2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖波動對血管內皮損傷的影響及意義

張名揚　呂肖鋒　張微微王國強張星光洛　佩(第三軍醫大學研究生管理大隊，重慶　400038)

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2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖波動對血管內皮損傷的影響及意義

張名揚呂肖鋒張微微1王國強1張星光1洛佩1(第三軍醫大學研究生管理大隊，重慶400038)

〔摘要〕目的探討2型糖尿病( T2DM)合并急性腦梗死( ACI)患者血糖波動對血管內皮損傷的影響及意義。方法選取55例T2DM患者，根據頭顱MRI結果，分為不合并ACI組25例(對照組)，合并ACI組30例(觀察組)。采用動態血糖監測系統( CGMS)對患者進行連續72 h的血糖監測，并檢測血管血友病因子( vWF)、血小板聚集率( PAgT)、D－二聚體( D－Dimer)、纖維蛋白原( FIB)等血清學指標，以美國國立衛生研究院卒中量表( NIHSS)評價ACI患者神經功能缺損程度。比較兩組的觀察指標，并進行各指標間的相關性分析。結果①兩組的日內平均血糖波動幅度( MAGE)、血糖水平標準差( SDBG)、日間血糖波動幅度( MODD)、平均餐后血糖波動幅度( MPPGE)以及血脂、糖化血紅蛋白( HbA1c)、vWF、PAgT、D－Dimer的差異顯著( P＜0．05) ;②相關性分析: MAGE、SDBG、vWF、PAgT、低密度脂蛋白膽固醇( LDL－C)、收縮壓與NIHSS評分有相關性( P＜0．05) ;③以NIHSS評分為因變量，各檢測指標為自變量的多元逐步回歸分析: MAGE、vWF、PAgT進入最終方程。結論T2DM患者的血糖波動會加重血管內皮細胞損傷，促進血栓的形成，從而增加腦梗死的風險。

〔關鍵詞〕2型糖尿病;急性腦梗死;血糖波動

1北京軍區總醫院

第一作者:張名揚( 1984－)，男，在讀碩士，主要從事糖尿病大血管并發癥機制研究。

我國20歲以上成年人糖尿病患病率已達到9．7%〔1〕，糖尿病的各種并發癥是其致死、致殘的重要原因。急性腦梗死( ACI)可以給患者造成嚴重的神經功能缺損及日常生活能力的下降，是糖尿病嚴重的并發癥之一。血糖波動水平是近年來人們發現的獨立于糖化血紅蛋白( HbA1c)的糖尿病評價指標〔2〕，血糖波動水平的增高可以加重血管內皮細胞的損傷〔3〕，從而促進血栓的形成，最終導致腦梗死的發生，本研究探討2型糖尿病( T2DM)合并ACI患者血糖波動的水平以及對血管內皮損傷的影響及意義。

1對象與方法

1. 1研究對象選擇2012年9月至2013年2月北京軍區總醫院神經內科收住的T2DM合并ACI中老年患者30例為觀察組，其中男16例，女14例，平均年齡( 64±8)歲，ACI診斷依據2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南〔4〕，均經過頭顱CT或MRI證實病灶，發病時間＜24 h。選擇同期內分泌科收住的T2DM不合并ACI的中老年患者25例為對照組，其中男13例，女12例，平均年齡( 60±9)歲，T2DM的診斷依據中國2型糖尿病防治指南2010年版〔1〕，T2DM病程＞6個月，HbA1c 6．5%～15%，無肝、腎等重要臟器損傷、無惡性腫瘤、自身免疫病、急慢性感染、血管炎等疾病。兩組患者性別、年齡差異無統計學意義( P＞0．05)。本次試驗經過醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1. 2研究方法

1. 2. 1一般臨床資料包括受試者的性別、年齡、病程、收縮壓( SBP)、舒張壓( DBP)、體質指數( BMI)、總膽固醇( TC)、甘油三酯( TG)、HbA1c、高密度脂蛋白膽固醇( HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇( LDL－C)、血小板聚集率( PAgT)、D－二聚體( D－Dimer)、纖維蛋白原( FIB)。血清學指標均為我院檢驗科檢測，檢測儀器:血脂儀器為羅氏( P模塊)全自動生化分析儀，HbA1c為上海惠中公司的MQ－2000PT糖化血紅蛋白分析儀，FIB和DDimer為美國Instrumentation Laboratory公司的ACL TOP全自動血凝儀，PAgT為北京普利生公司的LBY－NJ4血小板聚集儀。

1. 2. 2動態血糖監測采用動態血糖監測系統( CGMS，美國Medtronic MiniMed公司生產GOLD型)對患者進行72 h血糖監測。將感應探頭埋入患者腹部皮下，每5 min自動記錄組織間液的葡萄糖濃度，每天輸入CGMS 4次即時指血糖，以校正CGMS結果，最長輸入間隔不超過12 h。監測期間三餐進食時間與進食總熱量相對固定。

1. 2. 3動態血糖指標測定〔5〕采用CGMS Software 3．0對CGMS數據進行分析。評估參數包括:日內平均血糖波動幅度( MAGE) :篩選受試者24 h波動幅度大于一定閾值(一般為1 個SDBG)的血糖波動，根據第一個有效波動的方向統計血糖波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值;血糖水平標準差( SDBG) :為CGMS監測24 h期間共288個測定值的標準差;日間血糖波動幅度( MODD) :取受試者2個連續24 h監測期間的測定值，其相匹配測定值間的平均絕對差為MODD;平均餐后血糖漂移幅度( MPPGE) : 3餐后3 h內最高的血糖值與餐前血糖值差值絕對值的平均值。

1. 2. 4血管血友病因子( vWF)測定在動態血糖監測的第二天清晨使用檸檬酸鈉抗凝管，空腹取靜脈血2．5 ml，3 000 r/min離心3 min后取上清液，－80℃冰箱保存，待標本收集齊后測量，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附實驗( ELISA)方法，試劑盒采用上海研鑫生物科技有限公司人vWF/ELISA試劑盒，嚴格按照說明書步驟操作，檢測儀器為美國Thermo Scientific公司的Multiskan MK3型酶標儀。

1. 2. 5美國國立衛生研究院卒中量表( NIHSS)評分采用NIHSS評分評估ACI患者神經功能缺損程度，該量表有11個條目，分別是意識、凝視、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、失語、構音障礙、感覺、視野、忽視證，由神經內科高年資醫生根據患者臨床表現在就診30 min內測評完畢，分值越高表明神經功能損害越嚴重。

1. 3統計學方法采用SPSS13．0軟件進行t及χ2檢驗，數據相關性采用Pearson相關分析，多因素分析采用多元逐步回歸分析法。

2結果

2. 1兩組患者一般資料比較兩組間例數、年齡、性別、BMI無統計學差異，而病程、血壓差異顯著( P＜0．05)。見表1。

2. 2兩組各檢測指標比較兩組間HDL－C、FIB、TC差異無統計學意義，而LDL－C、TG、HbA1c、vWF、D－Dimer、PAgT、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD差異顯著( P＜0．05)。見表2。

2. 3各檢測指標的相關和回歸分析Pearson相關分析顯示: MAGE、SDBG、vWF、PAgT、LDL－C、SBP與NIHSS評分具有相關性( P＜0．05) ; vWF、PAgT、SDBG、LDL－C、SBP以及NIHSS評分與MAGE具有相關性( P＜0．05)。以NIHSS評分為因變量，各檢測指標為自變量進行多因素逐步回歸分析顯示: vWF、MAGE、PAgT三個變量進入最終方程: NIHSS = 1．776MAGE+ 0．091PAgT+0．904vWF－9．067，方程的可決系數R2= 0．886，P＜0．05，回歸方程有統計學意義。見表3～表5。

表1各組患者一般資料比較(±s)

表1各組患者一般資料比較(±s)

組別　n　　年齡(歲)　　性別(男/女)　　病程(年)　SBP( mmHg)　DBP( mmHg)　BMI( kg/m2)對照組　25　 59．72±9．28　13/12　9．72±4．02　138．64±19．31　77．68±8．04　25．69±3．29觀察組　30　 63．83±8．30　16/14　12．80±5．54　157．53±21．20　86．03±11．89　25．81±2．42 χ2或t值　1．735　0．010　2．318　3．426　2．989　0．150 P值　0．089　0．921　0．024　0．001　0．004　0．881

表2兩組患者各觀察指標比較(±s)

表2兩組患者各觀察指標比較(±s)

組別　n HDL－C( mmol/L) LDL－C( mmol/L)　 TC( mmol/L)　 TG( mmol/L)　 HbA1c( %)　FIB( g/L)　 D－Dimer( mg/L)對照組　25　 1．08±0．28　 2．83±0．60　 4．52±0．85　 1．29±0．66　 8．43±1．58　 3．50±1．42　 0．23±0．20觀察組　30　 1．06±0．21　 3．24±0．80　 5．08±1．24　 1．81±0．73　 9．41±1．46　 4．20±1．39　 0．42±0．28 t值　0．298　2．114　1．897　2．711　2．384　1．829　2．930 P值　0．767　0．039　0．063　0．009　0．021　0．073　0．005組別　n　 PAgT( %)　vWF( mg/L)　 MAGE( mmol/L) SDBG( mmol/L) MPPGE( mmol/L) MODD( mmol/L)　 NIHSS(分)對照組　25　 49．29±11．17　 1．54±0．93　 4．50±1．32　 2．10±0．66　 3．62±1．13　 2．05±0．93　　－觀察組　30　 64．93±11．91　 3．05±1．03　 6．04±1．68　 2．55±0．82　 4．77±1．39　 2．59±0．99　 10．3±4．89 t值　4．988　5．641　3．713　2．207　3．314　2．071　　－P值　0．000　0．000　0．000　0．032　0．002　0．043　　－

表3 NIHSS評分與各檢測指標的相關分析

表4 MAGE與各檢測指標的相關分析

表5 NIHSS評分與各檢測指標的回歸分析

3討論

動脈粥樣硬化、凝血功能的紊亂、各種炎性血管病都會導致血管腔狹窄或閉塞，促進血栓形成進而引發腦梗死。在血栓形成病理過程中，血管內皮細胞損傷，血小板活化聚集起關鍵的作用。血糖波動是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩定狀態，它是獨立于HbA1c的糖尿病評價指標，糖尿病各種慢性并發癥的發生、發展不僅與整體血糖水平相關，且與血糖波動密不可分〔6〕。波動性高血糖會引發異常的生化通路，增加炎癥因子和過氧化物的生成，從而對血管內皮細胞造成損害〔7〕。內皮細胞受損后，會暴露膠原纖維，加重血小板的聚集，從而啟動了血栓的形成，當血栓發生在腦部血管時就會發生腦梗死。MAGE在計算時不依賴于平均血糖水平，并除外了次要的血糖波動，是評估日內血糖波動的較為全面的指標，是目前公認的血糖波動的金標準〔8〕。

既往研究發現，血糖波動與冠脈病變程度密切相關〔9〕，但是血糖波動與腦梗死的病變研究還比較少。本研究通過觀察T2DM合并ACI患者的血糖波動，發現合并ACI患者的MAGE明顯升高，這就表明T2DM合并ACI患者體內的血糖波動幅度明顯升高，而且MAGE與表示患者神經功能缺損的NIHSS評分明顯相關，同時MAGE與PAgT、vWF也明顯相關，隨著血糖波動幅度的增加這些指標也都隨著上升，說明血糖波動幅度上升后，血管內皮細胞損傷程度也會加重。

vWF是一種儲存在血管內皮細胞中的糖蛋白，當內皮細胞損傷時便會分泌到血漿中，血漿中的vWF絕大多數由內皮細胞分泌而來，它可以反映內皮細胞的功能狀態。血漿高水平的vWF常伴隨著發生血栓形成疾病的危險〔10〕，并與腦梗死的神經缺損密切相關〔11〕。同時vWF還是血小板黏附于血管內皮上必不可少的媒介蛋白。內皮細胞損傷后，大量vWF釋放入血并介導血小板黏附聚集于損傷的內皮細胞處并可以與纖維蛋白粘附在一起，形成血小板一纖維蛋白血栓，造成血管腔狹窄或閉塞，使閉塞血管供血范圍內腦組織缺血缺氧，最終導致腦梗死的形成〔12〕。

D－Dimer是已經交聯的纖維蛋白的降解產物，它是觀察纖溶效果最有效的指標，它的增加反映了體內凝血和纖溶系統的激活，它是心腦血管病的獨立的危險因素〔13〕。T2DM合并ACI組的D－Dimer水平明顯升高，說明患者體內存在繼發性纖溶活性的增強。FIB是外源性和內源性凝血途徑的共同因子，FIB增高表明血液處于高凝狀態。同時，高FIB還可以加速動脈粥樣硬化的進程，促進血栓的形成，最終導致缺血性心腦血管疾病〔14〕。本研究中兩組FIB的水平無明顯差異，可能與兩組研究例數較少有關。

血糖波動可以通過激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C活化和終末糖基化產物4種途徑提高體內的氧化應激水平〔15〕。同時波動性高血糖可以對內皮細胞造成更嚴重的損傷，它在激活細胞內氧化應激反應的時候，還可以增強核轉錄因子kappa B和蛋白激酶C的活性，從而啟動和調節炎性因子轉錄，引起血管舒縮功能減退，并通過活性氧簇( ROS)引起直接毒性作用，介導血管內皮細胞的損傷等〔3〕。損傷的血管壁會暴露出膠原并釋放凝血酶和vWF等其他血小板誘導劑，促使血小板黏附于血管壁，黏附的血小板又可與FIB連接，促使血小板聚集，并與纖維蛋白原聚集成團，引起血栓形成，造成血管閉塞從而最終引起梗死。

綜上，血糖波動是獨立于HbA1c的糖尿病評價指標，血糖波動幅度增加往往帶來高氧化應激狀態以及血管內皮細胞的損傷，加速血栓的形成，從而增加缺血性心腦血管疾病的風險，糖尿病患者在總體降糖的同時更要注意平穩降糖，從而延緩各種心腦血管并發癥。

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〔2014－03－17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

通訊作者:呂肖鋒( 1962－)，男，主任醫師，教授，碩士生導師，主要從事各種內分泌疾病的臨床與基礎研究。

〔中圖分類號〕R587. 1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0329-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 034