦顯著高于無侵犯者（16%～30% vs 3%～15%）［18-20］?！?009版指南》將所有伴血管侵犯的DTC患者均納入中危復(fù)發(fā)風(fēng)險分層。而近期研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TC患者的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險隨著血管侵犯的程度及范圍的擴大呈顯著上升趨勢。受累血管數(shù)目較少（小于4個）且局限于血管內(nèi)者復(fù)發(fā)率低于5%［21-22］；而血管累及病灶大于4個或侵犯至血管外者復(fù)發(fā)率高達30%～55%［22-24］。這提示廣泛的血管侵犯對于FTC預(yù)后的預(yù)測作用不容忽視?；诖?，《2015版指南》將血管侵犯程度納入復(fù)發(fā)分層體系（表1），強調(diào)對于合并廣泛血管侵犯的FTC患者應(yīng)積極地進行131I治療，以期盡早降低其潛在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

表 1　2009年與2015年ATA指南復(fù)發(fā)風(fēng)險分層對比及不同臨床病理特征DTC患者經(jīng)初始治療后的復(fù)發(fā)率Tab.1 Comparison of recurrence risk strati fi cation in 2009 and 2015 ATA guidelines and the recurrence rate of DTC patients with diferent clinicopathological characteristics after initial treatment

1.2.4 BARFV600E等基因表達蛋白的分子特征對DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響

近年來，關(guān)于BARFV600E、TERT等分子特征與DTC侵襲性及預(yù)后關(guān)系的研究日漸深入。其中，BRAFV600E基因是目前研究最多的PTC特異性癌基因之一。研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E基因突變不僅通過異常激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與PTC的發(fā)生、發(fā)展［25-26］，而且與PTC的多灶性、包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較晚的TNM分期等侵襲性病理特征以及復(fù)發(fā)、腫瘤相關(guān)死亡密切相關(guān)［27-30］；但仍有研究認(rèn)為，BRAFV600E突變預(yù)測復(fù)發(fā)的靈敏度（65%）及陽性預(yù)測值（25%）較低，尚不足以作為獨立因素納入復(fù)發(fā)風(fēng)險評估體系［27］。目前，《2015版指南》僅將BRAFV600E基因突變與腫瘤大小、腺外侵犯等特征相結(jié)合納入術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估體系（表1）。

除了BRAFV600E基因，TP53和TERT也是目前較為關(guān)注的與DTC不良預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物。如TERT基因突變是DTC腫瘤相關(guān)死亡的獨立預(yù)測因子（HR＝10.35），且與BRAFV600E突變同時存在時疾病復(fù)發(fā)率更高［31］。但因證據(jù)相對較少，《2015版指南》暫時未將其納入復(fù)發(fā)風(fēng)險評估系統(tǒng)。

1.3 動態(tài)評估治療反應(yīng)

TNM分期及復(fù)發(fā)風(fēng)險分層指導(dǎo)后續(xù)的131I治療及TSH抑制治療方案主要基于術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后短期內(nèi)獲得的實時臨床病理特征資料而進行的單時點靜態(tài)評估。但我們更應(yīng)考慮到伴隨疾病自然轉(zhuǎn)歸及其對后續(xù)治療所做出的不同反應(yīng)，患者的復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險在不斷地發(fā)生變化。因此，建立連續(xù)動態(tài)危險度評估模式，根據(jù)隨訪過程中獲得的新數(shù)據(jù)實時修正DTC的分期及復(fù)發(fā)危險度分層，將更有助于修訂后續(xù)的隨訪和治療方案，對患者實施個體化治療。

由于缺乏相關(guān)研究的支持，《2009版指南》雖提出了動態(tài)危險度評估的概念，但未能系統(tǒng)地制定動態(tài)評估的標(biāo)準(zhǔn)及方法。2010年，Tuttle等［32］根據(jù)甲狀腺全切術(shù)及首次131I治療后隨訪獲得血清學(xué)［Tg及Tg抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）］及影像學(xué)（頸部超聲、胸部CT及診斷性全身顯像（diagnostic whole body scan，DxWBS）等數(shù)據(jù)對患者疾病狀態(tài)進行實時評估，并將其分為3種不同的治療反應(yīng)，即“療效滿意”（excellent response，ER）、“療效尚可”（acceptable response，AR）和“療效不滿意”（incomplete response，IR）。其中，ER即血清學(xué)和影像學(xué)檢查均無疾病存在證據(jù)，而IR即血清學(xué)和（或）影像學(xué)隨訪檢查結(jié)果中有病灶存在的證據(jù)，提示疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)（表2）。該動態(tài)評估方法最初僅用于評估初始治療（甲狀腺全切術(shù)及首次131I治療）后隨訪2年之內(nèi)的疾病狀態(tài)，后經(jīng)Vaisman等［33］的完善和修訂，將臨床轉(zhuǎn)歸情況分類由原來的3種治療反應(yīng)細化為4種治療反應(yīng)：ER、“療效不確切”（indeterminate response，IDR）、“IR（血清學(xué)）”（biochemical incomplete response，BIR）、“IR（影像學(xué)）”（structural incomplete response，SIR），且可用于描述初始治療后任一時間點的臨床轉(zhuǎn)歸情況（表3）。

表 2　甲狀腺全切術(shù)及初始131I治療后DTC患者治療反應(yīng)（Tuttle）Tab.2 Response to total thyroidectomy and initial131I therapy in DTC patients（Tuttle）

表 3　DTC患者經(jīng)甲狀腺全切術(shù)及初始131I治療后危險度分層動態(tài)評估標(biāo)準(zhǔn)（2015ATA指南）Tab.3 Dynamic evaluation criteria of risk strati fi cation after total thyroidectomy and initial131I therapy in DTC patients（2015 ATA guideline）

《2015版指南》將上述4種治療反應(yīng)納入作為初始治療后的動態(tài)危險度評估標(biāo)準(zhǔn)，用以實時監(jiān)測疾病轉(zhuǎn)歸情況，及時調(diào)整DTC風(fēng)險分層及后續(xù)的隨訪和治療方案。鑒于ER患者的復(fù)發(fā)率僅1%～4%，腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險不足1%，應(yīng)適當(dāng)降低其隨訪強度及頻率，放寬TSH抑制治療目標(biāo)。IDR患者在隨訪過程中15%～20%出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變，但死亡風(fēng)險小于1%，應(yīng)定期監(jiān)測血清Tg水平，對可疑惡變的非特異性病灶可行結(jié)構(gòu)或功能性顯像甚至病理活檢。BIR患者出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變的概率為20%，死亡風(fēng)險小于1%，其中的血清Tg水平穩(wěn)定或呈下降趨勢者可繼續(xù)TSH抑制治療并定期隨訪；而血清Tg或TgAb水平上升者應(yīng)立即行相應(yīng)檢查或準(zhǔn)備后續(xù)相關(guān)治療。SIR患者50%～85%呈疾病持續(xù)狀態(tài)，局部轉(zhuǎn)移者死亡風(fēng)險為11%，遠處轉(zhuǎn)移者死亡率高達50%，應(yīng)根據(jù)病灶的部位、大小、生長速度、攝碘或FDG的能力及病理特征選擇再次治療或隨訪觀察。

2131I治療指征

《2015版指南》明確了131I治療作為DTC重要的術(shù)后輔助治療手段的3個概念：

⑴ 清甲治療（remnant ablation）：清除手術(shù)殘留的甲狀腺組織，以便于在隨訪過程中通過血清Tg水平或131I全身顯像（whole body scan，WBS）監(jiān)測病情進展，利于對DTC進行再分期。

⑵ 輔助治療（adjuvant therapy）：探測并清除術(shù)后潛在的微小殘留癌灶，以降低復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險。

⑶ 清灶治療（therapy）：治療無法手術(shù)切除的局部或遠處轉(zhuǎn)移病灶，以改善疾病相關(guān)生存率及無病生存率。

2.1 TNM分期及復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的作用

131I治療決策制定主要基于TNM分期及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，《2009版指南》強烈推薦伴有遠處轉(zhuǎn)移（M1）、肉眼可見甲狀腺外侵犯（T4）及病灶直徑大于4 cm（T3）者行131I治療；而對癌灶小于1 cm、局限于甲狀腺內(nèi)且不伴其他高危因素者（T1aN0M0）不推薦行131I治療，其他患者是否可從131I治療中獲益仍存在爭議。《2015版指南》通過回顧近年有關(guān)不同復(fù)發(fā)風(fēng)險分層患者經(jīng)131I治療獲益的研究，在131I治療適應(yīng)證中，對高危分層患者強烈推薦131I治療；對中危分層患者推薦131I治療，但因其中有鏡下甲狀腺外侵犯但癌灶較小或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)少、受累直徑小且不伴高侵襲性組織亞型或血管侵犯等危險因素的中?；颊呓?jīng)131I治療后未能改善總體預(yù)后，不建議行131I治療；對低危分層患者，不推薦行131I治療。在《2009版指南》中，對中危人群中淋巴結(jié)受累小于等于5個（無節(jié)外侵犯、累及小于0.2 cm）者，已不再推薦行131I治療。但若從便于通過監(jiān)測血清Tg水平及WBS后續(xù)隨訪的角度來看，可行131I清甲治療。

2.2 術(shù)后刺激性Tg（post-surgical Tg，ps-Tg）水平在131I治療前評估中的作用

ps-Tg水平是指術(shù)后未服或停服L-甲狀腺素4（levo-thyroxine 4，LT4）后TSH升高（大于30 μIU/mL）狀態(tài)下測定的血清Tg水平，其水平高低與腫瘤的術(shù)后殘留情況以及初始治療后疾病的緩解、持續(xù)及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此，除了病理特征外，《2009版指南》也將ps-Tg水平作為131I治療前風(fēng)險評估及指導(dǎo)治療決策的指標(biāo)之一。

研究顯示，低水平的ps-Tg預(yù)示著較低的復(fù)發(fā)率及較好的預(yù)后，ps-Tg小于等于1 ng/mL的中、低?；颊咝?31I清甲治療與否不會對復(fù)發(fā)率造成影響，可直接過渡到TSH抑制治療［34-35］。對于甲狀腺全切術(shù)后T1b/T2N0或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＜5個的N1aPTC患者，若ps-Tg小于1 ng/mL（無TgAb干擾）且DxWBS中無甲狀腺床外攝碘組織，可直接過渡到TSH抑制治療，無需行131I清甲治療［36］。在預(yù)測疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)時，ps-Tg水平的最佳診斷界值點介于20～30 ng/mL之間［37-39］，且ps-Tg大于10 ng/mL時，RxWBS發(fā)現(xiàn)攝碘性遠處轉(zhuǎn)移病灶的可能性增加［40］。本課題組一項研究顯示，ps-Tg預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移的最佳界值為52.75 μg/L［41］。可疑升高的ps-Tg水平也被作為權(quán)重因素納入高危復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，并被指南推薦行131I清灶治療。

基于ps-Tg與疾病狀態(tài)和預(yù)后間的研究進展，《2015版指南》仍強調(diào)高ps-Tg水平在131I治療前風(fēng)險評估中的重要性，用以指導(dǎo)131I治療決策的合理制定，但未將低ps-Tg的因素納入131I治療與否的權(quán)重。由于受到殘余甲狀腺組織、血清TSH及TgAb水平等因素的影響，目前尚無明確的最佳ps-Tg界值點用以指導(dǎo)131I治療決策。ps-Tg亦尚未作為獨立的術(shù)后風(fēng)險評估因素，僅用于與腫瘤病理特征及頸部超聲、WBS等影像學(xué)手段相結(jié)合來評估患者的疾病狀態(tài)及預(yù)后，以制定出合理的治療方案。

應(yīng)指出，在分析ps-Tg的臨床應(yīng)用價值時，如何避免殘余甲狀腺組織及血清TSH、TgAb水平等對檢測結(jié)果的影響及理想的ps-Tg水平判斷界值等問題仍需要進一步探討。而有關(guān)ps-Tg水平與DTC患者初始治療后疾病狀態(tài)和預(yù)后的關(guān)系仍需大宗前瞻性臨床研究探索。

2.3 頸部超聲在131I治療前評估中的作用

在131I治療前評估疾病狀態(tài)及預(yù)后方面，《2015版指南》提出頸部超聲與ps-Tg水平檢測相結(jié)合較單獨檢測ps-Tg水平具有更高的預(yù)測價值?；仡櫺匝芯匡@示，ps-Tg小于2 ng/mL時的低、中、高?；颊呓?jīng)手術(shù)及131I治療后復(fù)發(fā)的陰性預(yù)測值分別為98.4%、94.1%和50.0%，而聯(lián)合頸部超聲后中、高?；颊邚?fù)發(fā)的陰性預(yù)測值分別升至97.2%和100%［42-43］。提示頸部超聲是131I治療前不可或缺的實時評估手段，是對以腫瘤侵襲性特征及血清學(xué)檢查為主的術(shù)后風(fēng)險評估體系的有力補充。

2.4 DxWBS在131I治療前評估中的作用

DxWBS可用于了解是否存在攝碘病灶并協(xié)助計算131I治療劑量?！?009版指南》提出診斷性低劑量131I可能抑制正常甲狀腺組織或攝碘病灶對治療劑量131I的攝取，導(dǎo)致“頓抑”效應(yīng)而影響治療效果。除了采用123I替代131I行DxWBS以防止“頓抑”效應(yīng)外，近幾年仍有研究進一步探索診斷性131I劑量對131I清甲效果的影響。截至目前，關(guān)于降低診斷性131I劑量是否可以減少甚至避免DxWBS的“頓抑”效應(yīng)仍存在爭議［44-46］。但是，DxWBS在131I治療前評估中的作用不容忽視。據(jù)報道，術(shù)后DxWBS可改變25%～53% DTC患者的臨床診療決策［47-49］。據(jù)此《2015版指南》提出，通過采用低劑量131I（1～3 mCi）或替代應(yīng)用123I行DxWBS，可減輕甚至避免DxWBS對131I清甲治療效果的“頓抑”效應(yīng)等不良影響。

2.5 分子病理特征在131I治療前評估中的作用

病灶具備攝碘能力是決定131I治療療效的前提條件。已有研究顯示，BRAFV600E基因突變這一分子特征與甲狀腺濾泡上皮細胞NIS的表達下調(diào)及其攝碘能力下降有關(guān)［50］。Elisei等［51］對T1aN0M0的低危PTC患者的研究亦提示BRAFV600E突變患者預(yù)后相對較差。目前尚缺乏大樣本隨機對照研究以及遠處轉(zhuǎn)移性中、高?；颊叩难芯孔C據(jù)支持，《2015版指南》雖然首次提出了BRAFV600E基因特征對131I治療決策的潛在指導(dǎo)作用，但尚未常規(guī)推薦131I治療前對BRAFV600E基因的檢測。

3131I治療前的準(zhǔn)備

131I治療前應(yīng)首先評估甲狀腺是否近全切除以及是否存在可手術(shù)切除的病灶，若殘余甲狀腺或轉(zhuǎn)移病灶無法再次手術(shù)切除或患者自身狀態(tài)差、伴有手術(shù)禁忌證，方可行131I治療，否則應(yīng)首選手術(shù)。采用131I治療前低碘飲食1～2周，并于治療前等待期內(nèi)避免使用含碘造影劑及含碘藥物，以保證131I可至殘余甲狀腺組織或腫瘤病灶。

131I治療前應(yīng)升高TSH水平至30 mIU/L以上，以促進甲狀腺濾泡上皮細胞或DTC腫瘤細胞的細胞膜上表達NIS對131I的攝取。升高TSH水平的方法有兩種：術(shù)后不服或停服TSH和給予外源性重組人促甲狀腺激素（recombinant human thyroid-stimulating hormone，rhTSH）?！?015版指南》推薦停服TSH的時間較《2009版指南》稍有延長，即術(shù)后停服LT4 3～4周或采用LT3替代治療至少4周后再停服至少2周。關(guān)于TSH升高水平與131I治療后長期臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系仍存在爭議，目前仍無法確定能改善DTC預(yù)后的最佳TSH水平。此外，對于外源性注射rhTSH的指征，由于經(jīng)濟等原因，《2009版指南》僅推薦因基礎(chǔ)疾病不能耐受甲狀腺功能減退狀態(tài)或停用LT4后TSH無法升高者使用。近幾年多項研究顯示，對于分期為T3N0/NxM0的中低危患者群，131I治療前注射rhTSH者不僅可取得與停服LT4患者同樣較好的臨床轉(zhuǎn)歸，且能避免后者導(dǎo)致的甲狀腺功能減退等不適，使得患者在圍治療期的生活質(zhì)量得到顯著改善［52-55］。因此，《2015版指南》推薦該部分患者注射rhTSH輔助131I治療。由于缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)的支持，《2015版指南》暫未對rhTSH輔助高?；颊叩?31I治療作出明確推薦。

4131I清甲治療劑量

《2009版指南》推薦低危患者131I清甲治療劑量為30～100 mCi，而對于伴有可疑或已證實的鏡下殘存病灶或高侵襲性組織學(xué)亞型（高細胞型和柱狀細胞型等）等DTC患者，131I清甲治療推薦劑量為100～200 mCi。

近期的7項研究比較了131I劑量（30～60 mCi vs 100 mCi）對低、中危患者清甲效果及長期臨床轉(zhuǎn)歸的影響，證實低劑量131I治療的清甲成功率均不低于高劑量者，且兩種劑量治療的復(fù)發(fā)率及腫瘤相關(guān)死亡率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［53-54，56-60］。部分研究提示，高劑量組患者出現(xiàn)頸部腫脹、放射性唾液腺炎等短期不良反應(yīng)的概率有所增高。基于以上研究，為了減少不必要的輻射損傷，避免過度治療問題，《2015版指南》推薦采用30 mCi進行中、低?；颊叩那寮字委?。

對于伴有可疑或已證實的鏡下殘存病灶或高侵襲性組織學(xué)亞型（高細胞型、柱狀細胞型等）但無遠處轉(zhuǎn)移的中、高?；颊?，通過分析近期多項相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)證實增加治療劑量可明顯改善該部分患者的臨床轉(zhuǎn)歸，因此，《2015版指南》推薦131I輔助治療劑量為150 mCi。

5131I治療后隨訪

131I治療后應(yīng)第3天開始TSH抑制治療并定期隨訪，通過監(jiān)測血清學(xué)如Tg、TgAb水平變化及影像學(xué)檢查如頸部超聲、DxWBS、胸部CT甚至PET/CT等指標(biāo)實時動態(tài)評估，以利于DTC再分期和及時修訂治療及隨診方案。通過總結(jié)歸納近幾年的最新研究成果，《2015版指南》進一步對DTC術(shù)后及131I治療后的隨訪進行了補充和完善。

5.1 血清Tg水平在隨訪中的應(yīng)用

血清抑制性Tg：針對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的患者，進一步給出了更加細致的隨訪方案，即高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者應(yīng)更頻繁地監(jiān)測抑制性Tg以便盡早發(fā)現(xiàn)疾病進展，及時制定再次治療方案；而對于達到ER的中、低?；颊?，建議其隨訪間隔時間可延長至12～24個月。

血清刺激性Tg（sTg）：血清sTg是指隨訪過程中停服LT4至TSH大于30 mIU/L時測得的血清Tg水平。與ps-Tg相同，血清sTg對疾病的緩解、復(fù)發(fā)及持續(xù)狀態(tài)具有預(yù)測價值，且較抑制性Tg，能更敏感地發(fā)現(xiàn)潛在病灶的存在?！?009版指南》僅推薦初始治療后12個月對低?；颊呤状芜M行血清sTg的監(jiān)測。而《2015版指南》將患者范圍擴大至中、低危人群，且推薦首次監(jiān)測時間為初始治療后6～18個月，但考慮甲狀腺功能減退引起的不適癥狀，不建議該部分患者反復(fù)停服LT4復(fù)查sTg。對于初始治療后因IDR、BIR或SIR而再次治療的DTC患者，為了繼續(xù)動態(tài)評估其治療反應(yīng)，推薦對抑制性及刺激性的Tg水平的再次評估。

5.2 DxWBS在隨訪中的應(yīng)用

《2009版指南》推薦中、高危患者在初始治療后6～12個月停服LT4或注射rhTSH，當(dāng)TSH升至30 mIU/L后行DxWBS，以評估殘余甲狀腺是否清除完全和（或）轉(zhuǎn)移病灶是否縮小或消失。《2015版指南》僅推薦具有高危侵襲特征的中、高?；颊哂诔跏贾委熀?～12個月行DxWBS，而對于治療評估達到ER的中、低?；颊卟煌扑]行DxWBS。

5.3 Tg（＋）131I（－）患者的治療原則

Tg（＋）131I（－）是指甲狀腺已完全清除的患者，sTg可疑升高或呈升高趨勢，但DxWBS未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，這提示疾病存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能?！?015版指南》根據(jù)不同方法刺激下的sTg升高的水平將此類患者分為兩類：

⑴ 停服LT4所致的sTg小于10 ng/mL或應(yīng)用rhTSH所致的sTg小于5 ng/mL。根據(jù)《2015版指南》，仍建議此類患者繼續(xù)行TSH抑制治療，并密切隨訪。

⑵ 停服LT4所致的sTg大于10 ng/mL或應(yīng)用rhTSH所致的sTg大于5 ng/mL或Tg水平持續(xù)升高。對于該部分患者，《2015版指南》亦推薦行18F-FDG PET/CT進一步明確病灶或直接行100～200 mCi的經(jīng)驗性131I治療，但若RxWBS仍為陰性，《2015版指南》將其歸為碘難治性DTC的范疇，需終止131I治療，然后選擇化療或靶向治療、放射治療等其他治療方法。

5.4 隨訪中出現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移患者的治療原則

對于隨訪過程中出現(xiàn)的局部或遠處轉(zhuǎn)移病灶，手術(shù)仍是首選的治療方法。僅對于無法手術(shù)切除的攝碘病灶推薦131I治療。

有關(guān)131I治療在局部復(fù)發(fā)性或遠處轉(zhuǎn)移的DTC患者中的應(yīng)用，最關(guān)鍵的前提是病灶的攝碘能力。對于DxWBS發(fā)現(xiàn)的局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或氣管、食管轉(zhuǎn)移病灶，131I治療可作為治療方法之一于再次術(shù)前或術(shù)后憑經(jīng)驗施行。但是，目前仍缺乏隨機對照臨床試驗證實局部轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)131I治療后，可獲得更好的預(yù)后。有關(guān)復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性的DTC患者的131I治療劑量，由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，對于最優(yōu)計算方法仍無明確的推薦。但基于近期的研究，《2015版指南》對于經(jīng)驗性治療中組織的最大耐受劑量上限由此前的200 mCi降低為150 mCi，超過該劑量的131I治療同樣禁用于70歲以上的DTC患者。

有關(guān)遠處轉(zhuǎn)移的131I治療原則因病灶部位、攝碘能力等的不同而存在差異。肺部轉(zhuǎn)移病灶對131I治療的攝取及反應(yīng)較好，《2015版指南》仍推薦肺轉(zhuǎn)移患者行131I治療，并且對于病灶逐漸縮小或減少的患者，每隔6～12個月再次施行治療。經(jīng)驗性治療劑量推薦為100～200 mCi，并且《2015版指南》中強調(diào)對于70歲以上患者的劑量為100～150 mCi。骨轉(zhuǎn)移灶雖然不能經(jīng)131I治療治愈，但是病灶攝碘的骨轉(zhuǎn)移患者仍可通過131I治療改善生存，故《2015版指南》推薦該部分患者行131I治療，且推薦治療劑量仍為100～200 mCi。

《2015版指南》首次提出了BRAFV600E、TERT和Ras等分子特征在遠處轉(zhuǎn)移DTC患者對治療的反應(yīng)、預(yù)后方面的預(yù)測作用以及對分子靶向治療的指導(dǎo)作用。目前有研究發(fā)現(xiàn)攝碘較好的轉(zhuǎn)移病灶Ras基因突變率較高，然而Ras基因突變患者并未被證實可獲得更好的131I治療療效［61］?！?015版指南》中未敘述有關(guān)BRAFV600E突變與遠處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后之間的關(guān)系。Yang等［62］的一項研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變組的遠處轉(zhuǎn)移灶攝碘率明顯低于野生組（15.8% vs 94.4%），且經(jīng)131I治療后突變組患者更易出現(xiàn)血清學(xué)進展（血清Tg水平無明顯下降甚至出現(xiàn)升高）。這表明BRAFV600E突變患者更容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病灶不攝碘的特征，且經(jīng)131I治療后療效較差，提示BRAFV600E基因突變這一分子特征有望在評估高危人群遠處轉(zhuǎn)移灶攝碘特征方面起到預(yù)測作用，這將有助于在131I治療前預(yù)判斷遠處轉(zhuǎn)移灶的碘難治性可能，為盡早地誘導(dǎo)分化治療干預(yù)或及時地終止不必要的131I治療爭取時間。由于目前缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，基因突變檢測仍主要用于研究階段而未推薦常規(guī)用于臨床。

綜合近5年的循證證據(jù)，《2015版指南》主要在以下方面對131I治療部分進行更新：① 在復(fù)發(fā)風(fēng)險分層中納入了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、基因特征等權(quán)重因素；② 重視131I治療在不同風(fēng)險分層DTC患者的獲益并審慎作出相關(guān)推薦；③ 在中低危人群更強調(diào)用最小的輻射劑量達到131I清甲甚至輔助治療的目的；④ 綜合血清學(xué)及影像學(xué)動態(tài)評估提出新的治療反應(yīng)體系；⑤ 強調(diào)動態(tài)評估的概念及其對實時動態(tài)風(fēng)險分層及后續(xù)治療和隨訪策略的影響。

應(yīng)指出，任何指南都會受到檢索文獻范圍、時效性甚至區(qū)域醫(yī)療保險制度等多種因素的影響。因此，更提倡用“揚棄”的觀點辯證看待其相關(guān)推薦意見。同時還應(yīng)看到，在這樣一部包容性極強的國際指南中，來自中國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的證據(jù)仍相對較少，提示這仍將是中國學(xué)者今后的努力方向。

［參考文獻］

［1］林巖松, 張 彬, 梁智勇, 等.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診治共識［J］.中國癌癥雜志, 2015, 25（7）:481-496.

［2］AMERICAN THYROID ASSOCIATION（ATA）GUIDELINES TASKFORCE ON THYROID NODULES AND DIFFERENTIATED THYROID CANCER, COOPER D S, DOHERTY G M, et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer［J］.Thyroid, 2009, 19（11）:1167-214.

［3］HAUGEN B R, ALEXANDER E K, BIBLE K C, et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer［J］.Thyroid, 2015.［Epub ahead of print］.

［4］MELO M, DA ROCHA A G, VINAGRE J, et al.TERT promoter mutations are a major indicator of poor outcome in differentiated thyroid carcinomas［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99（5）:754-765.

［5］JONKLAAS J, NOGUERAS-GONZALEZ G, MUNSELL M, et al.The impact of age and gender on papillary thyroid cancer survival［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97（6）:878-887.

［6］BISCHOFF L A, CURRY J, AHMED I, et al.Is above age 45 appropriate for upstaging well-differentiated papillary thyroid cancer？［J］.Endocr Pract, 2013, 19（6）:995-997.

［7］GANLY I, NIXON I J, WANG L Y, et al.Survival from differentiated thyroid cancer:What has age got to do with it？［J］Thyroid, 2015, 25（10）:1106-1114.

［8］National Cancer Institute.SEER Cancer Statistics Factsheets:Thyroid Cancer.［EB/OL］.http://seer.cancer.gov/statfacts/html/thyro.html, 2015-10-08.

［9］DAVIES L, WELCH H G.Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002［J］.JAMA, 2006, 295（18）:2164-2167.

［10］MAZZAFERRI E L.Management of low-risk differentiated thyroid cancer［J］.Endocr Pract, 2007, 13（5）:498-512.

［11］ROTI E, DEGLI UBERTI E C, BONDANELLI M, et al.Thyroid papillary microcarcinoma:a descriptive and metaanalysis study［J］.Eur J Endocrinol, 2008, 159（6）:659-673.

［12］ITO Y, KUDO T, KIHARA M, et al.Prognosis of low-risk papillary thyroid carcinoma patients:its relationship with the size of primary tumors［J］.Endocr J, 2012, 59（2）:119-125.

［13］WU M H, SHEN W T, GOSNELL J, et al.Prognostic significance of extranodal extension of regional lymph node metastasis in papillary thyroid cancer［J］.Head Neck, 2015, 37（9）:1336- 1343.

［14］PARK Y M, WANG S G, LEE J C, et al.Metastatic lymph node status in the central compartment of papillary thyroid carcinoma:A prognostic factor of locoregional recurrence［J］.Head Neck, 2015, 13［Epub ahead of print］.doi:10.1002/hed.24186.

［15］RANDOLPH G W, DUH Q Y, HELLER K S, et al.The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified based on the size and number of metastatic lymph nodes, as well as the presence of extranodal extension［J］.Thyroid, 2012, 22（11）:1144-1152.

［16］LEE J, SONG Y, SOH E Y.Prognostic significance of the number of metastatic lymph nodes to stratify the risk of recurrence［J］.World J Surg, 2014, 38（4）:858-862.

［17］LANGO M, FLIEDER D, ARRANGOIZ R, et al.Extranodal extension of metastatic papillary thyroid carcinoma:correlation with biochemical endpoints, nodal persistence, and systemic disease progression［J］.Thyroid, 2013, 23（9）:1099-1105.

［18］FALVO L, CATANIA A, D’ANDREA V, et al.Prognostic importance of histologic vascular invasion in papillary thyroid carcinoma［J］.Ann Surg, 2005, 241（4）:640-646.

［19］GARDNER R E, TUTTLE R M, BURMAN K D, et al.Prognostic importance of vascular invasion in papillary thyroid carcinoma［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2000, 126（3）:309 -312.

［20］NISHIDA T, KATAYAMA S, TSUJIMOTO M.The clinicopathological significance of histologic vascular invasion in differentiated thyroid carcinoma［J］.Am J Surg, 2002, 183（1）:80-86.

［21］LANG W, CHORITZ H, HUNDESHAGEN H.Risk factors in follicular thyroid carcinomas.A retrospective follow-up study covering a 14-year period with emphasis on morphological findings［J］.Am J Surg Pathol, 1986, 10（4）:246-255.

［22］HUANG C C, HSUEH C, LIU F H, et al.Diagnostic and therapeutic strategies for minimally and widely invasive follicular thyroid carcinomas［J］.Surg Oncol, 2011, 20（1）:1-6.

［23］O’NEILL C J, VAUGHAN L, LEAROYD D L, et al.Management of follicular thyroid carcinoma should be individualised based on degree of capsular and vascular invasion［J］.Eur J Surg Oncol, 2011, 37（2）:181-185.

［24］SUGINO K, ITO K, NAGAHAMA M, et al.Prognosis and prognostic factors for distant metastases and tumor mortality in follicular thyroid carcinoma［J］.Thyroid, 2011, 21（7）:751-757.

［25］WAN P T, GARNRTT M J, ROE S M, et al.Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF［J］.Cell, 2004, 116（6）:855-867.

［26］NIKIFOROV Y E.Thyroid carcinoma:molecular pathways and therapeutic targets［J］.Mod Pahtol, 2008, 21（Supp 2）:37-43.

［27］TUFANO R P, TEIXEIRA G V, BISHOP J, et al.BRAF mutation in papillary thyroid cancer and its value in tailoring initial treatment:a systematic review and meta-analysis［J］.Medicine（Baltimore）, 2012, 91（5）:274-286.

［28］LIU X, YAN K, LIN X, et al.The association between BRAFV600Emutation and pathological features in PTC［J］.Eur Arch Otorhinolaryngol , 2014, 271（11）:3041-3052.

［29］ELISEI R, VIOLA D, TORREGROSSA L, et al.The BRAFV600Emutation is an independent, poor prognostic factor for the outcome of patients with low-risk intrathyroid papillary thyroid carcinoma:single-institution results from a large cohort study［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97（12）:4390- 4398.

［30］PRESCOTT J D, SADOW P M, HODIN R A, et al.BRAFV600Estatus adds incremental value to current risk classification systems in predicting papillary thyroid carcinoma recurrence［J］.Surgery, 2012, 152（6）:984-990.

［31］XING M, LIU R, LIU X, et al.BRAFV600Eand TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence［J］.J Clin Oncol, 2014, 32（25）:2718-2726.

［32］TUTTLE R M, TALA H, SHAH J, et al.Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation:using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging system［J］.Thyroid, 2010, 20（12）:1341-1349.

［33］VAISMAN F, SHAHA A, FISH S, et al.Initial therapy with either thyroid lobectomy or total thyroidectomy without radioactive iodine remnant ablation is associated with very low rates of structural disease recurrence in properly selected patients with differentiated thyroid cancer［J］.Clin Endocrinol（Oxf）, 2011, 75（1）:112-119.

［34］ROSARIO P W, MINEIRO FILHO A F, PRATES B S, et al.Postoperative stimulated thyroglobulin of less than 1 ng/mL as a criterion to spare low-risk patients with papillary thyroid cancer from radioactive iodine ablation［J］.Thyroid, 2012, 22（11）:1140-1143.

［35］IBRAHIMPASIC T, NIXON IJ, PALMER FL, et al.Undetectable thyroglobulin after total thyroidectomy in patients with low- and intermediate-risk papillary thyroid cancer--is there a need for radioactive iodine therapy？［J］.Surgery, 2012, 152（6）:1096-1105.

［36］NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK.NCCN Guidelines Version 1.2013 thyroid carcinoma［EB/OL］.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.Pdf, 2015-01-06.

［37］HALL F T, BEASLEY N J, ESKI S J, et al.Predictive value of serum thyroglobulin after surgery for thyroid carcinoma［J］.Laryngoscope, 2003, 113（1）:77-81.

［38］HEEMSTRA K A, LIU Y Y, STOKKEL M, et al.Serum thyroglobulin concentrations predict disease-free remission and death in differentiated thyroid carcinoma［J］.Clin Endocrinol（Oxf）, 2007, 66（1）:58-64.

［39］RONGA G, FILESI M, VENTRONI G, et al.Value of the first serum thyroglobulin level after total thyroidectomy for the diagnosis of metastases from differentiated thyroid carcinoma［J］.Eur J Nucl Med, 1999, 26（11）:1448-1452.

［40］DE ROSáRIO P W, GUIMAR?ES V C, MAIA F F, et al.Thyroglobulin before ablation and correlation with posttreatment scanning［J］.Laryngoscope, 2005, 115（2）:264-267.

［41］李田軍, 林巖松, 梁 軍, 等.131I治療前刺激性Tg對乳頭狀甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值［J］.中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志, 2012, 32（3）:189-191.

［42］LEE J I, CHUNG Y J, CHO B Y, et al.Postoperativestimulated serum thyroglobulin measured at the time of131I ablation is useful for the prediction of disease status in patients with differentiated thyroid carcinoma［J］.Surgery, 2013, 153（5）:828-835.

［43］LEPOUTRE-LUSSEY C, MADDAH D, GOLMARD J L, et al.Post-operative neck ultrasound and risk stratification in differentiated thyroid cancer patients with initial lymph node involvement［J］.Eur J Endocrinol, 2014, 170（6）:837-846.

［44］VERKOOIJEN R B, VERBURG F A, VAN ISSELT J W, et al.The success rate of I-131 ablation in differentiated thyroid cancer:comparison of uptake-related and fixed-dose strategies［J］.Eur J Endocrinol, 2008, 159（3）:301-307.

［45］VERBURG F A, VERKOOIJEN R B, STOKKEL M P, et al.The success of131I ablation in thyroid cancer patients is significantly reduced after a diagnostic activity of 40 MBq131I［J］.Nuklearmedizin, 2009, 48（4）:138-142.

［46］YAP B K, MURBY B.No adverse affect in clinical outcome using low preablation diagnostic131I activity in differentiated thyroid cancer:refuting thyroid-stunning effect［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99（7）:2433-2440.

［47］CHEN M K, YASREBI M, SAMII J, et al.The utility of I-123 pre-therapy scan in I-131 radioiodine therapy for thyroid cancer［J］.Thyroid, 2012, 22（3）:304- 309.

［48］VAN NOSTRAND D, AIKEN M, ATKINS F, et al.The utility of radioiodine scans prior to iodine 131 ablation in patients with well-differentiated thyroid cancer［J］.Thyroid, 2009, 19（8）:849-855.

［49］AVRAM A M, FIG L M, FREY K A, et al.Preablation131I scans with SPECT/CT in postoperative thyroid cancer patients:what is the impact on staging？［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98（3）:1163-1171.

［50］VERKOOIJEN R B, VERBURG F A, VAN ISSELT J W, et al.The success rate of I-131 ablation in differentiated thyroid cancer:comparison of uptake-related and fixed-dose strategies［J］.Eur J Endocrinol, 2008, 159（3）:301-307.

［51］ELISEI R, VIOLA D, TORREGROSSA L, et al.The BRAFV600Emutation is an independent, poor prognostic factor for the outcome of patients with low-risk intrathyroid papillary thyroid carcinoma:single-institution results from a large cohort study［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97（12）:4390- 4398.

［52］LEE J, YUN M J, NAM K H, et al.Quality of life and effectiveness comparisons of thyroxine withdrawal, triiodothyronine withdrawal, and recombinant thyroidstimulating hormone administration for low-dose radioiodine remnant ablation of differentiated thyroid carcinoma［J］.Thyroid, 2010, 20（2）:173-179.

［53］MALLICK U, HARMER C, YAP B, et al.Ablation with lowdose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid cancer［J］.N Engl J Med, 2012, 366（18）:1674-1685.

［54］SCHLUMBERGER M, CATARGI B, BORGET I, et al.Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer［J］.N Engl J Med, 2012, 366（18）:1663-1673.

［55］TU J, WANG S, HUO Z, et al.Recombinant human thyrotropin-aided versus thyroid hormone withdrawal-aided radioiodine treatment for differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy:a meta-analysis［J］.Radiother Oncol, 2014, 110（1）:25-33.

［56］FALLAHI B, BEIKI D, TAKAVAR A, et al.Low versus high radioiodine dose in postoperative ablation of residual thyroid tissue in patients with differentiated thyroid carcinoma:a large randomized clinical trial［J］.Nucl Med Commun, 2012, 33（3）:275-282.

［57］MAENPAA H O, HEIKKONEN J, VAALAVIRTA L, et al.Low vs.high radioiodine activity to ablate the thyroid after thyroidectomy for cancer:a randomized study［J］.PLoS One, 2008, 3（4）:e1885.

［58］PILLI T, BRIANZONI E, CAPOCCETTI F, et al.A comparison of 1850（50 mCi）and 3 700 MBq（100 mCi）131-iodine administered doses for recombinant thyrotropin-stimulated postoperative thyroid remnant ablation in differentiated thyroid cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92（9）:3542-3546.

［59］ZAMAN M U, TOOR R, KAMAL S, et al.A randomized clinical trial comparing 50 mCi and 100 mCi of iodine-131 for ablation of differentiated thyroid cancers［J］.J Pak Med Assoc, 2006, 56（8）:353-356.

［60］KUKULSKA A, KRAJEWSKA J, GAWKOWSKASUWINSKA M, et al.Radioiodine thyroid remnant ablation in patients with differentiated thyroid carcinoma（DTC）:prospective comparison of long-term outcomes of treatment with 30, 60 and 100 mCi［J］.Thyroid, 2010, 3（1）:9.

［61］SABRA M M, DOMINGUEZ J M, GREWAL R K, et al.Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98（5）:829-836.

［62］YANG K, LIANG J, LIN Y, et al.BRAFV600Emutation associated with non-radioiodine-avid status in distant metastatic papillary thyroid carcinoma［J］.Clin Nucl Med, 2014, 39（8）:675-679.

收稿日期：（2015-12-08）

通信作者：林巖松 E-mail:linys@pumch.cn

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81571714）；衛(wèi)生行業(yè)科研專項（201202012）。

中圖分類號：R739.63

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）01-0001-12

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.001