131I難治性分化型甲狀腺癌的再分化治療

程凌霄，陳立波

上海交通大學附屬第六人民醫院核醫學科，上海 200233

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131I難治性分化型甲狀腺癌的再分化治療

程凌霄，陳立波

上海交通大學附屬第六人民醫院核醫學科，上海 200233

［摘要］131I難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）是目前甲狀腺癌臨床治療領域的一大難題。維甲酸類藥物、過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑、DNA甲基化酶抑制劑及組蛋白脫乙酰化酶抑制劑都曾被用于誘導RR-DTC再分化并與131I聯合治療，但療效并不顯著。近年來，隨著對RR-DTC分子機制認識的不斷深入，靶向治療等新的再分化治療策略越來越多地被嘗試用于治療RRDTC。相比之下，分子靶向藥物用于誘導RR-DTC重攝碘及介導131I治療效果較好，可能具有良好的應用前景。

［關鍵詞］甲狀腺癌；再分化治療；靶向藥物；131I

陳立波，留德醫學博士，上海交通大學附屬第六人民醫院核醫學科主任醫師、教授、博士生導師，核醫學研究室副主任，上海市抗癌協會甲狀腺腫瘤專業委員會委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO）甲狀腺癌專業委員會副主任委員，國家自然科學基金評審專家。

曾任德國海德堡大學與德國癌癥研究中心客座科學家、橫濱市立大學客座研究員。曾獲世界核醫學與生物學聯盟“杰出貢獻獎”、日本核醫學會“亞洲青年研究者獎”、上海市“醫學科技獎”、上海市“科技啟明星”等獎項和榮譽。

主持國家自然科學基金、上海市科技啟明星計劃等科研課題6項，臨床和研究方向為甲狀腺疾病的診治和腫瘤分子影像診斷。以第一作者或通信作者在Thyroid、Journal of Nuclear Medicine、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism等專業期刊發表甲狀腺疾病診治臨床和基礎研究SCI論文20余篇。

Re-diferentiating therapy of radioiodine-refractory diferentiated thyroid cancer

CHENG Lingxiao,CHEN Libo
（Department of Nuclear Medicine, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China）

Correspondence to:CHEN Libo E-mail:libochen888@hotmail.com

［Abstract］Clinical management of radioiodine-refractory diferentiated thyroid cancer（RR-DTC）is extremely di ffi cult.Re-diferentiation compounds, such as retinoids, peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）agonists, DNA methyltransferase inhibitors and histone deacetylase inhibitors, have been used in trials to increase iodine uptake in RR-DTC.However, data on these drugs failed to meet the initial high expectations.In recent years, targeted agents have been increasingly used in pre-clinical and clinical studies to induce re-diferentiation and mediate131I therapy, and the outcomes are encouraging.

［Key words］Thyroid cancer; Re-diferentiating therapy; Targeted agents;131I

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）兩種病理類型，它們占所有甲狀腺癌的80%～90%。DTC的總體預后較好，10年生存率可達85%［1］。多數DTC對131I治療敏感，手術切除、131I治療及甲狀腺激素抑制的聯合療法（低復發風險組患者不需要行131I治療）可使此類患者獲得長期無病生存。然而，全部DTC患者中2%～5%及有遠處轉移的DTC中約67%在其自然病程或治療過程中，腫瘤細胞形態和功能出現退行性變化，失去分化表型［2-3］，如促甲狀腺激素受體（thyroidstimulating hormone receptor，TSHR）和鈉碘同向轉運體（natrium iodide symporter，NIS）表達降低及功能異常，使甲狀腺素抑制療法和131I治療難以奏效。

目前，131I難治性DTC（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）的常用定義為：131I顯像至少有1個不攝碘病灶或131I治療后1年內出現病情進展或131I累積劑量超過600 mCi而疾病無緩解［4］。盡管RR-DTC較為少見，但是它具有高侵襲性。對131I治療敏感的轉移性DTC患者10年生存率可達60%，而對轉移性RR-DTC患者10年生存率僅為10%［4］。此外，RR-DTC常常伴有多發轉移灶，不適于手術和外照射治療［5］；同時，包括細胞毒性藥物（如多柔比星的反應率在0%～22%之間，且不良反應較大）在內的全身療法效果欠佳［6］，這使得RRDTC的治療工作面臨很大挑戰。

目前認為引起DTC細胞失分化的原因有：① 經131I治療后，未被殺死的DTC細胞的代謝過程都可能因輻射作用的影響發生改變，特別是Tg的合成和碘代謝易受影響，從而失去攝碘能力；② 在131I治療前就可能存在具有不同攝碘能力的腫瘤細胞克隆，131I治療選擇性地殺死攝碘能力強的細胞，而攝碘能力差的轉移灶DTC細胞的形態和功能均發生明顯的改變，細胞攝取131I的功能明顯減弱，是影響DTC患者預后的主要原因之一；③ 未經甲狀腺全切手術或未經131I去除術后殘留甲狀腺組織的DTC患者，常會出現局部或遠處轉移灶腫瘤細胞失分化程度高于原發灶的現象；④ 隨著年齡的增加，失分化轉移灶的發生率也逐漸增加，65歲以上高達40%。

近年來，再分化治療（即利用各類藥物使腫瘤再分化，提高攝碘率）這一新的治療策略被嘗試用于治療RR-DTC，取得了一定成效。再分化治療使131I這一DTC特異性的經典治療藥物被用于治療RR-DTC成為可能，并可避免長期使用各類靶向藥物帶來的較大不良反應，且在部分臨床前及臨床試驗中顯示出了較好的療效?，F對該領域的研究進展作如下綜述。

1 作用于核受體誘導再分化的藥物

核受體是一種脂溶性配體依賴轉錄因子，通過調控靶基因的轉錄過程，在個體發育中參與多種生理功能的調節，如形態發育、細胞增殖分化、機體穩態維持及高級神經功能控制等，其配體包括激素、膽汁酸、脂質、藥物（包括抗癌藥）和其他外源性化學物質。核受體的活化開始于細胞質，在細胞質中，大多數未結合配體的核受體與轉錄輔抑制子及脫乙?；M蛋白結合，阻止靶基因的轉錄。核受體與一些藥物結合后，其構象發生改變，與輔抑制因子及脫乙?；M蛋白脫離，并轉位入細胞核，與輔活化因子結合成復合物，與自身結合形成同源二聚體，在大多數情況下與視黃醇類X受體（retinoid X receptor，RXR）形成異二聚體。這些異二聚體結合于靶基因的調控區（啟動子和增強子）上，啟動靶基因轉錄［7-9］。此類藥物包括維甲酸類藥物和過氧化物酶體增殖物激活受體（proxisome proliferation-activated receptor，PPAR）激動劑。

1.1 維甲酸類藥物

維甲酸類藥物是甲狀腺癌再分化研究最早用到的藥物之一。他們通過作用于維甲酸受體和視黃酸受體等核受體提高甲狀腺特異蛋白的表達水平從而提高甲狀腺癌細胞的攝碘率；同時降低正常細胞的攝碘率［10］。發展至今，已經有3代維甲酸類藥物。第1代藥物包括視黃醇、視黃醛和視黃酸（如全反式維甲酸、9-順視黃酸和13-順視黃酸）。第2代藥物有阿維A酯和阿維A酸。第3代有阿扎羅汀和貝沙羅汀。

以往對甲狀腺癌再分化的研究主要集中于13-順視黃酸和全反式維甲酸等第1代藥物上，其臨床效果是有限的。在Simon等［11］的研究中，異維甲酸（13-順視黃酸）可以使40%的RRDTC患者攝碘率提高，而在其他研究［12-13］中，僅少數患者攝碘率得以提高。有關全反式維甲酸的各臨床試驗結果也很不一致［14-15］。在最近的全反式維甲酸再分化試驗的報道中，55%研究對象有攝碘率的提高，但此次研究規模很?。?5］。值得注意的是，在Simon等［11］的研究中，一些患者是否存在攝碘率提高與131I治療是否有效并不一致。所以，該療效能否部分歸因于維甲酸介導再分化后131I的治療作用尚不明確，今后的臨床研究還需要增加對照組。另外2種第1代藥物（9-順視黃酸及視黃醇）的研究目前還僅局限于體外，后者被證實可以提高細胞系的攝碘率［16］。

1.2 PPAR激動劑

PPAR是一類由配體激活的核轉錄因子，屬于維甲酸-類固醇-甲狀腺素核因子受體超家族。PPAR家族包括PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ3類受體，其中PPAR-γ分布廣泛，對維持甲狀腺細胞正常生長、增殖及分化具有較為重要的作用。PPAR-γ在與配體結合后，和RXR形成異源二聚體，繼而結合靶基因啟動子區過氧化物酶體增殖物反應元件（PPAR-γ response element，PPRE），激活目的基因轉錄而對體內多種生理及病理過程發揮調控作用［17］。

PAX8-PPAR-γ染色體重排發生于36%～45% 的FTC和37.5%的濾泡型甲狀腺乳頭狀癌（follicular variant of papillary thyroid cancer，FVPTC）［18-19］，它是由于t（2；3）（q13；p25）染色體平衡易位，導致編碼轉錄因子PAX8的基因與PPAR-γ基因A到F區域的融合。PAX8-PPAR-γ重排導致PAX8-PPAR-γ融合蛋白（PAX8-PPAR-γ fusion protein，PPFP）表達增高。PPFP能強有力地抑制PPAR-γ與PPRE結合，從而擾亂甲狀腺細胞的正常生長與分化，促使細胞快速增殖與異常分化［20］。PPAR激動劑（如羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮等）與PPAR-γ結合，后者與RXR形成異質二聚體，繼而結合靶基因啟動子區PPRE，激活目的基因轉錄，進一步促進靶基因PTEN的表達，而使甲狀腺癌細胞中異常激活的PI3K通路受到抑制［21］。

羅格列酮誘導甲狀腺癌再攝碘的報道始于10年前［22］，Elola等［21］和 Elias等［24］分別報道過羅格列酮使不攝碘甲狀腺癌轉移灶重新攝碘的患者。在另外2次臨床試驗中［25-26］，經羅格列酮治療6周以后，分別有40%和26%的患者攝碘率有所提高。但在以上所有研究中，并沒有發現腫瘤負荷的減小。其他PPAR激動劑（如曲格列酮）只在體外試驗中被證實可以提高甲狀腺癌細胞的攝碘率［27］，且曲格列酮的效果優于吡格列酮和環格列酮［28］。值得一提的是，Tepmongkol等［26］的免疫組織化學分析顯示，甲狀腺癌細胞中PPAR-γ受體高表達的患者會在羅格列酮預處理后出現重攝碘現象，而低表達或不表達PPAR-γ受體的患者極少會重新攝碘。

2 針對表觀遺傳學改變的藥物

表觀遺傳學改變，即諸如DNA甲基化或組蛋白去乙?；惖倪z傳物質修飾，在腫瘤細胞中這些改變會導致細胞分化相關基因的沉默。所以，DNA甲基化酶抑制劑（DNA methyltransferanse inhibitor，DMI）和組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACI）可以使甲狀腺癌細胞中的這些基因再表達，從而誘導細胞再分化并提高細胞攝碘率。

2.1 DNA甲基化酶抑制劑

DNA甲基化是指在DNA甲酰轉移酶作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉移到胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸的胞嘧啶的第5位碳原子上的過程。CpG島為富含胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸的區域，位于基因的5’端區域，大多數CpG島是低甲基化的。而腫瘤細胞普遍存在甲基化失衡的狀況。轉錄起點附近基因啟動子甲基化時，常會造成基因沉默，使得一些重要的基因喪失功能。在甲狀腺癌細胞中，啟動子區域的高度甲基化使NIS表達減少，細胞攝碘率因此降低；此外，甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）是Tg、TPO、TSHR、PDS和NIS等甲狀腺特異基因的重要轉錄因子，TTF-1基因的甲基化使其表達減少，TTF-1與啟動子的結合減少，最終導致上述多個基因的沉默［29］。

Venkataraman等［29］的研究發現，DMI藥物5-azacytidine雖然能使KAT-1、KAT-5、KAT-10 及NPA-87這4個甲狀腺乳頭狀癌細胞株的hNIS 的mRNA再表達，但在MRO87和WRO82（FTC）及KAT-7（PTC）中卻未得到相同結果。在5-azacytidine等藥物對細胞株Nthy-ori 3-1及B-CPAP（PTC）的Tg、TPO、TSHR、NIS的mRNA表達及攝碘率影響的研究中，正常甲狀腺細胞和甲狀腺腫瘤細胞的NIS基因的表達在藥物處理后均未見提高，腫瘤細胞的表達水平甚至出現降低，而攝碘率提高僅見于正常細胞［30］。上述試驗中的陰性結果可能是因為存在轉錄后修飾的一系列復雜機制。另一種DMI（5-aza-20-deoxycytidine）也已在體外被證實可以提高PTC、FTC和未分化型甲狀腺癌細胞中TTF-1的表達水平［31］。

2.2 組蛋白脫乙?；敢种苿?/p>

組蛋白是染色質中核小體（真核細胞中染色質的基本結構）的主要結構元件。組蛋白被修飾所引起的染色質結構改變在真核生物基因表達調控中發揮著重要作用，這些修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化等。其中，組蛋白乙酰化尤為重要。核小體中的組蛋白氨基末端富含賴氨酸，通過與乙?；Y合或解構來改變DNA的構象［32］。組蛋白的乙酰化狀態由2種酶的作用決定：組蛋白乙?；D移酶（histone acetyltransferase，HAT）和HDAC。其中，HDAC使得DNA與核心組蛋白緊密結合，阻礙基本轉錄單位蛋白質復合物進人啟動子結合位點，抑制轉錄功能。研究發現，HDAC功能紊亂可導致組蛋白乙?；牟黄胶?，染色質結構改變以及細胞生長、分化和凋亡相關基因表達受抑制［33-34］。而HDACI的抗腫瘤機制就表現在重新平衡癌細胞中紊亂的組蛋白乙酰化狀態，阻滯癌細胞生長、誘導凋亡和促進分化。

非特異性HDACI有伏立諾他、丙戊酸、帕比司他和曲古抑菌素A；特異性HDACI包括羅咪酯肽、apicidin、恩替諾特和APHA。這些藥物在體外試驗中多可提高NIS的表達水平或提高細胞攝碘率［16］，但在臨床試驗中并未見較好療效。對伏立諾他誘導甲狀腺癌再分化的臨床研究開展較早，在2005年的Ⅰ期臨床試驗中，在5位受試者中有1位攝碘率有所提高［35］。2013年，羅咪酯肽誘導再分化的Ⅱ期臨床試驗中，在20例患者中僅有2例攝碘率提高，但這2例患者在后續131I治療中未見客觀治療反應［36］。帕比司他是一種新型HDACI，在2015年2月被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于多發性骨髓瘤的治療［37］。在2013年的體外研究中，帕比司他被證實可以提高NIS的表達水平并提高131I的細胞毒性作用［38］，相應的Ⅱ期臨床試驗（NCT01013597）正在進行［39］。

3 分子靶向藥物

RET-RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK與PI3KAKT-mTOR這2條信號通路傳遞甲狀腺細胞生長、增殖和分化信號，它們的異常在甲狀腺癌的發生、發展中有著重要地位。在DTC中一些常見遺傳學改變，如BRAF和RAS突變，RET/PTC重排，導致信號轉導通路的組成性激活，最終造成鈉碘同向轉運體的低表達及質膜定位量的減少［40-41］。這些異常激活通路與NIS功能減低的關系預示著抑制這些通路或許是重獲NIS功能的有效方法，直接作用于信號轉導通路誘導再分化的策略應運而生。

臨床前和臨床研究結果都已顯示出分子靶向藥物提高甲狀腺癌細胞攝碘率的作用（表1）。體外研究［42-43］表明，作用于MAPK和PI3KAKT通路上的BRAF、MEK和AKT等靶點可以提高甲狀腺基因的表達水平和細胞的攝碘率，且這種效應在TSH的介導下可以得到增強。隨后的一項體內試驗證實了這種作用［44］。在這項動物實驗中，轉基因小鼠在藥物誘導下出現BRAFV600E突變并發生甲狀腺癌，在分別給與MEK抑制劑PD0325901和BRAF抑制劑PLX4720后，腫瘤重獲對放射碘治療的敏感性［44］。與之類似，在我們的體外研究中［45］，分別用索拉非尼和卡博替尼處理帶有RET/PTC重排的BHP 2-7細胞系后，碘代謝相關基因表達增加而1型和3型葡萄糖轉運體的表達受到抑制，同時發現細胞的碘攝取提高而糖代謝水平降低，相應的體內試驗正在進行。

表 1　用于分化型甲狀腺癌再分化治療的靶向藥物Tab.1 Current state of targeted drugs for re-diferentiating therapy of diferentiated thyroid carcinoma

近期一項用司美替尼和131I聯合治療甲狀腺癌的臨床試驗［46］獲得了喜人的結果。在20例可評估RR-DTC患者中有12例患者的碘攝取有所提高，其中8例患者124I PET/CT掃描結果示攝碘大于20 Gy，他們接受了131I治療且都有治療反應的影像學證據。在這20例患者中，攜帶NRAS突變的所有個體（5例）腫瘤攝碘率都有所提高且其中4例達到部分緩解而在攜帶BRAF突變的個體中卻效果欠佳，這引發了對信號通路調節及個體化治療的進一步思考。正在進行的司美替尼聯合131I治療甲狀腺癌術后高?；颊叩蘑笃谂R床試驗（NCT01843062）將會提供更多信息。在用達拉非尼（BRAF抑制劑）誘導再分化的臨床試驗中，達拉非尼使60%（6/10）有遠處轉移并帶有BRAF突變的PTC患者重新攝碘，隨后，這6例患者全部接受了131I（150 mCi）治療，其中2例患者獲得部分反應，4例患者3個月隨訪時病情穩定，共有4例患者Tg水平下降［47］。目前，還有2項分別應用達拉非尼和維羅非尼誘導帶有BRAF突變的PTC病灶再分化的臨床試驗正在進行（NCT01534897 和NCT02145143）。

鑒于131I是一種相對安全的治療手段，在碘難治的患者中，將分子靶向藥物與131I聯合應用可以避免長期單獨使用分子靶向藥物帶來的較大不良反應，發揮131I這一DTC經典治療方法安全、快捷的優勢。另外，可喜的是，在骨和淋巴結轉移灶等對靶向治療反應欠佳的部位也可以出現攝碘率的提高［46］。綜上所述，盡管有關分子靶向藥物誘導RR-DTC再分化并提高131I治療的反應率的證據有限，但是分子靶向藥物和131I聯合目前看來是一種有前途的治療策略。隨著越來越多針對不同靶點的新藥不斷進入臨床試驗驗證，其療效值得期待。

為獲知這些藥物誘導再攝碘的程度，需要開展更大規模的臨床研究。就目前2項碘難治患者再分化的研究而言，入組的標準是有所區別的，在今后的研究中統一入組標準可使研究結果有更明確的意義。在一些前期研究中，攝碘率的測量采用傳統131I掃描［47］，而能夠精確定量的124I PET/CT或許可以在以后的研究中更多應用以更好評估療效，并有助于為后續的131I用藥制定劑量。對于DTC這種生長相對緩慢的腫瘤，這種再分化治療能否延長生存期也需要更長時間的隨訪。此外，療效歸因于單純分子靶向藥物的抗腫瘤作用還是因它們介導再分化后131I的作用也還有待探討。值得注意的是，上述再分化治療的臨床試驗中分子靶向藥物治療時間均較短，療效也是在撤藥后出現，高度提示疾病控制得益于131I的作用。

針對特定突變的個體化療法也值得探索。臨床研究中只有部分BRAF突變的患者能夠被誘導重攝碘，其中機制尚待深入研究。已知BRAF突變介導的攝碘率降低只是部分依賴于ERK水平的改變，用BRAF或MEK抑制劑來抑制異常激活的MAPK通路并不能完全使細胞恢復失分化前的攝碘水平，而且RAF和MEK抑制劑在通路下游的抑制作用會因為反饋機制而減弱［44,48-49］。今后，MAPK通路抑制劑和其他激酶抑制劑聯合應用來對抗反饋作用以取得更強的再分化效果值得期待。

4 小結

多類靶向藥物可以誘導RR-DTC的再分化。維甲酸類藥物、過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑、DNA甲基化酶抑制劑及組蛋白脫乙?；敢种苿┑人幬镌隗w外試驗中可以使RR-DTC細胞再分化，不同程度地提高NIS和TSHR的表達水平并提高攝碘率，但它們的臨床試驗結果總體不樂觀。分子靶向藥物誘導RR-DTC再分化并提高131I治療反應率的臨床研究尚不充分，但近期的試驗結果已讓RR-DTC的治療見到新的曙光。

［參考文獻］

［1］EUSTATIA-RUTTEN C F, CORSSMIT E P, BIERMASZ N R, et al.Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91（1）:313-319.

［2］RIVERA M, GHOSSEIN R A, SCHODER H, et al.Histopatholologic characterization of radioactive iodinerefractory fluorodeoxyglucose-positron emission tomographypositive thyroid carcinoma［J］.Cancer, 2008, 113（1）:48-56.

［3］BROSE M S, NUTTING C M, JARZAB B, et al.Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer:a randomised, double-blind, phase 3 trial［J］.Lancet, 2014, 384（9940）:319-328.

［4］DURANTE C, HADDY N, BAUDIN E, et al.Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma:benefits and limits of radioiodine therapy［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91（8）:2892-2899.

［5］SAMPSON E, BRIEDEY J D, LE L W, et al.Clinical management and outcome of papillary and follicular（differentiated）thyroid cancer presenting with distant metastasis at diagnosis［J］.Cancer, 2007, 110（7）:1451-1456.

［6］SHERMAN S I.Cytotoxic chemotherapy for differentiated thyroid carcinoma［J］.Clin Oncol, 2010, 22（6）:464-468.

［7］SYNOLD T W, DUSSAULT I, FORMAN B M.The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux［J］.Nat Med, 2001, 7（5）:584-590.

［8］JONES S A, MOORE L B, SHENK J L, et al.The pregnane X receptor：a promiscuous xenobiotic receptor that has diverged during evolution［J］.Mol Endocrinol, 2000, 14（1）:27-39.

［9］TAKESHITA A, TAGUCHI M, KOIBUCHI N, et al.Putative role of the orphan nuclear receptor SXR（steroid and xenobiotic receptor）in the mechanism of CYP3A4 inhibition by xenobiotics［J］.J Biol Chem, 2002, 277（36）:32453-32458.

［10］JEONG H, KIM Y R, KIM K N, et al.Effect of all-transretinoic acid on sodium/iodide symporter expression, radioiodine uptake and gene expression profiles in a human anaplastic thyroid carcinoma cell line［J］.Nucl Med Biol, 2006, 33（7）:875-882.

［11］SIMON D, K?RBER C, KRAUSCH M, et al.Clinical impact of retinoids in redifferentiation therapy of advanced thyroid cancer:final results of a pilot study［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2002, 29（6）:775-782.

［12］KIM W G, KIM E Y, KIM T Y, et al.Redifferentiation therapy with 13-cis retinoic acids in radioiodine-resistant thyroid cancer［J］.Endocr J, 2009, 56（1）:105-112.

［13］HANDKIEWICZ-JUNAK D, ROSKOSZ J, HASSE-LAZAR K, et al.13-cis-retinoic acid re-differentiation therapy and recombinant human thyrotropin-aided radioiodine treatment of non-functional metastatic thyroid cancer:a single-center, 53-patient phase 2 study［J］.Thyroid Res, 2009, 2（1）:8.

［14］ZHANG Y, JIA S, LIU Y, et al.A clinical study of all-transretinoid-induced differentiation therapy of advanced thyroid cancer［J］.Nucl Med Commun, 2007, 28（4）:251-255.

［15］DAMLE N, PATNECHA M, KUMAR P, et al.Retinoic acid therapy in patients with radioiodine negative differentiated thyroid cancer and clinical or biochemical evidence of disease:An initial experience［J］.Indian J Nucl Med, 2011, 26（3）:144-148.

［16］FR?HLICH E, BROSSART P, WAHL R.Induction of iodide uptake in transformed thyrocytes:a compound screening in cell lines［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009, 36（5）:780-790.

［17］NIKIFOROVA M N, BIDDINGER P W, CAUDILL C M, et al.PAX8-PPARgamma rearrangement in thyroid tumors:RTPCR and immunohistochemical analyses［J］.Am J Surg Pathol, 2002, 26（8）:1016-1023.

［18］CASTRO P, REBOCHO A P, SOARES R J, et al.PAX8-PPARgamma rearrangement is frequently detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91（1）:213-220.

［19］NIKIFOROVA M N, LYNCH R A, BIDDINGER P W, et al.RAS point mutations and PAX8-PPAR gamma rearrangement in thyroid tumors:evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88（5）:2318-2326.

［20］KROLL TG, SARRAF P, PECCIARINI L, et al.PAX8-PPAR gamma fusion oncogene in human thyroid carcinoma［J］.Science, 2000, 289（5483）:1357-1360.

［21］KAPITEIJN E, SCHNEIDER T C, MORREAU H, et al.New treatment modalities in advanced thyroid cancer［J］.Ann Oncol, 2012, 23（1）:10-18.

［22］PHILIPS J C, PETITE C, WILLI J P, et al.Effect of peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist, rosiglitazone, on dedifferentiated thyroid cancers.［J］.Nucl Med Commun, 2004, 25（12）:1183-1186.

［23］ELOLA M, YOLDI A, EMPARANZA J I, et al.Redifferentiation therapy with rosiglitazone in a case of differentiated thyroid cancer with pulmonary metastases and absence of radioiodine uptake［J］.Rev Esp Med Nucl, 2011, 30（4）:241-243.

［24］ELIAS A N, LIZOTTE P.Enhanced radioiodine uptake in a patient with poorly differentiated papillary thyroid cancer after treatment with rosiglitazone［J］.Clin Nucl Med, 2006, 31（9）:517-519.

［25］KEBEBEW E, PENG M, REIFF E, et al.A phase Ⅱ trial of rosiglitazone in patients with thyroglobulin-positive and radioiodine-negative differentiated thyroid cancer［J］.Surgery, 2006, 140（6）:960-966.

［26］TEPMONGKOL S, KEELAWAT S, HONSAWEK S, et al.Rosiglitazone effect on radioiodine uptake in thyroid carcinoma patients with high thyroglobulin but negative total body scan:a correlation with the expression of peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma［J］.Thyroid, 2008, 18（7）:697-704.

［27］FR?HLICH E, MACCHICAO F, WAHL R.Action of thiazolidinediones on differentiation, prolifration and apoptosis of normal and transformed thyrocytes in culture［J］.Endocr Relat Cancer, 2005, 12（4）:1-13.

［28］MARTELLI M, IULIANO R, LE PERA I, et al.Inhibitory effects of peroxisome poliferator-activated receptor gamma on thyroid carcinoma cell growth［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87（10）:4728-4735.

［29］VENKATARAMAN G M, YATIN M, MARCINEK R, et al.Restoration of iodide uptake in dedifferentiated thyroid carcinoma:relationship to human Na＋/I-symporter gene methylation status［J］.J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84（7）:2449-2457.

［30］TUNCEL M, AYDIN D, YAMAN E, et al.The comparative effects of gene modulators on thyroid-specific genes and radioiodine uptake［J］.Cancer Biother Radiopharm, 2007, 22（3）:443-449.

［31］KONDO T, NAKAZAWA T, MA D, et al.Epigenetic silencing of TTF-1/NKX2-1 through DNA hypermethylation and histone H3 modulation in thyroid carcinomas［J］.Lab Invest, 2009, 89（7）:791-799.

［32］LUGER K.Structure and dynamic behavior of nucleosomes［J］.Curr Opin Genet Dev, 2003, 13（2）:127-135.

［33］DUNCAN E M, MURATORE-SCHROEDER T L, COOK R G, et al.Cathepsin L proteolytically processes histone H3 during mouse embryonic stem cell differentiation［J］.Cell, 2008, 135（2）:284-294.

［34］GLASER K B.HDAC inhibitors:clinical update and mechanism-based potential［J］.Biochem Pharmacol, 2007, 74（5）:659-671.

［35］KELLY W K, O’CONNOR O A, KRUG L M, et al.Phase Ⅰstudy of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced cancer［J］.J Clin Oncol, 2005, 23（17）:3923-3931.

［36］SHERMAN E J, SU Y B, LYALL A, et al.Evaluation of romidepsin for clinical activity and radioactive iodine reuptake in radioactive iodine-refractory thyroid carcinoma［J］.Thyroid, 2013, 23（5）:593-599.

［37］No authors listed.Panobinostat approved for multiple myeloma［J］.Cancer Discov, 2015, 5（5）:OF4.

［38］PUGLIESE M, FORTUNATI N, GERMANO A, et al.Histone deacetylase inhibition affects sodium iodide symporter expression and induces（131）Ⅰ cytotoxicity in anaplastic thyroid cancer cells［J］.Thyroid, 2013, 23（7）:838-846.

［39］ANDERSON R T, LINNEHAN J E, TONGBRAM V, et al.Clinical, safety, and economic evidence in radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer:a systematic literature review［J］.Thyroid, 2013, 23（4）:392-407.

［40］LIU M, RUAN M, CHEN L.Update on the molecular diagnosis and targeted therapy of thyroid cancer［J］.Med Oncol, 2014, 31（6）:973-973.

［41］DOHAN O, BALOCH Z, BANREVI Z, et al.Rapid communication:predominant intracellular overexpression of the Na（＋）/I（-）symporter（NIS）in a large sampling of thyroid cancer cases［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86（6）:2697-2700.

［42］LIU D, HU S, HOU P, et al.Suppression of BRAF/MEK/MAP kinase pathway restores expression of iodide-metabolizing genes in thyroid cells expressing the V600E BRAF mutant［J］.Clin Cancer Res, 2007, 13（4）:1341-1349.

［43］HOU P, BOJDANI E, XING M.Induction of thyroid gene expression and radioiodine uptake in thyroid cancer cells by targeting major signaling pathways［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95（2）:820-828.

［44］CHAKRAVARTY D, SANTOS E, RYDER M, et al.Smallmolecule MAPK inhibitors restore radioiodine incorporation in mouse thyroid cancers with conditional BRAF activation［J］.J Clin Invest, 2011, 121（12）:4700-4711.

［45］RUAN M, LIU M, DONG Q, et al.Iodide- and glucosehandling gene expression regulated by sorafenib or cabozantinib in papillary thyroid cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100（5）:1771-1779.

［46］HO A L, GREWAL R K, LEBOEUF R, et al.Selumetinibenhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer［J］.N Engl J Med, 2013, 368（7）:623-632.

［47］ROTHENBERG S, MCFADDEN D G, PALMER E L, et al.Redifferentiation of iodine-refractory BRAF V600E-mutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib［J］.Clin Cancer Res, 2015, 21（5）:1028-1035.

［48］RIESCO-EIZAGUIRRE G, RODRIGUEZ I, DE LA VIEJA A, et al.The BRAFV600E oncogene induces transforming growth factor beta secretion leading to sodium iodide symporter repression and increased malignancy in thyroid cancer［J］.Cancer Res, 2009, 69（21）:8317-8325.

［49］MONTERO-CONDE C, RUIZ-LLORENTE S, DOMINGUEZ J M, et al.Relief of feedback inhibition of HER3 transcription by RAF and MEK inhibitors attenuates their antitumor effects in BRAF-mutant thyroid carcinomas［J］.Cancer Discov, 2013, 3（5）:520-533.

收稿日期：（2015-11-13 修回日期：2015-12-28）

通信作者：陳立波 E-mail:libochen888@hotmail.com

基金項目：國家自然科學基金（81271609）；上海市科技啟明星（12QH1401600）。

中圖分類號：R736.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）01-0035-08

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.006