紫杉醇順鉑方案聯合同步放療治療順鉑依托泊苷化療不敏感局限期小細胞肺癌的臨床療效

丁新民　馮華松伏婷婷聶舟山潘　磊　王　勇(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院老年呼吸科，北京　00038)

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紫杉醇順鉑方案聯合同步放療治療順鉑依托泊苷化療不敏感局限期小細胞肺癌的臨床療效

丁新民馮華松1伏婷婷1聶舟山1潘磊王勇
(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院老年呼吸科，北京100038)

〔摘要〕目的探討紫杉醇順鉑聯合同步放療對順鉑依托泊苷( EP)不敏感局限期小細胞肺癌的治療作用。方法EP兩周期化療結束2 w后評估為無變化和疾病進展的患者為研究對象，在知情同意下隨機分為繼用EP方案化療聯合同步放療組(觀察組)和改用紫杉醇順鉑聯合同步放療組(對照組)。觀察兩組的毒副作用，評估治療結束后4 w的近期臨床有效率( RR)，以疾病無進展生存時間( PFS)為隨訪終點。結果觀察組的RR為37．5%( 6/16)，對照組為76．5%( 13/17)，兩組差異顯著。中位PFS:觀察組為6．0個月，對照組為12．0個月，兩組差異顯著。兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應無統計學差異。結論紫杉醇順鉑聯合同步放療對EP兩周期化療不敏感局限期小細胞肺癌有效。

〔關鍵詞〕小細胞肺癌;放射治療;紫杉醇;耐藥

1中國人民解放軍海軍總醫院呼吸內科

第一作者:丁新民( 1970－)，男，博士，副主任醫師，副教授，碩士生導師，主要從事肺部腫瘤基礎和臨床研究。

小細胞肺癌( SCLC)約占原發性支氣管肺癌的15%～25%，其生物學特性是惡性程度高、容易發生轉移、對放化療比較敏感。1～2個周期依托泊苷聯合順鉑/卡鉑( EP/CE)方案化療后開始進行同步放療仍是目前局限期小細胞肺癌( LS－SCLC)的一線治療方案。雖然LS－SCLC對EP/CE化療總有效率可達到50%～70%，但仍有部分患者對此不敏感〔1～3〕。臨床上可觀察到，對化療敏感的SCLC多在1～2個周期化療后明顯縮小或消失;不敏感者在2個周期化療后繼續用相同方案化療則腫瘤很難再繼續縮小。本研究對EP方案化療2個周期后臨床療效為無變化和疾病進展者定義為化療不敏感，以這部分LD－SCLC患者為研究對象，改用紫杉醇順鉑聯合同步放療方案進行后續治療，觀察此方案對這部分患者的治療意義。

1資料與方法

1. 1一般資料納入標準: ( 1) 2007年1月至2013年12月在中國人民解放軍海軍總醫院初治的病理確診LS－SCLC患者，接受常規的2個周期EP化療后2 w評估為無變化及進展，但仍為局限期; ( 2)東部腫瘤協作組織( ECOG)評分≤2，預計生存期＞3個月; ( 3)心、肝、腎等重要臟器功能基本正常; ( 4)未發生或合并其他惡性腫瘤，未接受過放化療; ( 5)患者或家屬充分知情同意。

共有33例患者入組，隨機分為繼用EP方案化療聯合同步放療組(觀察組)和改用紫杉醇順鉑聯合同步放療組(對照組)。觀察組男9例，女7例，對照組男7例，女10例，P = 0．494，無統計學差異。年齡:觀察組( 59．00±8．52)歲，對照組( 57．41±12．40)歲，P=0．132，無統計學差異。

1. 2三維適形放療兩組均在原化療結束第21天以后進行同步胸部三維適應放療。胸部三維適形放療的靶區確定按照國際輻射測定委員會制定的指導原則，采用CTSim定位系統對病灶部位進行適形定位，勾畫放射治療靶區面積( GTV)。通常包括原發病灶、縱隔內＞0．5 cm的淋巴結，并包括化療前影像學證實轉移的淋巴結所在的整個淋巴引流區。臨床靶區( CTV)通常大于GTV，基本是在GTV基礎上外擴0．6～0．8 cm，放射總劑量60 Gy/30次，5次/w。

1. 3化療藥物劑量和給藥方法觀察組:依托泊苷100 mg/m2，d1～3;順鉑75～80 mg/m2，d1; 21 d為1個周期，繼續2～4個周期。對照組:紫杉醇135～175 mg/m2，d1;順鉑75～80 mg/m2，d1; 21 d為1個周期，繼續2～4個周期。

1. 4隨訪治療結束每1～3個月隨訪1次，門診、住院和電話隨訪相結合，門診隨訪為主，截止時間2014年6月30日。

1. 5不良反應及療效評價治療期間每周查血常規1～2次，近期不良反應評價根據不良事件通用術語標準第3版( CTCAE v3．0)來評價，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制反應〔4〕。完成同步放化療后4 w內進行近期療效評價，按世界衛生組織制定實體瘤的評價標準，分別為完全緩解( CR)、部分緩解( PR)、穩定( SD)及病情進展( PD)，CR + PR為臨床有效率( RR)。遠期療效觀察終點為疾病無進展生存時間( PFS)，是指從治療開始至疾病進展或患者死亡時間。療效評估由2名臨床和1名影像學高年資主治醫師組成的小組按照統一標準進行。

1. 6統計學方法應用SPSS17．0軟件，計量資料的比較采用t檢驗，計數資料采用兩個獨立樣本Mann－Whitney U檢驗，Kaplan－Meier法進行生存分析并用Log－rank法比較組間生存率。

2結果

2. 1療效情況觀察組CR 2例，PR 4例，SD 6例，PD 4例，對照組分別為7、6、2、2例。觀察組的RR為37．5%( 6/16)，對照組為76．5%( 13/17)，χ2=5．125，P=0．037，差異有統計學意義。觀察組的中位PFS 6．0個月，聯合組為12．0個月，χ2= 5．134，P=0．023，差異有統計學意義。兩組PFS的Kaplan－Meier生存分析曲線見圖1。

圖1兩組PFS的Kaplan-Meier生存分析曲線

2. 2不良反應情況兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應情況無統計學差異。見表1。

表1兩組不良反應比較( n)

3討論

小細胞肺癌( SCLC)是一種惡性程度高，雖然放化療雖然敏感，但易復發和發生轉移，預后較差。2004～2011年英國國家肺癌登記系統( NLCA)共有18 513例病理學證實的SCLC患者，從確診開始的中位生存期僅為6個月，其中局限期患者為12個月，擴散期為4個月。不同的治療生存期也不一樣，接受化療聯合放療中位生存期為335 d，單純化療235 d，單純放療82 d，未經治療24 d〔5〕。目前國內外的研究資料均顯示SCLC預后不容樂觀，即使較早期的LS－SCLC經聯合化療和放療后中位PFS僅為10～12個月，平均生存期12～20個月，5年生存率3%～5%〔6，7〕。因此，SCLC的防治研究還有待進一步深入。

目前對LD－SCLC的治療還是推薦1～2個周期化療后同步放療，但臨床上可以觀察到1～2個周期化療敏感性有不同，對于不敏感患者NCCN是否還是進行原方案化療后還鮮有研究報道〔1～3〕。紫杉醇順鉑方案是非小細胞肺癌的一線化療方案，其在SCLC的一線化療中優勢并不明顯〔8〕。但考慮到紫杉醇能通過與小管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成微管并制其解聚，使細胞停留在對射線最敏感的G2/M期，具有放射增敏作用〔9〕。本研究結果提示對于2個周期EP方案不敏感的LDSCLC患者改用紫杉醇順鉑方案聯合同步放療可以改善預后，且不增加毒副反應。還需注意: ( 1)目前研究發現LD－SCLC接受EP同步放療的全組中位PFS為10～12個月〔6～8〕，而本研究兩周期EP方案化療后評估為SD及PD的患者繼續使用EP同步放療，其中位PFS僅為6個月。因此，對于這部分患者同步放療時是否需要選擇新的化療方案值得思考。( 2)本研究僅選用了PFS為隨訪終點，一旦發現患者疾病進展，立即退出研究。且同步放化療結束4 w后評估為PD的其PFS均記錄為1個月。這些設計的缺陷勢必會造成對遠期預后的判斷，但最近已有研究提示PFS是LS－SCLC長期生存的重要指標〔10〕。

4參考文獻

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〔2015－07－11修回〕

(編輯袁左鳴)

Clinical efficacy of paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy for non-sensitive to cisplatin and etoposide chemotherapy in local stage small cell lung cancer

DING Xin-Min，FENG Hua-Song，FU Ting-Ting，et al.
Department of Geriatric Respiratory Medicine，Beijing Shijitian Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China

【Abstract】Objective To study clinical efficacy of paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy to local stage small cell lung cancer patients who were not sensitive to two cycles of chemotherapy with cisplatin．Methods Patients who had no change( SD) or progressive disease( PD) were divided into group A and B after two cycles of chemotherapy with cisplatin and etoposide．There were sixteen patients in group A，and seventeen in group B，respectively．No differences were observed in the gender and age between group A and group B．Patients in group A were continuously given cisplatin and etoposide chemotherapy with synchronous radiotherapy，and in B group changed to giving paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy．The side effects were recorded when or after chemotherapy with synchronous radiotherapy．The short－term responsiveness and progression－free survival( PFS) of these patients were assessed by follow－up．Results The response rate( CR+PR) of group A was 37．5%( 6/16)，which was higher than that of group B〔76．5%( 13/17)〕(χ2=5．125，P=0．037)．The median PFS of group A was 6．0 months，which was higher than that of group B( 12．0 months) (χ2= 5．134，P= 0．023)．The adverse reactions( such as bone marrow suppression，radioactive esophagitis and radiation pneumonitis) between two groups had no statistical differences．Conclusions Paclitaxel and cisplatin chemotherapy with synchronous radiotherapy is a safe and effective treatment for local stage small cell lung cancer patients who are not sensitive to cisplatin and etoposide chemotherapy．

【Key words】Small cell lung carcinoma; Radiotherapy; Paclitaxel; Drug－resistance

基金項目:國家自然科學基金資助項目( 81071916)

〔中圖分類號〕R734. 2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0344-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 041