屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素及獲諾貝爾獎的啟示

肖 亮

(山東省濰坊學(xué)院幼教特教師范學(xué)院 261021)

2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予中國藥學(xué)家屠呦呦以及愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾和日本科學(xué)家大村智，以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面的成就。屠呦呦將獲得獎金的一半，另外兩名科學(xué)家共享獎金的另一半。屠呦呦的獲獎理由是“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”。這是中國科學(xué)家在中國本土進(jìn)行的科學(xué)研究首次獲諾貝爾獎，是中國醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的最高獎項，也是中國中醫(yī)藥成果獲得的最高獎項。

早在2011年9月12日，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素而被授予該年度的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎， 成為該獎設(shè)立65年來獲此獎的中國第一人。拉斯克獎被許多人認(rèn)為是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域僅次于諾貝爾獎的大獎，有“美國諾貝爾獎”之稱。至今，獲拉斯克獎的300多人中有80余位后來獲得了諾貝爾獎。因此，拉斯克獎也被譽(yù)為“諾貝爾獎的風(fēng)向標(biāo)”。本文就屠呦呦其人、青蒿素治療瘧疾的發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行介紹，并對屠呦呦的獲獎?wù)勔恍└邢搿?/p>

1 屠呦呦其人

屠呦呦，女，1930年12月出生于浙江寧波。1951年考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，畢業(yè)后分配到中國中醫(yī)研究院中藥研究所。現(xiàn)為中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，青蒿素研究開發(fā)中心主任。屠呦呦的名字取自《詩經(jīng)·小雅·鹿鳴》：“呦呦鹿鳴，食野之蒿?！备鶕?jù)朱熹的注釋：“蒿，即青蒿也?！边@或許是冥冥之中的安排，她的人生注定要與青蒿聯(lián)系到一起！她說，自己學(xué)的是西醫(yī)，但父親懂些中醫(yī)，從小看到中醫(yī)藥的療效，使她確信這是一個寶庫。

2 青蒿素的研發(fā)歷程

由瘧原蟲引起的瘧疾是一種傳染性疾病，幾千年來一直威脅者人類的生命。世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示，目前全世界大約33億人處于罹患瘧疾的危險之中，每年約發(fā)生2.5億起瘧疾病例和近100萬個死亡病例[1]。瘧疾不僅會引起發(fā)燒、頭痛和嘔吐，而且會通過中斷體內(nèi)關(guān)鍵器官的血液供應(yīng)而威脅生命。

最早治療瘧疾的藥物是奎寧，它是一種源自于金雞納樹樹皮的藥物。1934年科學(xué)家合成了一種治療瘧疾的藥物氯喹，但因毒副作用其應(yīng)用被擱置下來。直到第二次世界大戰(zhàn)期間美國科學(xué)家的臨床實驗表明氯喹是一種非常有效的抗瘧藥物，該藥遂于1947年又被重新引入臨床實踐，用于預(yù)防和治療瘧疾。20世紀(jì)50年代，WHO啟動了一場旨在根除瘧疾的計劃，通過大范圍使用氯喹類藥物控制了疫情。進(jìn)入60年代，很多地方的瘧原蟲對氯喹類藥物產(chǎn)生抗藥性，一度被壓制的瘧疾又卷土重來，研制新的抗瘧疾藥物刻不容緩。

1964年美國入侵越南后，越美雙方都因瘧疾造成嚴(yán)重減員，雙方都開始尋求治療瘧疾的全新藥物。美國聯(lián)合英、法、澳大利亞等國的研究機(jī)構(gòu)研究新藥，篩選了近30萬個化合物而沒有結(jié)果。而越南則尋求中國的幫助。1967年5月，中國60多個研究機(jī)構(gòu)、500多位植物化學(xué)和藥理學(xué)研究人員共同合作，啟動了一項旨在盡快研制出抗瘧新藥的絕密項目“523項目”，先后篩選化合物及中草藥達(dá)4萬多種，但研究沒有取得太大進(jìn)展。由于當(dāng)時處于“文革”時期，部分資深科研人員只能“靠邊站”。1969年，當(dāng)時還是中醫(yī)研究院初級研究員的屠呦呦被任命為“523項目”的組長。“523項目”分西藥組和中藥組開展抗瘧藥的開發(fā)工作。尤其是中藥組，從全國各地收集民間藥方。1970年后，由于中國已能生產(chǎn)并向越南提供復(fù)方化學(xué)抗瘧藥，緩解了抗瘧藥物的供應(yīng)，項目重點便轉(zhuǎn)向中草藥。

屠呦呦遵循“中醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘加以提高”的指示，開始查閱古代醫(yī)書和民間藥方，“幾乎把南方的老中醫(yī)都采訪遍了”。

青蒿就是在這時進(jìn)入了她的視野。青蒿，一年生草本，高40～150cm，全株有特異的香氣；莖直立、圓柱形，多分枝，直徑達(dá)6mm，幼時綠色，老時變?yōu)辄S褐色。青蒿分布于全國各地，資源豐富，生于曠野、山坡路邊、河岸。青蒿是傳統(tǒng)中藥，最早載于《五十二病方》。公元340年東晉葛洪《肘后備急方》記載：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?/p>

為何古人將青蒿“絞取汁”，而不用傳統(tǒng)水煎熬煮中藥之法呢？屠呦呦意識到可能是高溫提取的方法會破壞青蒿中的活性成份，于是她改變了原來的提取方法，以低沸點溶劑乙醚來提取其有效成分，并去除了沒有抗瘧活性且有毒副作用的酸性部分，保留了較強(qiáng)的抗瘧活性、安全可靠的中性部分，在明顯提高青蒿防治瘧疾效果的同時，也大幅降低了其毒性。1971年她成功得到了青蒿中性提取物“191號樣品”，該樣品對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率為100%。1972年，屠呦呦和她的同事分離提純出青蒿素[2]。為了盡快確定青蒿素對人類的安全有效性，屠呦呦和同事們勇敢地充當(dāng)了首批志愿者，在自己身上進(jìn)行實驗。進(jìn)一步的臨床實驗表明，青蒿素抗瘧效果極好，他們終于找到了一種抗瘧疾的有效藥物。1972年3月，屠呦呦在南京召開的抗瘧藥內(nèi)部會議上首次公開了他們的研究成果。

1973年，屠呦呦合成出了雙氫青蒿素，后來被證明它比天然青蒿素的效果還要強(qiáng)得多。1975年，在中國科學(xué)院上海有機(jī)所和中科院生物物理所的協(xié)助下，確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1977年，青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)公開發(fā)表，同一年，青蒿素的分子式和相關(guān)論文很快被美國《化學(xué)文摘》所引用。1979年，中國科學(xué)技術(shù)委員會授予屠呦呦科研小組的此項工作為國家科技發(fā)明獎，以表彰他們發(fā)現(xiàn)青蒿素及其抗瘧功效?！?23項目”的研究任務(wù)宣告結(jié)束。

針對使用青蒿素后患者會產(chǎn)生耐藥性這一情況，科研人員開發(fā)出了療效更好的衍生物——蒿甲醚。20世紀(jì)70年代后期，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院鄧蓉仙等人工合成化學(xué)抗瘧新藥——本芴醇，并獲得我國醫(yī)藥領(lǐng)域第一個國家發(fā)明一等獎。此后，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院周義清等繼續(xù)攻關(guān)，從本芴醇、蒿乙醚、二氫青蒿素、蒿甲醚等抗瘧藥物中，篩選出蒿甲醚和本芴醇配伍，成功研制出新一代抗瘧藥——復(fù)方蒿甲醚。

1981年，由聯(lián)合國開發(fā)計劃署、世界銀行和世界衛(wèi)生組織發(fā)起，在北京舉辦的抗瘧疾科研工作小組第四次會議上，屠呦呦作了關(guān)于青蒿素研究的學(xué)術(shù)報告，與會者對青蒿素及其抗瘧功效的反響十分熱烈。

1994年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和瑞士諾華公司合作，成功將復(fù)方蒿甲醚推向全球市場，銷售超過5億人份，拯救了千百萬患者生命。目前，復(fù)方蒿甲醚已獲得49個國家和地區(qū)的發(fā)明專利，通過了84個國家和地區(qū)藥品注冊，被世衛(wèi)組織列入基本藥物核心目錄，世界上幾乎所有受瘧疾危害的國家都將其列為首選用藥[3]。

迄今為止，復(fù)方蒿甲醚仍是唯一被世界廣泛承認(rèn)的中國專利藥品，是中國唯一真正走向世界的藥品，國際抗瘧學(xué)界曾于2004年公開宣告，復(fù)方蒿甲醚在瘧疾治療史上的里程碑地位無可匹敵。

2006年，我國與多個非洲國家及太平洋島國合作，將提供青蒿素類的抗瘧特效藥作為援助項目。在非洲，這種商品名為“科泰新”的藥，被稱為“中國神藥”，一些父母甚至給孩子取名“科泰新”。

3 屠呦呦獲諾貝爾獎的啟示

3.1 科學(xué)研究以首創(chuàng)論英雄 屠呦呦在發(fā)表獲獎感言時說“榮譽(yù)不是我個人的，還有我的團(tuán)隊，還有全國的同志們?！痹谇噍锼氐陌l(fā)現(xiàn)過程中，是她把青蒿帶到523項目組；是她率先發(fā)現(xiàn)用沸點較低的乙醚提取青蒿素的方法，并第一個提取出有100%抑制率的青蒿素；是她第一個做了臨床實驗。所以，拉斯克獎授予她理所當(dāng)然，諾貝爾獎授予她更是實至名歸?？茖W(xué)研究貴在首創(chuàng)，科技獎勵不能搞平均主義。

3.2 搞科研要耐得住寂寞 發(fā)現(xiàn)青蒿素依靠的不是天才，而是平凡人通過認(rèn)真的工作做出的杰出成就。現(xiàn)如今不少人搞研究往往比較浮躁，急于求成，不能靜下心來做艱苦的努力，結(jié)果是不能獲得原創(chuàng)性成果的。非寧靜無以致遠(yuǎn)，搞科研一定要能抵得住誘惑，耐得住寂寞，坐得住冷板凳。

3.3 理想與信念是動力之源 屠呦呦的研究成果被譽(yù)為“20世紀(jì)下半葉最偉大的醫(yī)學(xué)創(chuàng)舉”。讓國際同行感到震驚的是，這一研究是在極端艱苦的條件下完成的。正如2002年美國《遠(yuǎn)東經(jīng)濟(jì)評論》雜志在《中國革命性的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：青蒿素攻克瘧疾》一文中所說的那樣：“真正讓外國同行們刮目相看的是，中國研究人員在進(jìn)行高尖端的科學(xué)實驗時，使用的全都是西方國家早就棄之不用的落后儀器?！睋?jù)屠呦呦介紹，當(dāng)年是“要什么沒什么，只能買來7個大缸，在幾間平房里用土法做提煉”。在這樣極端艱苦的條件下，他們?nèi)硇牡赝度牍ぷ鳎鞘裁丛谥沃麄?？是為國家做貢獻(xiàn)的理想和對中醫(yī)學(xué)科學(xué)不懈追求的信念！正是這樣的理想和信念，他們才能日復(fù)一日、年復(fù)一年地不斷探索，在歷經(jīng)無數(shù)次失敗后，研制出了抗瘧藥青蒿素。

3.4 傳統(tǒng)中醫(yī)中藥大有可為 屠呦呦在獲獎感言中說：“這是屬于中醫(yī)藥集體發(fā)掘的一個成功范例，是中國科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個榮譽(yù)”，“在青蒿素發(fā)現(xiàn)過程中，古代文獻(xiàn)在研究最關(guān)鍵時刻給予我靈感……相信努力開發(fā)傳統(tǒng)醫(yī)藥，必將給世界帶來更多的治療藥物?！睙o獨有偶，2012年3月6日，中國工程院院士王振義和中國科學(xué)院院士陳竺被全美癌癥研究基金會授予第七屆圣捷爾吉癌癥研究創(chuàng)新成就獎，以表彰他們對聯(lián)合使用全反式維甲酸和三氧化二砷(俗稱砒霜)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病研究中取得的原創(chuàng)性成果，所開發(fā)的全新療法將急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的“五年無病生存率”從大約25%提高到95%，成為目前全球標(biāo)準(zhǔn)療法。陳竺在頒獎儀式上也表示“這一研究成就是應(yīng)用傳統(tǒng)中國文化和中醫(yī)實踐與現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合的成果”。