貝伐單抗聯合PC化療方案治療復發性卵巢癌的療效研究

陳　甦，金　松，鄭小妹

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貝伐單抗聯合PC化療方案治療復發性卵巢癌的療效研究

陳甦，金松，鄭小妹

[摘要]目的探索貝伐單抗（BEV）聯合紫杉醇、卡鉑（PC方案）治療復發性卵巢癌的療效和安全性。方法將78例一線化療后在3～6個月內復發的卵巢癌患者隨機分為3組，每組26例，3 w為1個治療周期。PC組于每周期第1、8 d靜脈滴注紫杉醇175 mg/m2，第1 d靜脈滴注卡鉑400 mg/m2；BEV組于每周期第1 d給予BEV 15 mg/kg；聯合組在PC組化療方案的基礎上，于每周期第1 d化療結束1 h后靜脈滴注BEV 15 mg/kg。每例患者至少接受3個周期的治療，比較3組在臨床緩解率（RR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和不良反應方面的差異。結果PC組RR為34.62%，DCR為69.23%，中位PFS和OS分別為5.81、13.27個月；BEV組RR為38.46%，DCR為76.92%，中位PFS和OS分別為6.50、14.69個月；聯合組RR為69.23%，DCR為96.15%，中位PFS和OS分別為8.08、16.65個月。聯合組在RR、DCR、中位PFS和中位OS上均高于PC組和BEV組（P＜0.05），而PC組與BEV組之間則均無顯著性差異（P＞0.05）；3組間的毒副反應無顯著性差異（P＞0.05）。結論BEV聯合PC方案治療復發性卵巢癌，可較好地緩解患者病情，改善患者生存時間，且未明顯增加毒副反應。

[關鍵詞]貝伐單抗；紫杉醇；卡鉑；復發性卵巢癌；療效

腫瘤細胞減滅術輔以術后化療是卵巢癌的主要治療手段，初治患者完全緩解率較高，但半數以上的患者會復發[1]。紫杉醇聯合卡鉑的PC方案是卵巢癌一線化療的首選方案[2]，但治療復發性卵巢癌療效卻不夠理想[3]。近年來，靶向藥物對卵巢癌的療效和安全性逐漸成為研究的重點。貝伐單抗（BEV）是一種新型的重組人源性抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，其用于卵巢癌一線治療已有報道，但用于二線治療的研究還很少。本研究采用BEV聯合PC方案治療復發性卵巢癌，對其療效和安全性報道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料選擇我院2010年1月～2012年12月收治的78例復發性卵巢癌患者為研究對象，均在手術后接受過以鉑類為主的化療，緩解后3～6個月內復發，影像學檢查證實存在1個以上的可測量病灶，Karnofsky評分（KPS）＞60分，預計生存期＞3個月。納入標準：外周血象和心肝腎功能無明顯異常，無腹水、嚴重高血壓、糖尿病等并發癥和疾?。患韧唇邮苓^BEV治療。研究方案獲得醫院倫理委員會批準，并征得患者及其家屬知情同思。根據患者的入院順序進行編號，采用隨機數字表法將患者隨機分入PC組、BEV組、聯合組。3組在年齡、初治化療周期、復發時間間隔、病理分型等一般資料方面比較無統計學差異（P＞0.05，表1）。

1.2治療方法以3 w為1個治療周期，每例患者至少接受3個周期的治療。PC組：于每周期第1、8 d靜脈滴注紫杉醇注射液（亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H20084099）175 mg/m2，滴注時間3 h以上；第1 d靜脈滴注完紫杉醇后給予卡鉑（辰欣藥業股份有限公司生產，國藥準字H20059008）400 mg/m2。為防止過敏，可在滴注紫杉醇前12 h和6 h時各口服地塞米松10 mg。BEV組：每周期第1 d將BEV（羅氏制藥公司，注冊證號S20120068）15 mg/kg加入100 m1 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴注時間60 min。聯合組：化療方案同PC組，另在每周期第1 d化療結束1 h后，靜脈滴注BEV 15 mg/kg。每周期給藥前均行血常規、血生化和尿常規檢查，用藥過程中監測血壓和心率變化。

1.3療效及安全性評價近期療效，采用WHO《實體瘤客觀療效評價標準》進行評定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。CR、PR視為臨床緩解，CR、PR、SD視為疾病控制，計算臨床緩解率（RR）及疾病控制率（DCR）。治療結束后隨訪2年，記錄患者從開始治療至死亡或末次隨訪的時間（稱為總生存期，OS）和從開始治療至出現疾病進展或末次隨訪的時間（稱為無進展生存期，PFS）?；颊呓邮?個療程治療后，開始評價其毒副反應，按美國國家癌癥研究院（NCI）的常見毒性標準3.0版分為0～4級。

1.4統計學方法數據采用SPSS 14.0軟件分析。計量數據以±s表示，計數數據以例數和百分比表示。計量數據的組間比較采用Student t檢驗，生存數據的組間比較采用Log-rank檢驗；計數資料組間比較采用X2檢驗和Wi1coxon秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學思義。

2　結果

2.13組治療情況PC組平均治療（5.46±2.43）個周期，BEV組平均治療（5.65±1.98）個周期，聯合組平均治療（5.58±2.11）個周期，3組治療時間上無顯著差異（P＞0.05）。

2.23組療效比較聯合組在RR、DCR、中位PFS和中位OS上均高于PC組和BEV組（P＜0.05），而PC組與BEV組之間則均無顯著性差異（P＞0.05），見表2。

2.33組安全性比較患者毒副反應主要為血液學毒性和胃腸道反應，多為1～2級，3～4級毒性反應較少，且對癥治療后均可緩解。3組間在血液學毒性和胃腸道反應等方面的毒副反應無顯著性差異（P＞0.05）。BEV組和聯合組有少數病例出現高血壓和鼻出血，經對癥處理后均緩解，而PC組未出現此種毒副反應，3組間發生率無顯著性差異。見表3。

3　討論

血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生成的關鍵驅動因素，也是卵巢癌的獨立預后因素[4]。VEGF可以誘導內皮細胞的增殖和有絲分裂，使血管壁通透性增加，從而導致血漿蛋白滲透到血管外空間，產生纖維蛋白樣微環境，為微血管和腫瘤生長提供基礎，其表達水平與腫瘤組織的血管化程度、組織學惡性程度、晚期并發癥的發生及患者生存率的降低存在顯著正相關[5]。

表1　3組一般資料比較（n＝26）

表2　3組近期療效及PFS、0S的比較（n＝26）

表3　3組毒副反應比較（＝26）

BEV可以選擇性地抑制VEGF的活性，從而抑制內皮細胞的增殖，減少新生血管的生成，使腫瘤細胞無法獲得生長所需的營養物質而停止生長甚至死亡[6]；還可以使腫瘤血管正?；瑥亩鴮⒀酢I養物質和藥物更好地遞送進入瘤體內部，增強化療效果[7]。臨床研究發現，BEV單藥或聯合化療在結直腸癌、肺癌、前列腺癌等多種癌癥的治療中均表現出良好效果，在卵巢癌的一線治療中也獲得了較好的療效。GOG0218試驗[8]發現，BEV聯合化療可顯著提高卵巢癌一線化療的效果，ICON-7研究項目[9]發現，BEV聯合PC方案可延長卵巢癌患者PFS時間。然而，采用BEV聯合化療治療復發性卵巢癌的療效和毒副反應研究還很少。

本研究結果發現，聯合組臨床緩解率為69.23%，顯著高于PC組和BEV組，提示BEV聯合PC方案可更有效地緩解患者病情。本研究聯合組緩解率高于先前文獻[10-11]報道的40%左右的有效率，可能與本研究患者應用BEV治療較早有關。先前文獻既往的化療周期一般在5個以上，本研究中患者開始BEV治療前的既往化療周期略高于4個，且未包含難治性卵巢癌患者，這與Richadson等[12]發現的盡早開始BEV聯合化療方案治療復發性卵巢癌，可獲得較高的臨床緩解率、臨床控制率一致。聯合組中位PFS和中位OS分別為8.08、16.65個月，均顯著高于PC組和BEV組，說明BEV聯合PC方案可有效延長患者的PFS和OS。

本研究患者毒副反應主要為血液學毒性和胃腸道毒性，以1～2級為主，在白細胞減少、中性粒細胞減少方面存在少量的3～4級毒性反應，對癥治療后均緩解。聯合組特發了3例高血壓和1例鼻出血，發生率與Hick1in等[13]報道一致，未見胃穿孔、蛋白尿等嚴重反應，對癥治療后患者均可耐受。3組在毒副反應方面無顯著性差異（P＞0.05），提示BEV聯合PC方案未顯著加重毒副反應，安全性較好。

綜上所述，BEV聯合PC方案治療復發性卵巢癌，可較好地緩解患者病情，改善患者生存時間，且未明顯增加毒副反應。當然，本研究觀察時間還不夠十分充分，樣本量也較為有限，這有待于更為全面的大規模、多中心臨床試驗來進行遠期療效、安全性與患者生存質量驗證。

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TheraPeutic effects of beVacizumab combined with Pac1itaxe1-carboP1atin chemotheraPy on Patients with recurrent oVarian cancer

Chen Su，Jin Song，Zheng Xiaomei

DePartment of Gynaeco1ogy and Obstetrics，Affi1iated HosPita1 of Hainan Medica1 Co11ege，Haikou，Hainan，570102，China

[Abstract]ObjectiVe To exP1ore the theraPeutic effects of beVacizumab（BEV）combined with Pac1itaxe1-carboP1atin（PC）chemotheraPy on Patients with recurrent oVarian cancer and the safety. Methods SeVenty eight Patients with oVarian cancer recurrent within 3 to 6 months after the first-1ine treatment scheme of chemotheraPy were random1y and aVerage1y diVided into 3 grouPs. Three weeks was a treatment cyc1e. PC grouP was giVen intraVenous driP with 175 mg/m2Pac1itaxe1 on day 1 and 8 of eVery treatment cyc1e and 400 mg/m2carboP1atin on day 1. BEV grouP was giVen 15 mg/kg BEV on day 1 of eVery treatment cyc1e. Combination grouP was giVen intraVenous driP with 15 mg/kg BEV additiona11y 1 hour after the chemotheraPy regimen on day 1 of eVery cyc1e based on same chemotheraPy as PC grouP. Each Patient receiVed at 1east 3 cyc1es of treatment. ComParison was made in the c1inica1 resPonse rate （RR），disease contro1 rate（DCR），Progression-free surViVa1（PFS），oVera11 surViVa1（OS），and adVerse reactions among the three grouPs. Resu1ts In the PC grouP，the RR，DCR，and median PFS and OS were 34.62%，69.23%，and 5.81 and 13.27 months，resPectiVe1y. In the BEV grouP，the RR，DCR，and the median PFS and OS were 38.46%，76.92%，and 6.50 and 14.69 months，resPectiVe1y. In the combination grouP，the RR，DCR，and the median PFS and OS were 69.23%，96.15%，and 8.08 and 16.65 months，resPectiVe1y. The indexes aboVe in the combination grouP were significant1y higher than those in the PC and the BEV grouP（P＜0.05），whi1e the difference between the 1atter two grouPs was no significant（P＞0.05）. There were no significant differences in the toxic and adVerse reactions among the three grouPs（P＞0.05）. Conc1usion The treatment with BEV combined with PC regimen on recurrent oVarian cancer can a11eViate the Patient's condition and imProVe their surViVa1 and do not increase adVerse reactions obVious1y.

[Key words]beVacizumab；Pac1itaxe1；carboP1atin；recurrent oVarian cancer；theraPeutic effect

收稿日期：（2015-10-11）

文章編號1004-0188（2016）02-0154-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.014

中圖分類號R 737.31

文獻標識碼A

作者單位：570102?？?，海南醫學院附屬醫院婦產科