你必須知道的免疫腫治療瘤那些事

混亂的“腫瘤生物治療”！

說到腫瘤生物治療，可真是讓人愛恨糾結，一言難盡。作為腫瘤科醫生，我已經不止一次接到這樣的咨詢，經常有患者或家屬甚至是非腫瘤專科的醫護同行向我咨詢關于腫瘤生物治療的問題，可見這類宣傳很是深入人心。到某著名中文搜索引擎輸入關鍵詞“腫瘤生物治療”或“免疫治療”，你會發現，腫瘤生物治療被吹得神乎其神，簡直成了“靈丹妙藥”！

面對這類咨詢，考慮到非專業人士的醫學知識缺乏，為了避免糾纏不清或者誤導咨詢者，在時間有限的情況下，我有時會簡單化處理，直接回答“不要輕信！”我之所以敢這么簡單、干脆地回答，是因為我知道很多人所問的所謂腫瘤生物治療多半指的是諸如LAK、CIK等細胞治療，關于這類“細胞生物治療”的廣告可謂是鋪天蓋地，療效也被夸大。這種尚存在爭議、療效并不十分明確、本該在嚴格監管下的第三類醫療技術在我國可以說已經到了濫用的程度。病人和家屬往往有“病急亂投醫”“抓救命稻草”的心理，而正是因為有這種心理作祟，不規范的治療就有了市場。

其實對于腫瘤生物治療，簡單地用“有用或沒用”來回答并不科學，因為生物治療是一個包含很多內容的、非常廣的概念，而不能簡單的一言蔽之。

那到底什么是腫瘤生物治療呢？其實它主要指的是通過把人體本身就已經存在的疾病防御機制給重新調動起來，或者通過應用某些生物活性物質/制劑等來刺激人體自身產生抗腫瘤的生物學反應，從而達到殺傷腫瘤細胞、抑制或消除腫瘤生長的目的。很顯然，這與傳統的手術、放療和化療等腫瘤治療手段截然不同，有學者將生物治療稱為腫瘤治療第四類模式。生物治療確實前景廣闊，但腫瘤生物治療絕不是僅僅指那些被廣為宣傳的“細胞治療”，它至少可分為三大類：腫瘤免疫治療、腫瘤基因治療、腫瘤分子靶向治療。當然這只是人為的大致歸類，它們相互之間存在交叉，而很多人經常問到的所謂生物治療指的只是細胞治療，而細胞治療其實只是免疫治療中的一種。在腫瘤各大治療手段中，所謂的免疫細胞治療是最混亂的，必須要加強監管和規范。

腫瘤免疫治療是怎么一回事？

所謂的免疫治療，其實通俗一點說，就是通過調動人體內的“警察系統”，監控并消滅壞分子，也就是癌細胞。但同樣是“警察”，也歸屬不同的體系，可以有不同的布控，就像有武警、特警、刑警、交警，發揮不同的作用。

免疫治療大致可以分為三大類，一是主動性免疫治療，即腫瘤疫苗治療；二是被動免疫治療（過繼免疫治療），主要是指細胞治療；三是非特異性免疫調節劑。

什么是主動免疫治療（腫瘤疫苗）？

如果把人體比作一個城市，人體得了腫瘤就好比是城市的治安出問題了，或者城市出了亂子，有壞分子在搗亂破壞城市，怎么辦？當然要出警！這出警也有講究，要根據不同的需求以及本城市自身的警力強弱進行相應的布控，不能隨意亂來。有的可以通過調動自身的警力，主動出警，有針對性地布控“武器”（細胞毒性淋巴細胞或抗體），去殺傷和控制“壞分子（癌細胞）”，用專業的名詞就是“特異性主動免疫治療”，也就是“腫瘤疫苗治療”。說到疫苗，大家都非常熟悉，但與通常的那些預防性疫苗不同，這里說的腫瘤疫苗是治療性疫苗，用于治療已得了癌癥的患者，也就是通過腫瘤疫苗去激發癌癥病人機體對腫瘤產生特異性的免疫應答，從而對腫瘤進行有效的排斥殺傷和控制。它的優勢在于一旦獲得成功，抗腫瘤的作用比較持久，同時，相比化療、放療等，它的不良反應比較小，但它的抗腫瘤能力仍很有限，因此更適合那些腫瘤負荷較小的病人，而對于那些腫瘤負荷較大的病人，則最好通過化療等方法降低腫瘤負荷后再進行。目前真正被美國食品和藥品監督管理局（FDA）正式批準臨床應用的僅有Provenge（Sipuleucel-T，普羅文奇），是一種針對前列腺酸性磷酸酶的腫瘤疫苗，用于治療無癥狀或癥狀輕微的激素抗拒性前列腺癌，我國內地還沒有腫瘤疫苗批準用于臨床治療。

什么是被動（過繼性）免疫治療？

除了可以主動出警，有時我們還可以通過把自身的那些被壞蛋分子破壞而失去戰斗力或戰斗力受到削弱的警察送去別的地方進行“培訓”和“充電”，以便恢復戰斗力，或者直接向另一個城市借用警察，經過恰當的“培訓”武裝后，最終獲得能用于本城市作戰的“警力”，去打擊壞分子（癌細胞），這種出警方式用醫學專業的名詞就是“被動（過繼性）免疫治療”。其中主要指的就是免疫細胞治療，也就是通過分離病人自身的或采集分離另一健康人的淋巴細胞，經過在體外進行激活以產生足夠數量的能夠識別腫瘤抗原標志的T細胞（可以殺傷癌細胞的警察），然后回輸到病人體內，最終去消滅腫瘤。

細胞治療從理論上聽起來確實讓人眼前一亮，但現實是，有時我們所需要的“合格”警察并不能達到足夠的數量，或者根本就沒有培訓出合格的警察可供使用，或者這些警察由于某種原因“眼瞎”，無法準確找到壞人，純粹是空架子擺設，這樣的“警察”再多也沒用，這正是細胞治療聽起來很美，但有時結果卻并不如人意的原因所在，也是其面臨的最大困境之一。比如很多人經常聽到或咨詢的細胞治療之一的LAK細胞治療，也就是淋巴因子活化的殺傷細胞治療，有研究顯示其對治療某些腫瘤可能有效，但迄今沒能拿出讓人信服的證據，目前這一療法的臨床應用其實基本被放棄。又比如CIK細胞（細胞因子誘導的殺傷細胞），它是外周血單個核細胞經過IL-2、γ干擾素等細胞因子在體外進行誘導分化而獲得的NK樣T細胞，它的細胞毒作用比LAK細胞更強，治療某些實體腫瘤手術后的病人以及淋巴瘤、白血病等自體干細胞移植或放化療后微小殘留病變患者顯現出一定的療效，但CIK細胞目前在臨床應用上仍有很多問題有待解決。另外，還有諸如TIL細胞、DC細胞等。以上這些細胞治療均沒有得到任何一個權威治療指南和診療規范的明確推薦。

上面說到的這些大家熟知的過繼性細胞治療，其臨床療效遠沒有達到我們的期望，最根本的原因之一可能就是，盡管你培養出了一大堆的免疫殺傷細胞，（比如T細胞、NK細胞），但其識別腫瘤細胞的能力極其有限，也就是說，培養的警察再多，不能認出壞蛋是誰，也是白搭，或者只能認出少量壞蛋，這樣效率就非常低，培養出10 000名警察，只能抓到有限的幾個壞蛋，這顯然是不行的。因此，醫療界一直在這方面不斷研究和努力以求突破。近來迅速發展起來的也是最被專業人士看好的一種細胞治

療是CAR-T細胞（Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy），即“嵌合抗原受體基因修飾的T細胞”治療技術，它是通過提取病人或捐獻者的T細胞，在人體外進行培養并對其進行基因修飾，使它能夠識別癌細胞的某個表面抗原標記，然后再把這種經過修飾的T免疫細胞回輸到病人的身體內，利用抗原抗體特異性結合的機制，也就是這個武器會專門找那個帶有特定表面抗原標記的癌細胞，從而達到定向攻擊相應的癌細胞的目的。已經有研究報道，把它用在慢性淋巴細胞白血病的治療并且取得了成功，并開始在其他類型的白血病以及淋巴瘤和某些實體腫瘤中開展研究，并取得可喜的療效，這種CAR-T細胞免疫治療可以說是開啟了腫瘤免疫治療的新紀元。

盡管目前這種CAR-T細胞免疫治療在臨床研究中取得巨大的成功，但全世界都還沒有正式批準用于臨床廣泛應用，也仍處在臨床研究階段，而且CAR-T細胞治療的風險也不容忽視，比如它可能會導致細胞因子釋放綜合征，表現為高熱、低血壓甚至休克死亡等。

什么是非特異性免疫調節劑？

非特異性免疫調節劑包括白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）等，主要是通過刺激免疫效應細胞來治療腫瘤，打個比方就是通過激勵警察的戰斗力對壞蛋分子進行打擊殺傷。α干擾素很多人可能聽過，它是第一個被證實具有抗腫瘤活性的細胞因子，已被批準用于慢性淋巴細胞白血病、低度惡性非霍奇金淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腎癌等的治療；白介素-2被批準用于治療惡性黑色素瘤和腎癌。由于這種免疫治療是非特異性的，因而可能會帶來較嚴重的副作用，有時甚至是致命的。

還有一類近年受到熱烈追捧的所謂免疫檢查點阻斷劑，也可以歸為非特異性免疫調節劑，是通過把那些壓制警察戰斗力的負面力量給去除掉，從而恢復警察的戰斗力，專業術語就是通過解除機體的免疫負調控機制，使被抑制的抗腫瘤免疫重新發揮作用，有點“負負得正”的意思，比如CTLA4阻斷劑Ipilimumab（依匹單抗）是一種抗CTLA4的單克隆抗體，它能使原本被抑制的抗腫瘤免疫得到解除，從而真正調動起抗腫瘤免疫反應。抗PD-1的單克隆抗體Nivolumab也是類似的機理，目前已被批準用于惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌，取得了非常顯著的療效，其他更多惡性腫瘤的臨床試驗也正在加緊進行中，初步結果也已顯示出激動人心的療效，非常有前景，將來有可能改變腫瘤治療的格局。

理性地對待腫瘤免疫治療技術

盡管對這些不規范的治療我充滿著憤慨，有時甚至會以較極端語氣去批判，但我針對的其實不是這些治療技術或藥物本身，而是某些使用者不合規、不按適應證的濫用，或者將仍處在臨床研究階段的治療手段和藥物拿到臨床直接應用。對待這些治療技術，要辯證、理性地去對待，既不要全盤否定，又不能濫用。當然，如果有這類新藥或技術的正規臨床試驗，我鼓勵符合條件的病人盡量參加。記住：我說的是正規臨床試驗，而不是某些醫院科室自己搞的所謂臨床試驗（其實那只是病例觀察）。