化學制藥中的生物催化技術應用

許開平

（邢臺市第一中學，河北邢臺054024）

化學制藥中的生物催化技術應用

許開平

（邢臺市第一中學，河北邢臺054024）

自20世紀70年代起，生物催化技術這項高新科技被廣泛地應用到農業、化學工業等領域，并對綠色化學、可持續發展等理論產生了深遠影響。本文通過對生物催化技術特點及應用的描述，論述其對于化學制藥工業的重要意義。

生物催化技術；化學制藥；發展前景

從古至今，生物催化始終與人類生活密切相關。從宏觀角度來看，生物催化與生物轉化是人類賴以生存的生態環境將太陽輻射的巨大能量加以固化與儲存的有效手段，是地球上一切生物質循環轉化的本質特征，也是人類從石油文明向“低碳經濟”過渡的最佳途徑；從微觀角度來看，利用酶和微生物細胞作為生物催化劑進行生物催化已有幾千年歷史，古埃及和古代中國都有對麥芽制曲釀酒工藝的歷史記載。化學工業不斷發展，推動了現代化進程，帶來了巨大的經濟效益的同時也帶來了嚴重的環境污染，因此綠色化學成為了時代的主題。基于綠色化學的十二條準則，生物催化成為當前國際公共最綠色的化學轉化技術之一。自2003年以來，生物催化和生物轉化技術的發展受到我國政府的高度重視，生物催化與生物轉化已經作為新一代工業生物技術的主體，寫入國家的中長期科技規劃（2006-2020），并得到973計劃和863計劃的大力支持。當前我國的原研藥物供應還十分缺乏，這就使得我國迫切希望生物催化技術能夠應用在化學制藥上，綠色環保地解決醫療健康保障問題。

1 生物催化技術簡述

1.1 生物催化技術概念

生物催化（Biocatalysis）是指利用酶或者生物有機體（細胞、細胞器、組織等）作為催化劑進行化學轉化的過程，這種反應過程又稱為生物轉化（Biotransformation）。生物催化通常有2種催化模式，一種是在液相中通過游離的細胞或酶催化，另一種是采用固定化技術將酶或細胞固定在惰性固體表面后再進行催化，由于固定化可以使酶或細胞的穩定性增加，易從反應系統中分離，且易于控制，可循環利用，并且便于運輸和貯存，有利于自動化生產，自20世紀60年代以來，越來越多的固定化催化被廣泛應用在工業生產、化學分析和醫藥等領域[1]。

1.2 生物催化技術特點

1.2.1 獨特底物選擇性

因為催化過程中的酶具有專一性的特點，即一種酶只能催化一種特定的底物發生反應，但是一種底物則可能被多種酶催化。生物催化技術具有的高度選擇性，在手性化合物等精細化學品的生產中能夠有效保證生成物的專一程度，這使得生物催化技術對于手性活性藥物成分的合成具有獨特的優點[2]。

1.2.2 酶可明顯提高反應速率

化學反應的發生需給予反應物能量使其達到活化態，催化劑可降低反應活化能從而加速反應。同無機催化劑相比，酶降低反應活化能的作用更明顯，因而催化效率更高，反應的速率更快。大量的實驗數據表明，酶的催化效率是無機催化劑的107～1013倍。

1.2.3 降低了對設備的要求

酶的作用條件溫和，基本上在常溫、中性、水等環境中完成，因為酶取自生物體，所以其活性在溫和條件下最高，從而避免了無機催化劑催化所需的高溫高壓條件[3]。

1.2.4 酶的固定化

可以使催化劑反復循環使用，酶的固定化是通過物理或化學方法將水溶性酶束縛或限制于一定固體材料上，仍能進行其特有的催化反應、并可回收及重復利用的一類技術。

1.2.5 生物催化劑可在環境中完全被降解

生物催化過程一般無污染或少污染，能耗相對較低，是一種環境友好的合成方法。生物催化可以有效提高生產效率，一定程度上降低成本，獲得更多的經濟效益，也可以解決傳統化工制藥尚不能解決的問題，推動醫療行業健康發展[4]。

1.3 生物催化技術在化學制藥中的應用實例

藥用化合物一般是與人體內的酶、蛋白質或其他功能性生物大分子發生特異性作用的活性小分子。因此，在藥物分子的制造過程中引入酶作為催化劑也就成為了可能。

1.3.1 微生物法生產L-苯丙氨酸

L-苯丙氨酸是人體必須的一種氨基酸，也是一種營養增補劑，是氨基酸輸液制品和食品添加劑阿斯巴甜的必須成分，在食品醫療保健等領域都有著廣泛的應用，年需求量達數萬噸。1998年以前我國并沒有獨立生產能力，相關藥物保健品全部依靠進口，直到1998年，浙江紹興建成了國內第一條100t/a的L-苯丙氨酸生產線，我國終于擁有了獨立生產L-苯丙氨酸的能力。而這條生產線之所以能夠誕生，是因為中國科學院成都生物研究所楊順楷等人于1991年成功開發了L-苯丙氨酸的微生物法生產技術，利用分離篩選并經突變選育而獲得的一株苯丙氨酸解氨酶高產菌種紅酵母Rhodotorula CIBAS A 1401，催化肉桂酸合成L-苯丙氨酸，產物濃度可達40g/L，底物轉化率可達70%，同期世界水平可以把1987年Onishi等報道菌株Endomyces lindneri AJ-6611催化合成L-苯丙氨酸的數據作為比較，Endomyces lindneri AJ-6611催化合成L-苯丙氨酸產物濃度為32g/L，底物轉化率為71%。可以看到，當時中國催化合成L-苯丙氨酸的技術已經接近世界級水準[5]。

1.3.2 克迪科思（Codexis）公司的生物催化技術

克迪科思是一家致力于為制藥和絡合物化學行業開發生物催化劑的公司，該公司所研發的生物催化技術曾多次成功地應用在了化學制藥中。克迪科思公司利用生物酶催化法生產阿伐他汀（立普妥）的活性中間體6-氰-3，5-二羥基己酸叔丁酯[6]。使用最為先進、基于重組的直接優化技術開發了3種酶，它們在生產中具有活性、選擇性和穩定性。經由2種優化酶手性選擇性催化前手性氯酮（即乙烷基-4-氯化乙酰乙酸）和另一種優化酶催化的新的生物催化氰化反應（氯乙醇轉變為氰醇）兩步，得到目的產物。在生物催化的基礎上，進化酶將還原反應的容積產率提高了近100倍，氰化反應的容積產率提高了近4 000倍。這種方法減少了生產過程操作單元，避免了對產品的分餾處理；既保護環境和人類健康，又提高了產量，減少了副產，提高了工人操作的安全性。這一方法被美國Pfizer公司術用于阿托伐他汀鈣的生產。

2 生物催化技術在化學制藥方面應用的前景

科技的進步是為了人類社會的發展與繁榮，因此要把自然界中普遍存在的生物催化過程應用到工業生產中，生物催化不僅取決于能否找到可與反應物有效結合并發生催化作用的酶，更取決于生物催化過程相對于化學合成等其他工藝路線。而化學制藥工業與其他化工類產業相比，生產規模較小，純度要求更高，并且不易通過其他工藝生產。因此，化學制藥成了生物催化技術的首選目標。所以，并不是化學制藥工業選擇了生物催化技術，而是生物催化技術本來就適合應用于化學制藥工業中[7]。

過去，生物催化技術存在研發時間長、經濟收益見效慢等缺點，隨著基因克隆、DNA測序、定向進化和篩選等技術的發展，基因組學的建立，基因庫數據的增長，代謝工程與途徑工程工業化的成功應用，以及人類對天然產物生物合成機理的深入了解，減少了研發用時，解決了微生物的選育等問題，大大促進了生物催化技術的發展，未來生物催化技術將在化學制藥工業中有更廣闊的應用空間。

3 結語

當前，化學制藥工業普遍面臨著轉化率底、污染大、合成條件高、反應物昂貴等問題，而生物催化技術能有效解決這些問題。因此，生物催化技術將在化學制藥中發揮不可取代的作用。生物催化技術已成為當代世界重點發展的科技之一，美國早在20世紀70年代就正式開展生物催化技術的研究，我國生物催化技術發展較晚，更應加大對生物催化技術的投入與支持。

[1]陶軍華.生物催化在制藥工業的應用、發現、開發與生產[M].北京:化學工業出版社,2010.

[2]蘇金環,祝俊.生物催化的發展與展望[J].生物產業技術,2010,4(4):28-34.

[3]鄭裕國,柳志強,沈寅初.手性醫藥化學生物催化綠色制造[J].生物產業技術,2013,7(6):20-26.

[4]郭勇.酶工程原理與技術[M].北京:高等教育出版社,2005.

[5]王文學.生物催化技術在化學制藥中的應用研究進展[J].北方藥學,2013,10(6):65-66.

[6]楊敏,楊順楷.微生物苯丙氨酸解氨酶(PAL)/肉桂酸途徑生物轉化制L-苯丙氨酸酶源菌種選育[J].應用與環境生物學報,1999,5(6):98-270.

[7]羅積杏,薛建萍,沈寅初.生物催化在精細化工產業中的應用(下) [J].上海化工2006,31(4):31-34.

Application of Biological Catalysis Technology in Chemical Industry

Xu Kai-ping
(Xingtai No.1 Middle School,Hebei Xingtai 054024)

Since the 1970s,the high technology of biological catalysis technology is widely applied to the fields of agriculture,chemical industry and so on,also has a far-reaching influence on the green chemistry and sustainable development theory.Based on this,through the description of the characteristics and application of the biological catalytic technology,this paper discussed its importance in the chemical pharmaceutical industry.

Biological catalysis technology;Chemical pharmaceutical;Development prospect

TQ460.6

A

2096-0387（2016）06-0067-03

許開平（1999-），男，漢，河北人，研究方向：生物催化。