肥胖對男性生殖功能影響的研究進展

賈艷飛，郭穎，楊鎰魟，張蔚，楊向祎，谷翊群*

(1.北京協和醫學院研究生院，北京　100730；2. 國家衛生計生委男性生殖健康重點實驗室，國家衛生計生委科學技術研究所，北京　100081)

?

肥胖對男性生殖功能影響的研究進展

賈艷飛1，2，郭穎2，楊鎰魟2，張蔚2，楊向祎2，谷翊群2*

(1.北京協和醫學院研究生院，北京100730；2. 國家衛生計生委男性生殖健康重點實驗室，國家衛生計生委科學技術研究所，北京100081)

【摘要】近年來肥胖癥的發病率不斷上升，而在肥胖諸多的并發癥中，其對男性生育力的影響已受到廣泛關注。研究表明，肥胖常導致男性精液質量下降、精子蛋白質組學變異、勃起功能障礙等，從而使男性生育力低下，最終可能導致不育。肥胖引起男性不育癥的機制較為復雜且不甚明確，物理因素、神經-內分泌因素、遺傳因素等均可能參與其中，還需對此方面內容做進一步的深入研究。本文綜述了上述相關因素對肥胖男性生殖功能的影響機制及具體表現，旨在積極防控男性因肥胖造成的生育力低下、保障人群生殖健康。

【關鍵詞】肥胖；生育力；下丘腦-垂體-睪丸軸；神經內分泌；瘦素

(JReprodMed2016，25(1)：88-92)

隨著社會及經濟的不斷發展，人群膳食結構及生活方式亦發生了重大改變，超重和肥胖的患病率呈急劇上升的趨勢[1]，肥胖問題已成為全世界關注的重要公共衛生問題。調查結果顯示，在美國有超過30%成年人屬于肥胖[體質量指數(BMI)>30 kg/m2]，超過15%的兒童和青少年(6～19歲)BMI超標(25.0～29.9 kg/m2)[2]。中國的肥胖人群數量也不斷上升，并且還呈現年輕化的現象。王增武等[3]調查發現中國2014年35～64歲中年人群超重率為38.8%，肥胖率為20.2%，輕度中心性肥胖患病率為32.2%，重度中心性肥胖患病率為19.2%。近年來一些研究發現，肥胖可對雄性人和動物生殖系統產生嚴重危害，是男性生育力低下的重要原因[4-5]。本文將從超重及肥胖對男性生育力造成損害的機制、影響因素等相關方面進行綜述，為臨床診治肥胖相關男性生育力低下提供相關理論依據，以進一步指導臨床醫療工作。

一、肥胖定義及男性生殖力評估

男性肥胖定義為體脂率超過25%，并且BMI超過30 kg/m2。BMI是肥胖的主要指標，其主要分類如下：BMI 18.5～24.9 kg/m2為正常，25 kg/m2及以上為超重，30 kg/m2及以上為肥胖。

評價男性生育力的金標準是配偶妊娠，臨床上主要以精液參數(濃度、形態、活力)作為男性生育力評價的替代指標；生殖激素檢查，如總睪酮、游離睪酮、雌二醇、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳激素(PRL)也具有參考價值。

二、肥胖對男性生殖功能的影響

一項美國國家環境衛生科學研究所的研究顯示，BMI高的男性比正常體重的男性患不育癥的風險高得多，他們對52 935個農民進行調查，其中有1 329人患有與BMI相關的不育癥，BMI均高于臨界值3個單位[6]。有學者發現在先天因素、精液因素及女性因素導致的不孕夫妻中，精液質量差的男性中肥胖發生率是精液正常男性的3倍，肥胖男性患少精子癥的可能性是正常體重指數男性的3.5倍[7]。

(一)物理因素

肥胖男性身體機能上存在諸多與生育力減弱有關的問題，包括勃起功能障礙(ED)、陰囊脂肪增多癥、睡眠—呼吸暫停綜合征(Sleep apnea Syndrome，SAS)等。

Bacon等[8]進行健康調查顯示，肥胖人群中ED數量是體重正常人群的1.3倍。正常男性睪丸的溫度低于身體的核心溫度，肥胖男性恥骨弓上和大腿內側脂肪組織增多，再加之長時間靜坐行為，均可使陰囊、睪丸溫度增高到身體的核心溫度水平，破壞精子生存的最適合環境，從而降低男性的生育能力[9]。SAS在肥胖患者中越來越常見，其影響夜間睪酮的正常分泌，睪酮水平隨睡眠呼吸暫停的嚴重程度呈比例降低，最終影響精子的生成，表現為男性生殖功能低下[10]。

(二)神經-內分泌因素

1.瘦素對男性生育力的影響：瘦素(Leptin)是肥胖基因編碼的表達產物，作用于下丘腦弓狀核神經元，調節能量代謝，使體脂保持相對穩定。瘦素受體是糖尿病基因編碼的產物，主要分布于下丘腦弓狀核、中間隆突，而弓狀核正是控制食欲與生殖的中樞，瘦素與受體結合后作用于弓狀核，進而影響機體能量代謝及生殖。實驗結果證明，下丘腦弓狀核促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元無瘦素受體、不表達ob-R mRNA，因此leptin不能直接作用于GnRH神經元[11]。而下丘腦組神經肽Y(neuropeptides Y，NPY)神經元上存在ob-R分布，leptin可能通過NPY神經元間接作用于GnRH神經元從而調節生殖功能[12]。對生育者和不育癥者血漿瘦素濃度進行研究，發現無精子癥者血漿瘦素濃度較正常對照組高，且與FSH和LH無明顯關系，表明瘦素可直接作用于睪丸組織，影響精子的生成[13]。

在肥胖和超重的男性中，常可發現其血清瘦素濃度升高及瘦素抵抗，而瘦素濃度升高可導致精子活力下降[14]。瘦素基因敲除的小鼠(ob/ob小鼠)肥胖且不育，給予瘦素治療ob/ob小鼠后，其睪丸的重量及細胞組織學均回復正常，可自然妊娠且子代能正常交配。然而，ob/ob小鼠生育力的恢復不依賴于其體重減輕，表明代謝狀態而不單是肥胖可能在生育力中扮演決定性作用[15]。

2.Kiss-1及GPR54 mRNA對生殖的影響：Kiss-1是Metastin的編碼基因，其蛋白產物也叫做 kisspeptin，其與青春期啟動和生殖軸系調控密切相關。kisspeptin可激活GnRH神經元，刺激GnRH釋放，進而通過下丘腦-垂體-睪丸軸(HPT軸)調控生殖功能。相關試驗表明，肥胖狀態下機體GnRH分泌呈現下降趨勢[16]。翟玲玲等[17]研究表明，肥胖傾向、肥胖抵抗小鼠Kiss-1 mRNA 表達明顯低于對照組小鼠，Kiss-1 mRNA 表達降低可能在雄性小鼠促性腺激素釋放激素低下中起作用。Smith等[18]發現，肥胖小鼠可能因為Kiss-1 mRNA表達降低，kisspeptin血清濃度下降，進而減少GnRH分泌，通過HPT軸，最終影響雄性生殖功能。

3.雄性激素變化對生殖的影響：男性人群其性激素結合球蛋白(SHBG)、血清總睪酮(TT)、游離睪酮(FT)水平伴隨著體重升高有下降的趨勢，提示肥胖與雄激素低下可能存在一定關系。Fui等[19]在3 219名歐洲男性受試者中研究發現，肥胖者的體內TT及FT水平均低于正常體重男性，另外在對314名亞洲男性的研究中也得到同樣的結論。Camacho等[20]研究發現，肥胖會導致TT減少，低TT水平也會促使男性肥胖，適當減肥后TT值有所升高。動物實驗顯示，高脂飲食小鼠血清TT水平低下，而給予普通飲食后其血清TT水平可恢復正常[21]。

嚴重肥胖個體，其HPT軸中下丘腦垂體水平發生功能性改變，表現為LH脈沖幅度下降、FT水平下降。肥胖男性雌二醇(E2)和雌酮水平增高，肥胖患者中TT水平低下可能與高雌激素血癥相關。脂肪組織中芳香化酶P450表達較高，這種酶是雄激素轉化成雌激素的關鍵因子，肥胖男性由于芳香化酶P450表達增加、活性增高，故雄激素轉化增加，最終致睪酮水平降低而雌激素增高[22]。

4.炎性因子對生殖的影響：肥胖是一種慢性、低度炎性的反應性疾病，其會分泌大量的促炎因子，如脂聯素、瘦素、抵抗素、腫瘤壞死因子等，可直接或間接地參與炎癥反應。

研究表明，促炎因子是男性肥胖、生育力低下二者之間的橋梁，最終造成精子數量減少、活力下降、形態改變、抗體增多，同時也使精子氧化應激反應及DNA損傷增加[23]。機體處于肥胖狀態時，類固醇調節蛋白、胰島素受體底物mRNA表達下降，核因子κB抑制因子β、ER應激伴侶蛋白、轉錄因子C/EBP同源蛋白激活，最終導致性腺機能減退[24]。此外，肥胖會導致腫瘤刺激因子-α大量增加、精子對鈣離子的膜通透性下降，從而影響鈣離子在精子中的正常代謝，造成精子氧化應激反應、類脂質反應增加，最終表現為生育能力下降[25]。

5.血糖、胰島素對生殖的影響：肥胖易引起的生理改變是胰島素抵抗(機體對胰島素不敏感)，作為代償，胰島素分泌相應增加，而此種應激狀態下，常合并出現高血糖。

Phillips等[26]對80例成年男性的研究發現TT和FT與胰島素水平負相關，E2/TT比與胰島素水平呈正相關。進一步研究表明，肥胖男性其血漿及精漿中胰島素水平均較高，而高胰島素血癥可能引起精子線粒體功能障礙，最終造成精子獲能障礙及能量失衡[27]。同樣，高血糖可使垂體前葉LH分泌減少，進一步引起HPT軸的損傷，最終使男性肥胖患者精子功能下降。有新證據表明，TT水平較低亦可導致代謝綜合征，在這些人群中，肥胖可能不直接引起精子數量下降，而是TT水平低下介導的精子質量改變[28]。此外，高血糖可使精子的氧化應激反應增加，進而損傷精子DNA完整性，最終引起生育力下降[29]。

6.高脂血癥對生殖的影響：在肥胖的發生、發展中過程中，脂代謝紊亂發揮著至關重要的作用，其引起的脂肪分布異常與肥胖密切相關，男性肥胖者中常可發現高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥等脂代謝紊亂存在[30]。

一項大樣本人群實驗結果也顯示，高血脂對精子功能有不利影響，高膽固醇、高磷脂質常導致精子頂體及頭端結構不完整[31]。以兔為動物模型的實驗發現，血清膽固醇雖不明顯增加體重，但可引起精子功能障礙，降低精子數量及活力，改變精子形態學，對精子獲能造成影響[32]。在高膽固醇、高游離脂肪酸長時間作用下，無論人或動物，其精子氧化應激反應水平提高，最終對胚胎及妊娠結果造成影響。

(三)遺傳因素

肥胖是由遺傳性因素和環境因素共同作用導致的，受到多個基因與飲食和運動等環境因素的相互作用的影響。而相關遺傳因素既可以導致肥胖，又會導致不育，而遺傳因素對不育的影響可能超過了肥胖本身對不育的影響。例如，由于遺傳性因素導致，肥胖和不育的染色體疾病包括有隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征(Prader-Labhar-Willi綜合征)、巴爾代-比德爾綜合征(Bardet-Biedl綜合征)等，肥胖與不育的基因關聯性可能為遺傳連鎖[33]。

曾有文章報道BMI與精子DNA完整性之間的關系，研究者使用染色質結構試驗測定染色質的完整性，發現超重和肥胖(BMI≥25 kg/m2)的男性與體重正常的男性相比，其精子損傷比例明顯增高[34]。Chavarro等[35]通過檢測483位不育門診男性患者的精子DNA完整性與血清生殖激素水平來確定BMI與精液質量的相關性，他們使用彗星分析法測定DNA完整性，結果顯示BMI≥35 kg/m2的患者精子DNA損傷率明顯升高，而在BMI小于35 kg/m2的患者中DNA損傷率與體重無明顯相關性。

(四)氧化應激對精子DNA的損傷

機體活性氧(ROS)產生過多、清除不足或/和機體抗氧化能力下降，均會導致氧化/還原失衡，從而導致組織和細胞發生氧化損傷的病理過程，稱為氧化應激 (OS)。

肥胖本身涉及多種機制誘導分子氧產生自由基，肥胖患者常出現OS增加[36]。如果ROS產生過多致機體內ROS堆積，超出精子有限的抗氧化防御水平，就會誘發精子DNA氧化應激損傷。精子質膜富集不飽和脂肪酸，當精子核DNA發生氧化應激時，其可與ROS清除酶反應，質膜的流動性和完整性受到破壞，最終導致精子核 DNA損傷。精子線粒體對OS敏感、DNA自我修復能力低，且又缺少組蛋白、DNA 結合蛋白的保護，因此精子線粒體DNA損傷較為常見[37]。

三、展望

在男性肥胖人群數量不斷上升的背景下，對男性肥胖與生殖健康的關系進行系統研究非常必要，需進一步探明機制、予以積極防控，保障人群生殖健康。肥胖對男性生殖影響的致病關鍵在于下丘腦-垂體-睪丸軸的功能紊亂，從宏觀、微觀角度了解生殖系統的神經-內分泌調控，及其對神經內分泌干擾物與潛在的敏感性，對進一步研究肥胖對男性生殖的影響具有重要意義。

【參考文獻】

[1]Matheus AS，Tannus LR，Cobas RA，et al. Impact of diabetes on cardiovascular disease： an update[J]. Int J Hypertens，2013，2013：653789.

[2]Hedley AA，Ogden CL，Johnson CL，et al. Prevalence of overweight and obesity among US children，adolescents，and adults，1999-2002[J]. JAMA，2004，291：2847-2850.

[3]王增武，郝光，王馨，等. 我國中年人群超重/肥胖現況及心血管病危險因素聚集分析[J]. 中華流行病學雜志，2014，35：354-358.

[4]Landry D，Cloutier F，Martin LJ. Implications of leptin in neuroendocrine regulation of male reproduction[J]. Reprod Biol，2013，13：1-14.

[5]Cabler S，Agarwal A，Flint M，et al. Obesity： modern man’s fertility nemesis[J]. Asian J Androl，2010，12：480-489.

[6]Sallmen M，Sandler DP，Hoppin JA，et al. Reduced fertility among overweight and obese men[J]. Epidemiology，2006，17：520-523.

[7]Hajshafiha M，Ghareaghaji R，Salemi S，et al. Association of body mass index with some fertility markers among male partners of infertile couples[J]. Int J Gen Med，2013，6：447-451.

[8]Bacon CG，Mittleman MA，Kawachi I，et al. Sexual function in men older than 50 years of age： results from the health professionals follow-up study[J]. Ann Intern Med，2003，139：161-168.

[9]Hammoud AO，Meikle AW，Reis LO，et al. Obesity and male infertility： a practical approach[J]. Semin Reprod Med，2012，30：486-495.

[10]Hammoud AO，Carrell DT，Gibson M，et al. Updates on the relation of weight excess and reproductive function in men： sleep apnea as a new area of interest[J]. Asian J Androl，2012，14：77-81.

[11]Quennell JH，Mulligan AC，Tups A，et al. Leptin indirectly regulates gonadotropin-releasing hormone neuronal function[J]. Endocrinology，2009，150：2805-2812.

[12]Wauman J，Tavernier J. Leptin receptor signaling： pathways to leptin resistance[J]. Front Biosci (Landmark Ed)，2011，16：2771-2793.

[13]Ma Y，Chen B，Wang H，et al. Prediction of sperm retrieval in men with non-obstructive azoospermia using artificial neural networks： leptin is a good assistant diagnostic marker[J]. Hum Reprod，2011，26：294-298.

[14]Hanafy S，Halawa FA，Mostafa T，et al. Serum leptin correlates in infertile oligozoospermic males[J]. Andrologia，2007，39：177-180.

[15]Mounzih K，Lu R，Chehab FF. Leptin treatment rescues the sterility of genetically obese ob/ob males. Endocrinology，1997，138：1190-1193.

[16]翟玲玲，趙劍，白英龍，等. 肥胖對小鼠生殖功能影響及與性激素關系[J]. 中國公共衛生，2011，27：204-205.

[17]翟玲玲，馬玉東，白霞，等. 膳食誘導肥胖小鼠下丘腦Kiss-1和GPR54 mRNA表達[J]. 中國公共衛生，2013，29：999-1001.

[18]Smith JT，Acohido BV，Clifton DK，et al. KiSS-1 neurones are direct targets for leptin in the ob/ob mouse[J]. J Neuroendocrinol，2006，18：298-303.

[19]Fui MN，Dupuis P，Grossmann M. Lowered testosterone in male obesity： mechanisms，morbidity and management[J]. Asian J Androl，2014，16：223-231.

[20]Camacho EM，Huhtaniemi IT，O’Neill TW，et al. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors： longitudinal results from the European Male Ageing Study[J]. Eur J Endocrinol，2013，168：445-455.

[21]Palmer NO，Bakos HW，Owens JA，et al. Diet and exercise in an obese mouse fed a high-fat diet improve metabolic health and reverse perturbed sperm function[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2012，302：E768-780.

[22]Ayanian S，Irwig MS. Hypogonadism in a male-to-female transsexual with super obesity[J]. Andrologia，2013，45：285-288.

[23]Bachir BG，Jarvi K. Infectious，inflammatory，and immunologic conditions resulting in male infertility[J]. Urol Clin North Am，2014，41：67-81.

[24]Liu GL，Zhang YM，Dai DZ，et al. Male hypogonadism induced by high fat diet and low dose streptozotocin is mediated by activated endoplasmic reticulum stress and IkappaBbeta and attenuated by argirein and valsartan[J]. Eur J Pharmacol，2013，713：78-88.

[25]Carrasquel G，Camejo MI，Michelangeli F，et al. Effect of tumor necrosis factor-alpha on the intracellular Ca(2+) homeostasis in human sperm[J]. Am J Reprod Immunol，2013，70：153-161.

[26]Phillips GB，Jing T，Heymsfield SB. Relationships in men of sex hormones，insulin，adiposity，and risk factors for myocardial infarction[J]. Metabolism，2003，52：784-490.

[27]Ando S，Aquila S. Arguments raised by the recent discovery that insulin and leptin are expressed in and secreted by human ejaculated spermatozoa[J]. Mol Cell Endocrinol，2005，245：1-6.

[28]Haring R，Volzke H，Felix SB，et al. Prediction of metabolic syndrome by low serum testosterone levels in men： results from the study of health in Pomerania[J]. Diabetes，2009，58：2027-2031.

[29]Agbaje IM，McVicar CM，Schock BC，et al. Increased concentrations of the oxidative DNA adduct 7，8-dihydro-8-oxo-2-deoxyguanosine in the germ-line of men with type 1 diabetes[J]. Reprod Biomed Online，2008，16：401-409.

[30]Klo PB，Elte JW，Cabezas MC. Dyslipidemia in obesity： mechanisms and potential targets[J]. Nutrients，2013，5：1218-1240.

[31]Schisterman EF，Mumford SL，Chen Z，et al. Lipid concentrations and semen quality： the LIFE study[J]. Andrology，2014，2：408-415.

[32]Saez LTE，Boarelli PV，Monclus MA，et al. Hypercholesterolemia impaired sperm functionality in rabbits[J]. PLoS One，2010，5：e13457.

[33]Hammoud A，Carrell DT，Meikle AW，et al. An aromatase polymorphism modulates the relationship between weight and estradiol levels in obese men[J]. Fertil Steril，2010，94：1734-1738.

[34]Kort HI，Massey JB，Elsner CW，et al. Impact of body mass index values on sperm quantity and quality[J]. J Androl，2006，27：450-452.

[35]Chavarro JE，Toth TL，Wright DL，et al. Body mass index in relation to semen quality，sperm DNA integrity，and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic[J]. Fertil Steril，2010，93：2222-2231.

[36]Meigs JB，Larson MG，Fox CS，et al. Association of oxidative stress，insulin resistance，and diabetes risk phenotypes： the Framingham Offspring Study[J]. Diabetes Care，2007，30：2529-2535.

[37]Venkatesh S，Deecaraman M，Kumar R，et al. Role of reactive oxygen species in the pathogenesis of mitochondrial DNA (mtDNA) mutations in male infertility[J]. Indian J Med Res，2009，129：127-137.

[編輯：侯麗]

Research progress in influence of obesity to male reproductive function

JIAYan-fei1，2，GUOYing2，YANGYi-hong2，ZHANGWei2，YANGXiang-yi2，GUYi-qun2*

1.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege，Beijing100730

2.NationalHealthLaboratoryofMaleReproductive，NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081

【Abstract】The incidence of obesity has been increasing in recent years，not only in the Western World，but also in developing countries. The corresponding decrease in male fertility and fecundity may be explained in parallel to obesity，and obesity should be considered as an etiology of male fertility. Studies show that obesity contributes to infertility by reducing semen quality，changing sperm proteomes，contributing to erectile dysfunction，and inducing other problems related to obesity. Mechanisms for explaining the effect of obesity on male infertility include physical factors，neuroendocrine factors，genetic factors，et al. More studies should be undertaken and more focus should be given to obesity as an etiology of male infertility. In this review，we elucidate the effects and mechanisms of obesity on male fertility in order to defend the health of male reproductive.

【Key words】Obesity；Fertility；Hypothalamus-pituitary-testicle axis；Neuroendocrine；Leptin

【作者簡介】賈艷飛，男，內蒙古烏蘭察布市人，博士(在讀)，外科學專業.(*通訊作者)

【基金項目】十二五國家科技支撐計劃(2012BAI32B03)

【收稿日期】2015-07-14；【修回日期】2015-10-29

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.019