化學污染物對魚鰾的毒理學研究進展

韓建，何秋霞，韓利文，陳錫強，劉可春

山東省科學院生物研究所，山東省生物檢測技術工程實驗室，山東省生物傳感器重點實驗室，山東省科學院藥物篩選技術重點實驗室，濟南250014

化學污染物對魚鰾的毒理學研究進展

韓建，何秋霞，韓利文，陳錫強，劉可春*

山東省科學院生物研究所，山東省生物檢測技術工程實驗室，山東省生物傳感器重點實驗室，山東省科學院藥物篩選技術重點實驗室，濟南250014

魚鰾(swimbladder)是幫助有鰾魚類完成呼吸、保持流體靜力、感覺聲音等生理活動的重要功能器官之一。化學污染物暴露能夠影響魚鰾的正常發育或充氣，對有鰾魚類的生存具有潛在威脅。本文首先對魚鰾功能、形態發育及分子機制進行了介紹。其次對化學污染物導致的魚鰾發育異常或不充氣等毒性效應進行了總結，對特定污染物的潛在作用機制進行了綜述。最后對魚鰾的環境/生態毒理學研究提出展望。

污染物；鰾；毒性評價

近年來，關于化學污染物導致有鰾魚類的魚鰾(swimbladder)發育異常、不充氣或缺失的科研報道逐漸增多。鰾作為功能器官有助于有鰾魚類完成呼吸、保持浮力、感覺聲音等生理學功能[1-2]。如果魚鰾因污染物暴露而無法正常發育或充氣，尤其是在早期發育階段受到影響，失去正常生理學功能，那么這些有鰾魚類的捕食、躲避、生長、以及成魚階段的遷徙和生殖等行為均會受到嚴重影響，并且將最終導致其種群生存受到嚴重威脅[3]。在魚類分類中，骨鰾魚類(Ostariophysi)是真骨魚(Teleostei)中的第二大總目，包含5目、63科，近1 000屬，大約6 500種，約占全世界已知魚類種類的28%，約占淡水魚類種類的72%，分布在所有的大陸，其主要形態特征之一為具有鰾[4]。現階段水環境污染狀況已然不容忽視。然而如此龐大的有鰾魚類種群正面臨化學污染物帶來的鰾毒性威脅。因此，評價化學污染物對魚鰾發育的毒性效應，揭示潛在致毒機理，能夠為有鰾魚類種群的生存保護和污染物的環境健康風險評價提供有力的科學依據。本文就魚鰾功能、形態發育和分子機制做簡要介紹，對化學污染物等化學品的魚鰾毒性進行了重點綜述，對魚鰾的環境/生態毒理學研究前景做了展望。

1 魚鰾功能、形態發育及分子機制(Function, morphological development and molecular mechanism of fish swimbladder)

1.1 魚鰾功能

魚鰾是一個充滿氣體的囊狀結構，位于腸道的背部。對于當前生存的大多數有鰾魚類，鰾是有助于保持流體靜力平衡、無呼吸功能的器官，而許多原始魚類和少數硬骨魚類可以通過鰾或肺進行呼吸[1,5]。硬骨魚的肌肉、軟骨和硬骨等組織比其生存的水環境密度大，如果沒有浮力補償機制的話，其將在水中下沉，進行捕食、遷徙和生殖等生命活動的能量消耗將會變得巨大[3]。然而，魚類進化出了諸多生理特點來增大浮力，比如具有充滿氣體的鰾，肌肉含水量高，合成低密度脂肪，以及減少骨量等[3]。鰾內氣體可以降低魚體密度來抵消重力，通過控制氣體量可以讓魚體在一定水深范圍內保持零浮力(neutral buoyancy)，有助于大多數魚類在水中以最低能耗來維持懸垂姿態，這對魚類生存是至關重要的[3,6]。除上述功能外，某些魚類的鰾還具有感覺聲音的功能。例如，除鼠鱚目外的所有骨鰾魚類顱側4或5塊椎骨形態發生明顯變化，形成韋伯氏器(Weberian ossicles)，連于鰾和內耳之間來傳遞聲音[2,4]。

1.2 形態發育

不同種屬魚類鰾的形態結構相似，可根據鰾與消化道之間有無連通結構將現有有鰾魚類分為以下2個類別：成魚階段腸道與鰾之間有管狀結構(pneumatic duct, 鰾管)相連通的魚類被稱為管鰾類(physostomes)，反之稱為閉鰾類(physoclists)[1]。關于鰾發育，研究較為透徹的魚類是斑馬魚(Danio rerio)。現以斑馬魚為例，來介紹鰾的基本發育過程。斑馬魚屬于管鰾類，其成魚階段具有連接腸道和鰾的鰾管，鰾管前部靠近頭的部分為前鰾(anterior chamber)，后部連接的為后鰾(posterior chamber)。斑馬魚魚鰾發育是先在胚胎發育階段形成后鰾，而后在幼魚階段形成前鰾。后鰾的發育可劃分為3個階段：出芽階段(budding phase, 36-65 hpf, hours post fertilization)，增長/伸長階段(growth/elongation phase, 65-96 hpf)，以及充氣階段(inflation phase, 96-120 hpf)[7]。出芽階段主要是指前腸部位(foregut)上皮細胞向背部突出形成鰾芽。增長/伸長階段主要是指鰾芽增長并伸長形成氣動管(pneumatic duct)，末端發育形成后鰾，然后發育形成3個組織層，從內到外依次為：(內)上皮層(epithelial layer)，間質層(mesenchymal layer)和(外)間皮層(outer mesothelium)[7-8]。后鰾的充氣階段主要通過仔魚上浮到氣液面吞咽空氣(air gulping)來完成[7,9]。到18 dph(days post hatch)時，后鰾靠近顱側外突，形成聯通導管(ductus communicans)，導管末端形成前鰾芽，隨后前、后鰾均增長、伸長，血管、神經和肌肉組織形成，到25～30 dph，整個鰾發育完成并呈現充氣狀態，其基本形態與成魚階段相同[7-8,10]。發育完成的鰾通過鰾管與消化道連通，其連接處形成了類似括約肌的結構，前鰾腹側和后鰾兩側形成了較厚的肌肉帶，其他部位也形成了較薄的肌肉層；鰾的主動、靜脈由前腸系膜動脈的一枝延伸發育而來，并沿著鰾管分布至后鰾端口附近，而后逐級分支形成多個更細小的血管，動、靜脈毛細血管遍布整個魚鰾，并形成血管網；鰾部的神經纖維和終端分布情況與血管分布較為類似[10]。盡管后鰾第一次充氣使得仔魚浮力增加，但直到28～30 dph時幼魚魚鰾的血管、肌肉系統和神經支配才發育完全，從而實現對鰾的自主控制[8]。斑馬魚早期生命階段發育快，體壁透明便于活體觀察，分子生物學背景和前期研究基礎較為充實[3]。因此，通過研究污染物對斑馬魚魚鰾的毒性效應和致毒機理，有助于揭示污染物對有鰾魚類的毒性效應和毒理學作用模式等。

1.3 分子機制

鰾的生長發育受hedgehog(Hh)和Wnt通路調控，這2個信號通路在脊椎動物發育調控中高度保守[7,11]。在鰾發育初期，Wnt/β-catenin信號通路參與調控由前腸內胚層(foregut endoderm)向肝臟、胰腺和鰾的發育過程，敲降wnt2或wnt2bb均能夠導致魚鰾發育不全(hypoplasia)，這2個配體同時存在是鰾正常發育的必要條件[12]。通過對Wnt信號通路中的因子表達進行分析，發現wnt5b表達于鰾間質層細胞；fz2和fz7b這2個受體在間質層和外間皮層均有表達；lef1和tcf3均在Wnt通路中既能起共激活因子的作用，又能作為Wnt信號的下游靶標，前者表達于間質層和外間皮層，而后者在上皮層、間質層和外間皮層均有表達。通過抑制Wnt信號傳導，發現魚鰾發育和分化均受到抑制，其部分原因是各組織層的細胞增殖受阻和凋亡增加[13]。此外，還有研究證據表明，Wnt信號通路與hedgehog信號通路之間存在交互作用(cross-talk)，即Hh信號通路受Wnt信號通路調節，并與之形成負反饋調節[13-14]。

利用基因突變品系和基因敲降(morpholino knockdown)等分子生物學技術研究Hh信號通路在斑馬魚魚鰾早期發育階段中的調控作用，發現Sonic Hedgehog (Shha)是魚鰾上皮、間質層細胞生長和平滑肌細胞分化所必須的調控因子；Indian Hedgehog (Ihha)也是魚鰾上皮生長和間質層平滑肌細胞分化所必須的調控因子；抑制Hh信號通路，能夠導致上皮和間質層的缺失，以及外間皮層組織的破壞；Hh信號通路是通過調節魚鰾3個組織層的細胞增殖來促進其發育的[7]。然而，在鰾發育過程中Ihha基因與Shha基因的表達和生理功能是并行且互相獨立的[15]。實驗證據同時表明，fibroblast growth factor 10a (FGF10a)表達于鰾的間質層，fgf10a基因點突變后會導致魚鰾發育缺陷；表達于間質層的fgf10a和Ptcs(Ihha基因受體)與表達于上皮部位的Ihha和fgfr2(fgf10a基因受體)構成了相互依賴的反饋調控環，是魚鰾組織正常發育的重要調控環節[15]。另有研究報道，敲降pbx1 (pre-b-cell leukemia homeobox 1)轉錄因子的表達水平能夠導致鰾不充氣；機制研究結果暗示其可能在鰾發育后期起重要調控作用[16]。

2 魚鰾毒理學研究現狀(Toxicological research progress on fish swimbladder)

目前關于污染物暴露引起魚鰾毒性的科研報道越來越多，但大部分研究只是將魚鰾表型的改變作為評價發育毒性的諸多形態學指標之一，少數研究則對魚鰾發育的組織形態學變化和潛在作用機制進行了較為細致、全面的探討。因此，根據研究目的和深入程度不同，可將現有科研報道大致分為2類：一類是效應研究，即在評價胚胎/仔魚發育毒性效應時描述了后鰾形態變化，只觀察到表型為不充氣狀態；另一類是機制研究，即評價了特定污染物對魚鰾發育的毒性效應和致毒機理。

2.1 效應研究

無論是除草劑、二嗪農、多菌靈、菊酯類等農藥，還是抗生素類化合物，都能夠引起魚鰾異常。例如，研究酰胺類除草劑(甲草胺等)和農藥表面活性劑(農乳700等)對斑馬魚胚胎發育的毒性效應，均發現游囊(即鰾)關閉現象，即后鰾表現為不充氣狀態[17-18]。二嗪農(diazinon)暴露則能夠引起日本青鳉(medaka, Oryzias latipes)胚胎的孵化率降低，體長變短，并伴有嚴重心包和卵黃囊水腫，以及鰾不充氣[19]。多菌靈暴露能引起斑馬魚胚胎發育畸形，包括后鰾缺失等[20]。研究芐氯菊酯和氯氰菊酯在單一或復合暴露條件下對日本青鳉胚胎及仔魚的毒性效應，發現2種殺蟲劑在亞致死濃度下不論是單一還是復合暴露均能夠阻礙鰾的正常充氣[21-23]。雷帕霉素、氯霉素和磺胺嘧啶單一暴露均能引起斑馬魚胚胎發育畸形，主要特征有心包或卵黃囊水腫、脊柱彎曲、出血、凝血、尾部彎曲和后鰾缺失等[24-26]。

常見環境有機類污染物、化工原料等也能夠引起魚鰾不充氣或發育缺陷。例如，四溴雙酚A(TBBPA, 4 μmol·L-1)或雙酚AF (≥ 1.5 mg·L-1)暴露均能夠導致斑馬魚后鰾發育缺陷(不充氣)，幼魚出現心包水腫、卵黃囊水腫、軀體彎曲、死亡等現象[27-28]。雙酚A (≥ 500 μg·L-1)暴露能夠導致斑馬魚仔魚心包水腫、顱面部發育異常、后鰾不充氣和觸碰反應遲鈍等[29]。此外，溴代阻燃劑六溴環十二烷(HBCD)和2,2',4,4'-四溴聯苯醚(BDE-47)均能夠引起斑馬魚仔后鰾發育或充氣異常[30-31]。經苯并芘(B(a)P)或二惡英(TCDD)暴露后孵化的金頭鯛(seabream, Sparus aurata)，孵化率下降，伴有嚴重皮下水腫和組織壞死，其鰾的充氣受到阻礙[32]。另有研究發現，高氯酸鈉和氯化石蠟暴露均能引起斑馬魚胚胎的后鰾缺失[33-34]。以稀有鮈鯽(rare minnow, Gobiocypris rarus)為模型，研究氯化銨或對氯苯胺對胚胎發育的影響，結果發現氯化銨和對氯苯胺均能影響鰾的正常發育充氣，導致自由游動能力差等現象[35-36]。

重金屬暴露也能夠干擾魚鰾的正常發育或充氣。例如，銀離子(≥ 0.1 μmol·L-1)在較低暴露濃度下引起斑馬魚仔魚后鰾不充氣，從而影響了其游動能力，進而影響了其生存[37]。研究重金屬鎘和銅對雅羅魚(Leuciscus idus)及丁鱥魚(Tinca tinca)胚胎發育的影響，發現鎘或銅(≥ 100 μg·L-1)均能夠引起死亡率升高、發育遲緩、以及鰾異常等現象[38-39]。除了單一暴露，Yang等[40]還研究了鎘與氯氰菊酯在復合暴露條件下對斑馬魚胚胎發育的聯合毒性效應，發現鎘(≥ 200 μg·L-1)增強了氯氰菊酯的毒性效應，如仔魚身體彎曲、心包水腫、鰾不充氣、痙攣和氧化應激等。

除上述報道外，相關科研人員還研究了常用水產消毒劑(亞甲基藍、雙氧水、吖啶黃和氯胺T)或溫度(26 ℃和28 ℃)對神仙魚(angelfish, Pterophyllum scalare L.)鰾充氣的影響，結果顯示除了氯胺-T外，其余消毒劑均能夠顯著引起鰾不充氣；26 ℃水溫能夠引起8%的個體鰾不充氣，但28 ℃水溫下的個體鰾形態均正常[41-42]。

2.2 機制研究

化學污染物對魚鰾毒性致毒機理的研究報道非常少。現有研究大多是以斑馬魚為模式動物，集中于評價典型持久性有機污染物對胚胎/卵黃囊仔魚期后鰾發育的影響。例如，斑馬魚芳香烴受體(zebrafish aryl hydrocarbon receptor 2, zfAHR2)能夠介導2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)產生心包、卵黃囊和腦膜水腫，以及下頜發育短小和后鰾不充氣等發育毒性[43]。另有研究表明，TCDD在0～72 hpf內暴露對斑馬魚后鰾的發育形態學變化并無顯著性影響，但暴露個體在120 hpf時均無法形成正常的后鰾，說明TCDD引起鰾毒性的敏感暴露期是胚胎發育的前72 hpf；作者還推測TCDD引起仔魚心力衰竭，從而導致血液循環系統故障，繼而導致了后鰾發育異常[44]。3,3',4,4',5-五氯聯苯(PCB126)同樣能夠通過zfAHR2介導產生鰾毒性，導致后鰾鰾壁變薄，組織細胞發育異常，從而阻礙了后鰾的發育和充氣，同時結果顯示引起心包水腫的PCB126濃度(5 nmol·L-1)要高于引起鰾異常的濃度(2 nmol·L-1)[45]。三(2,3-二溴丙基)異氰脲酸酯(tris(2,3-dibromopropyl) isocyanurate, TBC, 2.5 μg·L-1)暴露能夠導致斑馬魚后鰾充氣異常，但未引起水腫之類的毒性效應，暴露敏感窗口期篩查結果表明敏感暴露期為72～96 hpf，這與后鰾開始充氣的時間相吻合；與發育調控相關基因表達水平沒有顯著變化，如Hedgehog信號通路中的shha和ihha基因，以及growth hormone/prolactin (GH/PRL)超家族中的prolactin基因和somatolactin基因，這表明后鰾的發育調控并未受到顯著影響；超微結構觀察結果顯示鰾組織細胞內囊泡萎縮和線粒體損傷；并且作者建議應當將鰾毒性評價納入魚類胚胎毒性測試方案中，作為必要的常規檢測指標[46]。較高濃度的全氟辛烷磺酸(PFOS, ≥ 16 μmol·L-1)通過干擾多個胚胎發育相關分子調控途徑來影響后鰾和腸道發育，致使后鰾不充氣，組織病理學結果顯示出一定程度的病變；暴露產生的活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)引起了II相酶(phase II detoxification enzymes)和nuclear factor erythroid 2 related factor (nrf2)信號通路中某些基因表達變化，從而揭示了氧化應激(oxidative stress)很可能在PFOS暴露導致的發育毒性中起重要作用[47]。另一研究對PFOS暴露敏感期進行了篩查，發現受影響的主要發育時期是后鰾充氣階段，PFOS (≥ 3.07 mg·L-1)暴露持續3 d或以上導致后鰾大小、體長和運動速度的顯著下降[48]。

目前關于前鰾發育毒性的研究也非常少。為了驗證甲狀腺受化學污染物干擾后，能夠引起鰾發育異常，研究人員分別以斑馬魚和黑頭呆魚(fathead minnow, Pimephales promelas)為模型，研究了甲狀腺過氧化酶抑制劑2-mercaptobenzothiazole (MBT)對甲狀腺激素水平和鰾發育的影響，MBT暴露并沒有對后鰾發育造成影響，而單純導致前鰾發育毒性效應，間接說明了污染物干擾甲狀腺激素調控系統會最終導致前鰾發育異常[49-50]。

3 總結與展望(Summary and perspective)

魚鰾是有鰾魚類的重要功能器官。關于魚鰾毒理學的科研報道越來越多，說明科研人員對化學品暴露導致魚鰾毒性的關注和重視程度越來越高。前述研究結果表明，不論是農藥、水產用藥、抗生素，還是典型有機類污染物、重金屬等，均對魚鰾的正常發育或充氣具有潛在威脅。這說明水環境中存在諸多能夠引起魚鰾異常的危險因素。然而，評價化學污染物等引起魚鰾異常的毒理學研究尚處于起步階段，仍然存在諸多問題亟需解決。因此，當前急需充分挖掘和利用現有魚類動物模型，來積極開展魚鰾毒理學研究，并著重解決以下幾個方面的問題：

⑴大部分實驗暴露濃度較高，導致大多數實驗中都伴隨有水腫、畸形等嚴重的表型變化。因此，開展較低劑量下魚鰾發育毒性的研究，同時需要明確魚鰾毒性在諸多亞致死毒性效應指標中所處的位置。

⑵當前，絕大多數研究只對污染物暴露引起的后鰾發育表型和病理變化做了檢測，缺乏對后鰾發育以及整個魚鰾功能調節等方面的毒理學研究。

⑶不同化學品的致毒機制可能有所不同，但現有鰾毒性的致毒機制研究都比較模糊。因此，需要針對不同污染物的毒性特點做深入研究。

⑷實際水環境污染狀況比較復雜，多種污染物同時存在，復合暴露毒性評價已成為當前環境/生態毒理學研究的熱點之一[51]。因此，有必要在研究單一暴露毒性的同時開展復合暴露條件下的魚鰾毒理學評價工作。

致謝：感謝華中農業大學水產學院(武漢)劉春生研究員在文章修改中給予的幫助。

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Review on Toxicology of Chemical Pollutants on Fish Swimbladder

Han Jian, He Qiuxia, Han Liwen, Chen Xiqiang, Liu Kechun*

Biology Institute of Shandong Academy of Sciences, Shandong Provincial Engineering Laboratory for Biological Testing Technology, Key Laboaratory for Biosensor of Shandong Province, Key Laboratory for Drug Screening Technology of Shandong Academy of Sciences, Jinan 250014, China

Received 25 July 2016 accepted 29 September 2016

Swimbladder is one of the most essential organs for the fish with such a gas chamber, and plays a key role in performing respiration, keeping hydrostatics and sensing sound, etc. Exposure to chemical contaminants could affect development and inflation of fish swimbladder, and thus might lead to a potential threat to fish with swimbladder. In this review, firstly, the function, morphological development and molecular mechanisms of fish swimbladder were introduced. Secondly, the reports on abnormal development of swimbladder and its non-inflation caused by exposure to chemical pollutants were summarized, and the potential mechanisms of action were reviewed. Finally, the perspectives on environmental toxicology or ecotoxicology of fish swimbladder were proposed.

contaminants; swimbladder; toxicity evaluation

山東省科學院青年基金項目(2015QN012)；山東省自主創新及成果轉化專項(2014ZZCX02105)；山東省自然科學基金三院聯合基金項目(ZR2015YL013)

韓建(1983-)，男，博士，助理研究員，研究方向為環境/生態毒理學和藥物篩選，E-mail: hanjian251314@163.com；

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: hliukch@sdas.org

10.7524/AJE.1673-5897.20160725001

2016-07-25 錄用日期：2016-09-29

1673-5897(2016)6-037-07

X171.5

A

劉可春(1964-)，男，博士，研究員，研究方向為毒理學和藥物篩選。

韓建, 何秋霞, 韓利文, 等. 化學污染物對魚鰾的毒理學研究進展[J]. 生態毒理學報，2016, 11(6): 37-43

Han J, He Q X, Han L W, et al. Review on toxicology of chemical pollutants on fish swimbladder [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2016, 11(6): 37-43 (in Chinese)