2015年美國甲狀腺學會《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》解讀：外科部分

李小毅

中國醫學科學院北京協和醫院基本外科，北京 100730

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2015年美國甲狀腺學會《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》解讀：外科部分

李小毅

中國醫學科學院北京協和醫院基本外科，北京 100730

［摘要］甲狀腺結節特別是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）近年來呈高發趨勢。隨著患者數量以及相關研究的增加，2015年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）更新了甲狀腺結節與DTC治療指南。指南中明確提出其主要目標是：減小對大多數與疾病相關的死亡、復發的風險，并降低對患者的過度治療帶來的潛在危害，而給予高危險患者恰當的治療和監控。該文對2015年ATA《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》的外科部分做一解讀。

［關鍵詞］甲狀腺結節；分化型甲狀腺癌；美國甲狀腺學會指南

李小毅，北京協和醫院基本外科副主任醫師、副教授、碩士生導師。1994年畢業于華西醫科大學臨床醫學專業，2001年獲得中國協和醫科大學（現北京協和醫學院）普通外科博士學位。2012年獲衛生部普通外科專業主任醫師資格。目前專業方向主要集中在甲狀腺疾病、胃癌的手術及綜合治療等方面，努力提倡并開展了規范的甲狀腺癌、胃癌的手術及綜合治療模式，在晚期、復雜甲狀腺癌的手術及綜合治療方面積累了一定的經驗。現任CSCO甲狀腺癌專家委員會委員，《中華臨床醫師》雜志專家委員會青年委員，《中華外科雜志》、《中國全科醫學》雜志審稿專家。

The interpretation of 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer:Surgery part

LI Xiaoyi
（Department of General, Surgery Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730）

Correspondence to:LI Xiaoyi E-mail:li.xiaoyi@263.net

［Abstract］The prevalence of thyroid nodules, especially diferentiated thyroid cancer, has increased during the past decades.With the consideration of increasing prevalence of the disease, American Thyroid Association（ATA）updated the guidelines for adult patients with thyroid nodules and diferentiated thyroid cancer in 2015.The aim of the new guidelines was to minimize potential harm from overtreatment in majority of patients at low risk for diseasespecific mortality and morbidity while appropriately treat and monitor those patients at higher risk.The updates of surgery-related contents in new ATA guidelines are interpreted in this article.

［Key words］Thyroid nodules; Diferentiated thyroid cancer; American Thyroid Association Guidelines

隨著甲狀腺癌［主要是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）］患者數量以及甲狀腺癌相關研究數量的明顯增加，美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）最新發布的2015年版《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌治療指南》（下稱《2015版指南》）［1］對臨床治療和相關研究的推動無疑將是巨大的。本文對其中有關外科治療部分進行解讀，以期對中國外科醫師的臨床實踐有所幫助。

雖然美國每年新登記的甲狀腺癌患者數量顯著增加（2009年為37 200例，2014年為63 000例），但最新的研究結果表明：甲狀腺癌總體治療結局良好，特別是大多數患者疾病危險度低、相對“不積極”的治療后仍能有較好的療效，所以《2015版指南》突出兩點：一是總體診治思路上“策略更趨保守”，二是技術指導上將“推薦級別與證據級別”分開標示。《2015版指南》明確提出其主要的目標是：減少對大多數疾病相關死亡、復發風險低的患者的過度治療帶來的潛在危害，而給予高危險患者恰當的治療和監控。

《2015版指南》總體思路的變化也體現在有關外科治療部分。對于外科醫師而言，要明確哪些結節應該評估，評估后應該給予怎樣的治療安排（是隨訪還是手術治療，即結節的手術指征是什么），對于初治、擬行手術的甲狀腺癌患者合理的手術范圍是什么，初次治療后如何隨訪，對于復發或持續存在的甲狀腺癌再手術的時機和方式是什么，對于遠處轉移的患者外科治療的價值怎樣。下面就從這幾方面進行解讀。

1 關于結節的評估

與2009年ATA《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌治療指南》（下稱《2009版指南》）［2］相同的意見是：主要對直徑大于1 cm的結節進行評估，若超聲提示有可疑或伴隨淋巴結病變、頭頸部放射線照射史，或有甲狀腺癌家族史（一級親屬中有1人或以上患有甲狀腺癌）時，也應對一些直徑小于1 cm的結節進行評估。直徑小于1 cm的結節最終惡變、導致死亡的情況很少見，如果單純為阻止這種情況發生而去診斷和治療所有小甲狀腺腫瘤，從費用和獲益角度分析，這樣做弊大于利。對于家族中有濾泡上皮來源的DTC的人群進行篩查，雖然可以早期診斷出甲狀腺癌，但是由于缺乏由此可以減少疾病死亡及復發率的證據，《2015版指南》既不推薦也不反對常規的超聲篩查。

與《2009版指南》相同，初次評估時應檢查血清促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平（如果TSH水平較低，應該行核素掃描；高功能結節惡變率很低，可不必對此類結節行細胞學檢查）；已知或可疑甲狀腺結節患者（包括經CT、MRI意外發現的結節或經18F-FDG PET/CT掃描顯示甲狀腺有攝取者）都應行甲狀腺超聲檢查，檢查結果要反應結節的大小、位置和超聲特征等；有多發結節的患者和有單發結節的患者有同樣的惡性病變的風險，因此應同樣評價這兩類患者；細針抽吸活檢（fine needle aspiration，FNA）是評估甲狀腺結節最精確且性價比最高的方法（與觸診相比，在超聲引導下進行的FNA檢查有較低的無法診斷和假陰性細胞學結果發生率），在評估時可以選用。

《2015版指南》強調：超聲檢查需要對所有已知或可疑甲狀腺結節患者進行頸部淋巴結情況的評估；并且調整了FNA的指征（擬行FNA、懷疑為惡性的結節由大于5 mm變成大于1 cm）：根據結節惡性風險的超聲征象分類提出了FNA的適應證（詳見超聲部分解讀）。FNA建議的變化主要是根據新近的研究結果而改變。雖然這一研究結果還需要更多的臨床研究驗證，但是目前的結果已經對小于1 cm的惡性的結節的診斷、治療產生了影響。

《2015版指南》明確建議：FNA結果應以貝塞斯達系統（Bethesda System）為標準進行報告。對于該系統中不能確診的患者，不建議常規行PET/CT進行鑒別診斷；可以檢查分子標志物，包括：BRAF、RAS、RET/PTC、Pax8-PPARγ。研究顯示：RAS突變的非典型性意義不明的（atypia of undetermined significance，AUS）、濾泡性病變意義不明（follicular lesion of undetermined significance，FLUS）或濾泡性腫瘤（follicular neoplasm，FN）結節有84%可能是惡性病變，有BRAFV600E、RET/PTC、PAX8/PPARγ突變的AUS、FLUS、FN或懷疑為惡性（suspicious for malignancy，SUSP）的結節惡性病變的風險大于95%。

2 結節評估后的處理

Bethesda System分為以下幾類：

⑴ 細胞學無法確診（non-diagnostic/unsatisfactory）：對于此類結節應再次行超聲引導下的FNA檢查；反復活檢仍無法確診、而超聲高度懷疑惡性的結節、結節增大（2個徑線超過20%）或出現惡性病變的臨床表現時，應考慮手術。

⑵ 細胞學結果為良性：對于此類結節不需要立即行深入檢查和治療，如在碘攝入正常地區不推薦常規應用甲狀腺激素抑制療法。對于超聲高度懷疑為惡性的結節應該在12個月之內重復超聲檢查和超聲引導下的FNA檢查；對于低到中等度懷疑為惡性的結節應在12～24個月內再次進行超聲檢查，結節增大或出現惡性征象，可再次行FNA檢查；對于極低程度懷疑為惡性的結節，再次行超聲檢查應間隔24個月以上。若結節大于4 cm，引起壓迫等癥狀時，可以考慮手術；對于復發、引起壓迫癥狀或影響美觀的囊性結節可以考慮手術或經皮酒精注射治療。

⑶ 細胞學結果不確定[AUS或FLUS，FN、可疑為濾泡性腫瘤（suspicious for a follicular neoplasm，SFN）或SUSP]：對于此類結節需要根據不同情況來進行處理。AUS或FLUS的結節應再次行FNA或分子標志物檢查。仍不能確定時，應根據臨床判斷以及患者的傾向選擇觀察或診斷性手術；FN或SFN的結節可以檢查分子標志物，若未能做或不能確定，應考慮診斷性手術；SUSP的結節應行手術治療。對于此類細胞學結果且為實性結節的患者，通常推薦采用單側腺葉切除的手術方式。這是非常實用的手術策略，既可以達到診斷、治療的目的，還可以避免再次同側手術及再手術的并發癥。

⑷ 細胞學結果為惡性：對于此類結節通常建議手術。對于極低危的腫瘤（如微小乳頭狀癌不伴臨床明確的轉移或局部侵犯、細胞學或分子標志物未提示為侵襲性類型者），因合并癥而有很高手術風險的患者，或者患者因其他原因僅有較短的預期壽命，以及有其他需要先予以處理的疾病，也可以密切觀察。納入極低危的腫瘤進行觀察、而不手術是因為：甲狀腺微小乳頭狀癌預后非常良好，其疾病特異性死亡率小于1%，局部或區域復發率為2%～6%，遠處轉移率為1%～2%。2項共1 465例甲狀腺微小乳頭狀癌的觀察而非首選手術治療的前瞻性研究（平均隨診5～6年，時間范圍為1～17年）結果表明，患者的預后良好，這更可能是由于此類腫瘤“惰性”的特點而非治療的結果［3-4］。在Ito等［3］的1 235例患者的研究中，5和10年時的腫瘤增大（超聲發現增大3 mm）的比例僅分別為5%和8%，臨床證實的淋巴結轉移的比例也僅有1.7%和3.8%；在191例手術的患者（包括因上述2種情況而手術的患者）中，僅1例出現了術后復發（平均隨診75個月，時間范圍為1～246個月）。

患者的結節沒有達到FNA標準，但超聲診斷高度懷疑為惡性：應在6～12個月內對患者進行超聲復查；懷疑為低到中等度惡性的患者，應在12～24個月內進行超聲復查；對于懷疑為極低度惡性、直徑大于1 cm的結節，若進行超聲復查應間隔24個月以上。

懷孕期發現結節并進行結節評估：與《2009版指南》類似，懷孕早期發現、細胞學檢查結果提示為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的結節，應行超聲密切觀察，如果到孕24～26周時結節明顯長大，或超聲發現頸部淋巴結轉移，應考慮進行手術治療；如果到孕中期仍無明顯變化或在孕中期診斷為甲狀腺癌的患者，可將手術延遲至分娩后；對FNA結果為可疑或確診為PTC的孕婦，建議使用左甲狀腺素治療，使TSH維持在0.1～1.0 mU/L。

3 DTC的初始外科治療

與《2009版指南》有所不同，《2015版指南》提出的DTC初始治療的目標是：改善生存，減少疾病持續存在、復發的風險以及并發癥，準確分期和疾病危險分層，減小治療相關的并發癥和過度治療。

為達到此目標，除了結節定性診斷、評估外，甲狀腺癌手術前病情的進一步評估是必須的，其中主要是針對轉移病灶的評估。

20%～50%的DTC（尤其是PTC）患者出現頸部淋巴結受累。即使原發腫瘤很小或局限在甲狀腺內也會發生這種情況。約有90%的患者會發生微小轉移（小于2 mm），術前超聲檢查可在20%～31%的患者中檢出頸部可疑淋巴結，20%的患者的手術方案也可能會因此改變。但是由于覆蓋在淋巴結上方的甲狀腺組織的存在，術前的超聲診斷也只能分辨出半數的在術中發現的異常淋巴結。因此，《2015版指南》明確建議：對于臨床進展期疾病包括原發病灶侵犯廣、有多發或大塊淋巴結轉移的患者，應該行增強CT或MRI檢查來補充超聲檢查結果；對于最短徑為8～10 mm的可疑淋巴結應該行超聲引導下的FNA檢查，以確認轉移情況和幫助確定手術方案。

此外，《2015版指南》明確提出：所有要行甲狀腺手術的患者都應該評估聲音情況，包括聲音的變化，以及有關聲音的檢查。在術前聲音不正常、有頸部或上胸部手術史、病灶向腺體背側侵犯或中央區有大量淋巴結轉移的患者應該行術前喉鏡檢查。若術后發音不正常，應行喉鏡檢查。

《2015版指南》中對于初治患者的腺體切除方案修改得最大，其中主要是不同術式要求的腫瘤大小與前版指南明顯不同。《2015版指南》對腺體切除方案的建議是：

⑴ 癌灶大于4 cm，明顯的腺體外侵犯（cT4），臨床上有明確的淋巴結轉移（cN1）或遠處轉移（cM1）者應行腺體全切或近全切。

⑵ 癌灶大于1 cm并且小于4 cm、無腺體外侵犯、cN0者可以采取腺體全切、近全切或單側腺葉切除；對于低危乳頭狀和濾泡狀癌而言，單側腺葉切除可能已經足夠；當然，根據疾病的特征及患者的選擇，可以采取全切，以利于放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療和隨診。

⑶ 對于癌灶小于1 cm、沒有腺體外侵犯、cN0的患者，若行手術治療應采取腺葉切除，除非有明確的對側切除指征；這類小的、單發、腺體內癌灶，且患者無頭頸部放射史、家族性甲狀腺癌史，以及臨床發現的頸部淋巴結轉移，只需進行單側腺葉切除。

腺體手術方式的調整是源于幾方面研究數據的更新：① 在恰當選擇的患者中，全切和單側葉切除療效相似；② 在中低危患者中，常規RAI治療策略發生了改變（此前常規使用RAI治療要求腺體全切）；③ 隨診方案有了調整，從依賴于RAI顯像到主要依據超聲和甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平的系列監測。在不同術式的生存療效研究中，雖然一項納入1985—1998年診斷、治療的52 173例（國家癌癥數據庫）PTC患者（43 227例全切，8 946例單側葉切除）的研究結果表明，全切組患者的10年相對總生存率、復發率腺體略好于單側葉組患者（98.4% vs 97.1%，P＜0.05；7.7% vs 9.8%，P＜0.05）［5］；但是，當根據病情分類調整后，在另一項61 775例患者（國家癌癥數據庫）的研究結果中，1～4 cm PTC患者的總生存獲益情況未顯示。美國醫療保險監督、流行病學和最終結果（surveillance, epidemiology, and end results，SEER）數據庫的研究亦有類似結果。在單中心的研究中，亦得到了類似的結果：在選擇恰當的患者中，單側腺葉切除（同時行單側中央區清掃）的患者在中位隨診17年后，其疾病相關生存率為98%。此外，通過選擇恰當的患者，單側葉切除后局部或區域復發率也可以控制在1%～4%，而且殘留對側葉切除率也可以少于10%；即便單側葉切除后復發，經過恰當治療并不影響其生存率。由此可見，在選擇恰當的中低危患者（單發小于4 cm、無明顯腺體外侵犯、cN0）中，腺體的切除范圍對疾病相關生存率影響小，而且在單側葉切除后的補救治療非常有效，因此保守的腺體切除策略是可以接受的。但是，對于大于45歲、對側結節、頭頸部放射史、家族性DTC 的1～4 cm腫瘤患者則建議行甲狀腺全切。

另外，患者在選擇手術方式時，要權衡利弊，包括手術者的經驗；但是必須注意到：即便是高手術量的醫師全切手術的并發癥率亦較單側葉切除高（14.5% vs 7.6%）。

《2015版指南》對于淋巴結清掃的指征略有調整，但是變化不大：

⑴ 伴有臨床發現的中央區淋巴結轉移的患者應接受甲狀腺全切術并進行治療性的中央區淋巴結清掃（第Ⅵ組），這樣才可以清除頸部中央區病變。

⑵ 對于cN0的進展期（T3、T4）、cN1b的PTC患者應考慮行預防性單側或雙側的中央區淋巴結清掃。

⑶ 對于較小（T1、T2）、非侵襲性、cN0的PTC患者或大部分濾泡狀癌患者可只行甲狀腺切除術而不行預防性淋巴結清掃。

⑷ 經活檢證實頸側淋巴結轉移的患者應行治療性頸側區淋巴結清掃術。

《2015版指南》還明確提出：對于所有患者，在手術時都應該在直視下辨識喉返神經，同時保護喉上神經的外支；術中的神經刺激（有或沒有監測）可以用來辨識神經、確認神經功能。但是，與直視下解剖相比，神經刺激并沒有顯著改善神經受損的情況；在復雜、高危的患者中，神經刺激可以減少喉返神經麻痹的發生率；另外，術中應該保留甲狀旁腺及其血供。

4 甲狀腺癌持續存在、復發及遠處轉移

《2015版指南》在該方面的意見與《2009版指南》大致相同。

甲狀腺癌初始治療后，通常主要通過Tg、超聲等檢查進行隨診。復查的時間一般是6～12個月1次，高危患者可以增加復查次數，中低危患者可以延長復查的間期。對那些術前甲狀腺癌診斷明確、建議行甲狀腺全切而僅行單側葉切除的患者而言，應該切除殘留的對側腺葉，若有cN1，應同時行治療性中央區淋巴結清掃。發現甲狀腺癌復發后，再次手術要考慮、平衡兩個方面的問題：一是再次手術的危險性如何，二是手術較其他治療是否是最佳的治療。一些研究提示，少量的復發轉移淋巴結可能是惰性的、可以密切監測其變化［6-7］；而大量、侵襲性病灶應行手術治療［8-12］。對于能在影像上定位、最短徑大于等于8 mm的中央區和10 mm的側頸區淋巴結，經活檢證實為轉移性淋巴結后，應該行治療性中央區或側頸區淋巴結清掃，并保留未受累的重要結構。當然，這些淋巴結是否切除，除了取決于其大小外，還有其他一些因素需要考慮：病灶是否臨近重要結構、患者聲帶的功能、合并癥、情緒、原發腫瘤的特性［如組織學類型（high grade histology）、Tg倍增時間、吸碘情況、PET/CT顯像情況、分子標志物提示高侵襲性者等］。通常手術范圍應該是區域清掃而非“摘草莓”方式，但是考慮到手術安全性問題，需要對手術范圍進行調整。

對于有呼吸道、消化道侵犯的患者應行手術加RAI和（或）放療；而對于有CNS轉移的患者，手術和立體定向放療是主要的治療手段。

由于DTC的預后良好，臨床治療既要爭取改善疾病的療效，更要減少治療帶來的不良反應。因此，在《2015版指南》的指導下，結合臨床實踐，努力做到“準確評估病情，給予恰當治療”是十分必要的。在此過程中，應與甲狀腺患者充分溝通，尊重患者的意愿，讓其參與到診療的決策中。

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收稿日期：（2015-12-08）

通信作者：李小毅 E-mail:li.xiaoyi@263.net

中圖分類號：R739.63

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）01-0013-06

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.002