陰道炎動物模型制備方法研究進展

李冬冬， 龐琴霞， 朱 敏， 康 樂（同濟大學附屬楊浦醫院婦產科， 上海 200090）

·綜 述·

陰道炎動物模型制備方法研究進展

李冬冬， 龐琴霞， 朱 敏， 康 樂
（同濟大學附屬楊浦醫院婦產科， 上海 200090）

陰道炎是由病原體侵入而引起的女性常見感染性疾病，臨床上常見于陰道黏膜或宮頸損傷（如分娩、流產或手術等）后，其發病機制至今尚未完全明確。借助人類疾病動物模型開展人類疾病相關研究，是闡明疾病的發病機制或藥物療效的重要手段。建立穩定可靠的陰道炎動物模型不僅為探索人類陰道炎的發病機制和研究病理生理改變提供重要材料，也對新型藥物和疫苗開發具有促進作用。按照感染類型，陰道炎動物模型可分為細菌性陰道炎（BV）動物模型、霉菌性陰道炎（VVC）動物模型和滴蟲性陰道炎（TV）動物模型三大類。其中細菌性感染模型主要是由陰道加德納菌、奈瑟雙球菌感染、腸埃希菌感染模型或金黃色葡萄球菌感染所致； VVC動物模型主要由白念珠菌或光滑念珠菌感染所致； TV動物模型主要由陰道毛滴蟲以及牛胎毛滴蟲感染所致。該模型所選擇的動物主要有小鼠、大鼠、家兔、非人靈長類。此外，豬陰道黏膜、人類上皮細胞也常用于陰道炎的模型制備。

陰道炎； 動物模型； 制備方法； 進展

陰道炎是目前婦科門診中常見疾病，是陰道黏膜及黏膜下結締組織發生的炎癥，其主要類型包括細菌性陰道炎（bacterial vaginosis，BV）、霉菌性陰道炎（vulvovaginal candidiasis，VVC）和滴蟲病（trichomonas vaginitis，TV），這三種類型約占到所有病例的90%［1］。據統計，每年約有 500～1 000萬女性罹患此病［2］，我國已婚育齡婦女中感染生殖道的比例約為42.1%［3-5］。陰道炎雖然不像肝炎、結核病、艾滋病等重大傳染病，對人體造成嚴重威脅和損傷，但是由于陰道炎發病的廣泛性和持續性， 加之很多女性由于思想保守的原因， 往往會羞于到醫院就診， 甚至胡亂用藥等現象， 使陰道炎成為廣大女性的難言之隱，患者往往承受較大的精神和社會壓力［6］。因此， 積極開展陰道炎的預防和治療措施的研究成為婦產科醫務工作者義不容辭的責任。

良好的人類疾病動物模型是推動醫學研究發展的重要工具。人類疾病發病機理、診斷治療方法以及相關藥物研發均離不開人類疾病動物模型。通過動物體模擬人類的各種生理現象或者病理表征， 可以深入系統研究人類疾病發病機理及診斷治療手段。因此， 開展陰道炎動物模型的研制工作將為人類陰道炎的研究提供重要平臺。國內外學者已經開展了大量陰道炎模型研究工作， 構建了小鼠、大鼠、家兔、非人靈長類等多種動物的陰道炎模型。本文就目前常用的幾種陰道炎模型制備方法進行了綜述。

1 BV動物模型

BV是育齡婦女中最常見的陰道感染類型， 其感染率能占20%～50%［7］， 目前認為其由厭氧細菌的生長減少， 陰道乳酸菌的數量減少所引起［8，9］。該病的患病率也會因年齡、種族、教育和生活水平的不同而存在一定差異， 常見的感染菌有陰道加德納菌（Gardnerella vaginalis）、陰道阿托波氏菌（Atopobium vaginae）、普雷沃菌屬（Prevotella）、韋榮氏球菌屬（Veillonella）、巨型球菌屬（Megasphaera）及其他厭氧微生物［10］。

1.1 家兔模型

1.1.1 模型復制方法 袁杰利等［11］選用體質量2～3 kg，雌性家兔陰道分別直接注入2×108CFU的大腸埃希菌或者金黃色葡萄球菌，連續接種3 d構建了相應的陰道炎動物模型。李新宇等［12］用金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、白色假絲酵母菌注入新西蘭白兔陰道內，1 mL/只，1次/d，連續注入4 d，成功構建了混合感染陰道炎家兔模型。

1.1.2 成模標準及其特點 該模型可通過陰道能細菌攜帶情況及家兔陰道病變判斷。如造模后4 d取陰道分泌物培養，檢測到家兔陰道有大量感染菌存在； 肉眼可以看到動物陰道黏膜明顯充血，有分泌物，表面有紅色顆粒樣凸起。陰道涂片鏡檢可以見大量的中性白細胞吞噬細菌。這些結果證明大腸埃希菌或者金黃色葡萄球菌感染家兔陰道炎模型建立成功。該方法構建陰道炎動物模型，方法簡單、成功率高、癥狀典型， 能夠很好控制所感染細胞類型， 可用于BV藥物治療藥物的篩選。

1.2 小鼠模型

1.2.1 模型復制方法 采用7周齡的雌性BALB/c小鼠，陰道接種1×106CFU/mL陰道加德納菌，即可構建小鼠陰道加德納菌感染模型［13］。解脲脲原體是屬于柔膜體綱、支原體科、脲原體屬的微生物。潘展硯等［14］采用注射外源性雌激素， 陰道接種解脲脲原體標準菌株的方法建立小鼠陰道炎模型。

1.2.2 成模標準及其特點 陰道接種陰道加德納菌或者解脲脲原體菌株后數日內如能從小鼠陰道中檢測到陰道加德納菌攜帶即可證明模型制備成功。此外，感染小鼠還會出現陰道分泌物增多，外陰尿道口紅腫等癥狀，組織病理檢測可觀察到小鼠陰道組織鱗狀上皮部分角化過度，上皮下血管擴張充血，間質水腫，間質內有大量急性炎癥細胞浸潤等癥狀。此方法制備的動物模型癥狀典型，成功率可達100%。需要注意的是由于小鼠陰道上皮角化類型不同于人類，其感染細菌后的反應與人類有較大差異［15］。此外小鼠的陰道pH值高于人類，也是研究性傳染病需要考慮的重要因素。因此，采用小鼠作為陰道炎疾病模型有很大的局限性［16，17］。

1.3 豬陰道黏膜感染模型

1.3.1 模型復制方法 Laura等［18］從6月齡豬體內，分離獲得豬陰道黏膜， 將其與1×104CFU的乳酸桿菌在37 ℃下溫育48 h， 然后分別在厭氧或者有氧條件下與1×104CFU的陰道加德納菌或者奈瑟雙球菌37 ℃下溫育48 h后， 分別構建成功了2種細菌感染的豬陰道黏膜模型。

1.3.2 成模標準及其特點 豬陰道黏膜在陰道加德納菌或者奈瑟雙球菌溫浴后的幾日內（如48～96 h）能夠檢測到相應菌群的生長， 證明模型制備成功。豬陰道上皮類似于人類陰道與宮頸上皮均屬于鱗狀上皮， 是體外研究人類這些組織的理想候選材料。其對人類臨床細菌的攜帶情況能夠反映人類的陰道液體中的細菌數量變化， 是研究陰道共生病原體微生物相互作用與陰道黏膜生物膜的形成機制的良好模型。

1.4 人類上皮細胞感染模型

1.4.1 模型復制方法 應用人類細胞構建體外感染細胞模型也是較有潛力的研究材料。例如將細菌懸浮液濃度為1×108/mL劑量的陰道加德納菌與單層的HeLa細胞在厭氧條件下，37 ℃下溫育3 min后沖洗掉不粘附的細菌，即可開展粘附試驗的研究。如進行細胞毒性試驗，可將陰道加德納菌懸液調整到2.9×107CFU/mL，然后將其添加到單層HeLa細胞37 ℃下溫育3 h即可［19， 20］。

1.4.2 成模標準及其特點 這類模型可以通過檢測細菌攜帶量與細胞數目的比值來反映模型的感染程度。這類來源于人類細胞的模型有良好應用前景，可用于檢測病菌對上皮細胞的粘附能力并研究其機制，研究所誘導的人類細胞毒性變化，篩選可用于陰道炎治療的藥物等。但是諸如HeLa細胞等單層中上皮細胞不產生黏蛋白，并且沒有極性，這有別于人類陰道上皮細胞的生物學特性，在應用中也受到一定限制。

2 VVC動物模型

VVC主要是由白色念珠菌引起的典型疾病， 約占VVC的80%～90%［21］。 據估計， 75%的婦女一生中至少會感染一次VVC［22］。此外， 光滑念珠菌也可引起陰道炎的發生， 并且其病例數量日益增加， 目前該菌株已經成為僅次于白色念珠菌的臨床分離株，在復發性念珠菌性陰道炎中光滑念珠菌引發的陰道炎癥已經占到10%～20%。理想的動物模型是研究VVC發病機制、評價相關藥物預防治療效果的有效手段。國外構建VVC的動物模型已有較長時間［23， 24］，常用于制備該疾病模型的動物主要是大鼠、小鼠以及家兔。

2.1 大鼠模型的制備

2.1.1 模型復制方法 Cassone等［25］較早采用大鼠建立了白色念珠菌性陰道炎模型，方法是采用80～100 g，雌性Wistar大鼠，每隔2 d皮下注射0.5 mg苯甲酸雌二醇。雌二醇注射6 d后，用注射器接種含1×107CFU陰道酵母細胞的生理鹽水溶液。此后諸多學者采用該方法制備大鼠模型進行了陰道炎防治等研究［26-29］。

2.1.2 成模標準及其特點 該模型成膜的判斷主要依賴于陰道霉菌攜帶情況，能夠檢測到白色念珠菌感染者為陽性。采用上述方法注射1周之后陰道液CFU計數為1×105，接種28～34 d后陰道荷菌量慢慢下降到1×103CFU。需要注意的是假發情狀態對于此模型的構建至關重要，構建大鼠的陰道炎模型時亦可先將大鼠的卵巢摘除，然后再給以外源性的雌激素造成其假發情狀態，再進行造模。

2.2 小鼠模型的制備

2.2.1 模型復制方法 Fidel等［30-32］采用8～10周齡的CBA/J及BALB/c小鼠建立了白色念珠菌性陰道炎模型。方法為皮下注射0.1 mL雌二醇，72 h后將5×105劑量的白念珠菌芽生孢子接種到小鼠陰道中，4周后進行第二次白念珠菌芽生孢子接種，便可制備成功小鼠白色念珠菌性陰道炎模型。陳雪蓉等［33］選用8～10周雌性ICR小鼠，參照Fidel等方法皮下注射1 mg/mL苯甲酸雌二醇油劑0.1 mL， 6 d后將5×105劑量的白念菌懸液注入小鼠的陰道內，每次接種后倒置3 min。第2日起陰道灌洗液涂片中可見少量芽生孢子及假菌絲，第4日、第7日的涂片中菌絲密集成團，第14日仍可見到較多散在的假菌絲； 此外在感染小鼠的陰道灌液中可見到較多的多形核白細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等。佘曉東等［34］采用ICR雌性小鼠，預先靜脈注射0.1 mg鏈脲菌素或腹腔注射地塞米松，再對小鼠皮下注射0.1 mg苯甲酸雌二醇，每2 d注射1次，造成小鼠的假發情， 6 d后小鼠陰道內注射約1×107CFU的光滑念珠菌穩態芽生孢子。自7 d開始便可分離出高水平的荷菌量，并延續到接種后第21 d； 自7 d至實驗結束時均可觀察到陰道黏膜淺層有芽生孢子生長，并有炎細胞浸潤，證明模型制備成功。

2.2.2 成模標準及其特點 該模型的判斷主要依賴于進行陰道灌洗液的真菌載量以及陰道組織病理觀察。如果在陰道黏膜壁淺層能夠檢測到芽生孢子及假菌絲即可認定為VVC小鼠模型，陰道黏膜下可見炎性細胞浸潤也可輔助判斷該模型的成敗。該模型小鼠的外陰紅腫， 陰道腔內有豆渣樣分泌物， 這類似于人類外陰陰道念珠菌病的發病癥狀。這種方法構建的動物模型能夠模擬單一白色念珠菌的感染，而臨床上陰道炎病例大多是由多種菌（包括細菌和真菌）混合感染所致。胡日新等［35］采用白色念珠菌制作小鼠白色念珠菌性陰道炎模型時，偶然發現了白色念珠菌與變形桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌、產堿桿菌、芽孢桿菌4種細菌混合感染產生的小鼠重度陰道感染， 該重度感染的癥狀明顯， 更接近臨床上病例。但是該模型僅是偶然因素獲得， 缺乏標準化的制備方法，國內外亦無類似模型制備方法，因此還需加強混合型感染陰道炎動物模型的制備研究。

2.3 家兔模型的制備

2.3.1 模型復制方法 取體質量2.0～2.5 kg雌性新西蘭兔， 先用接種針，再用接種環分別在陰道口內2～4 cm處用“連續劃線法”接種濃度為3×108/mL的白色念珠菌，連續接種3 d。付瑤等［36］選擇體質量2.0～2.5 kg雌性家兔皮下注射0.1 mg/mL苯甲酸雌二醇油劑0.2 mL，6 d后，吸取0.5 mL濃度為2.5×107/mL的白色念珠菌標準菌種懸液，注入家兔陰道內，每日1次，連續注射3 d。

2.3.2 成模標準及其特點 陰道分泌物清潔度分級、陰道灌洗液的真菌載量和病理組織觀察等可作為評價該模型的指標。接種后6 d進行觀察，家兔陰道出現分泌增多，部分出現炎癥癥狀，甚至陰道糜爛，染色鏡檢可以檢出白色念珠菌［37］。感染家兔亦可出現陰道組織充血、紅腫，甚至嚴重潰瘍或出血，陰道壁明顯增厚。該方法制備的動物模型癥狀典型，成功率高，重復性好，尤其是家兔陰道口的寬度有助于的栓劑藥物的療效研究。

3 TV動物模型

TV被認為是世界上非病毒性傳播最普遍的疾病，其作為生殖系統疾病能夠促進艾滋病的傳播，是目前重要的公共衛生安全問題［38］。TV的臨床癥狀明顯，但其發病機制尚不十分清楚。開展人類陰道毛滴蟲的致病性研究時，遇到的困難之一便是缺乏理想的動物模型，特別是反映人類疾病特征的模型少之又少。

3.1 小鼠模型

3.1.1 模型復制方法 選擇成年雌性小鼠感染前皮下注射苯甲酸雌二醇，每2 d注射1次。連續注射3次后，用微量加樣器將含有2×105個陰道毛滴蟲蟲體混懸液注入小鼠陰道深部。 ADDIN EN.CITE［39， 40］采用雌性BALB/c小鼠接種500個B7RC2寄生蟲株，2 d后采用PBS沖洗掉蟲體，亦可構建小鼠感染模型用于相關研究［39］。

3.1.2 成模標準及其特點 在接種后如能找到大量活動陰道毛滴蟲， 即可確定小鼠造模成功［40， 41］。陳琢等［42］采用6～8周齡22～24 g的BALB/c雌性小鼠比較了雌激素與乳桿菌合用后接種滴蟲、單用雌激素后接種滴蟲以及僅接種滴蟲3種處理方法制備滴蟲感染模型的優劣。結果顯示， 前兩種方法最初感染率相似， 但雌激素與乳桿菌合用表現出較持久的感染性； 僅單純接種滴蟲組及接種2×104個滴蟲時小鼠不能形成TV。同時， 研究顯示小鼠分別在1 d、2 d、10 d、11 d皮下注射苯甲酸雌二醇（1 mg/mL）0.5 mg。3 d、4 d時， 將乳桿菌懸液菌懸液注入小鼠陰道內，每次20 μL/只； 12 d、13 d時，陰道接種2×105個滴蟲是建立小鼠TV的最佳條件。

3.2 非人靈長類動物模型

3.2.1 模型復制方法 制備非人靈長類動物模型時可選擇6～10 kg雌性獼猴，陰道接種6×106個Balt-42滴蟲或者6.6 ×105個陰道毛滴蟲［43-45］。

3.2.2 成模標準及其特點 檢測可見獼猴宮頸局部紅斑、水泡、黏膜侵蝕、有黏膿性分泌物等病變，并且陰道中可檢測到蟲體，表明模型制備成功［43-45］。在非人靈長類動物如獼猴、食蟹猴、短尾猴，豚尾猴和松鼠猴等， 具有與人類相似的月經周期，是研究生殖系統疾病的良好動物模型［46］。此外，獼猴是陰道毛滴蟲的天然宿主，其陰道pH值為5.5～8.0，感染后能夠維持2周左右。

3.3 牛胎毛滴蟲模型

3.3.1 模型復制方法 牛胎毛滴蟲病主要通過交配感染，患病公牛或帶蟲公牛與母牛交配可導致該病的產生。此外，用帶蟲精液或沾有蟲體輸精器械進行人工授精也能引起感染。

3.3.2 成模標準及其特點 牛是牛毛滴蟲病的天然寄主，奶牛感染后會出現陰門及陰道前庭黏膜水腫， 前庭黏膜鮮紅，表面斑點或結節，并且會產生糜爛、潰瘍等癥狀。隨著病情的加重生殖道會有膿性或者渾濁性分泌物排出［47］。雖然牛胎毛滴蟲病發生于牛，但是對于牛胎毛滴蟲病進行深入研究，尋找有效的治療和預防手段，將對同樣感染生殖系統的人類陰道毛滴蟲性感染具有很好的借鑒意義。

陰道炎動物模型為人類陰道炎的發生、預防及治療相關研究提供了良好的研究平臺，目前，陰道炎動物模型的制備雖然取得了一定的進展，但仍然面臨著諸多困難。例如小鼠陰道內乳桿菌含量低，pH值近中性，而正常婦女陰道內乳桿菌為優勢菌，pH值偏酸。大鼠的生殖道在組織學結構、宮頸pH值、共生菌、分泌物中的激素水平等方面與人類女性有很多相似，但是作為嚙齒類動物，自然免疫能力較強，在正常情況下陰道內不易感染細菌，在免疫功能低下時病原體才易感染。家兔陰道對刺激的敏感性高于人類，但是其陰道口與尿道口為同一開口，給制備工作造成了一定的難度。非人靈長類動物具有與人類相似的月經周期，適合制備生殖系統疾病相關的動物模型，但是動物來源受限，并且費用較高，難以普及應用。在今后的研究中，如何能制備出更接近人類臨床癥狀、更加可靠、標準的陰道炎動物模型，仍然是需要努力研究的問題。

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Progress on Methods for Establishing Animal Model of Vaginitis

LI Dong-dong， PANG Qin-xia， ZHU Min， KANG Le
（Department of Obstetrics and Gynecology， Yangpu Hospital of Tongji university， Shanghai 200090， China）

Vaginitis is the common infectious diseases of the women caused by invasive pathogens，which is often happened after vaginal mucosa or cervical injury （such as childbirth， abortion， surgery，etc.）.However， the etiology and pathogenesis of vaginitis is still not entirely clear yet.Using animal models of human diseases to research human diseases is an important mean to clarify the pathogenesis of the disease or drug efficacy.Establishing a stable and reliable animal model of vaginitis is an important method for reseaching the pathogenesis and pathophysiology changes of human vaginitis and have an important role in promoting the development of new drugs and vaccines.There are three types of animal models of vaginitis： bacterial vaginosis， vulvovaginal candidiasis and trichomonas vaginitis according to the type of infection.The animal models of bacterial vaginosis are mainly infected by Gardnerella vaginalis，Neisseria gonorrhoeae， Escherichia coli or Staphylococcus aureus.The animal models of vulvovaginal candidiasis are mainly infected by Candida albicans or Candida glabrata.The animal models of trichomonas vaginitis are mainly infected by Trichomonas vaginalis or Tritrichomonas foetus.Mice， rats， rabbits and non-human primates are mainly selected to prepare animal models of vaginosis.In addition， pig vaginal mucosa and human epithelial cells are also commonly used in the preparation of animal models of vaginosis.［Key words］ Vaginitis； Animal model； Preparation method； Progress

R711 Q95-33

A

1674-5817（2016）04-0317-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2016.04.015

2016-04-05

上海市衛生局課題（No.2013SY071）； 同濟大學附屬楊浦醫院課題（Se1201533）

李冬冬（1987-）， 女， 碩士， 研究方向： 子宮肌瘤發病機制及治療。E-mail： best_ldd@sina.com

康 樂， 主任醫師， 研究方向： 子宮肌瘤發病機制及治療。E-mail： redcrab@263.net