細胞自噬：大隅良典發現了什么

文◎張田勘

2016年10月3日，瑞典卡羅林斯卡學院宣布，2016年諾貝爾生理學或醫學獎授予日本東京工業大學名譽教授大隅良典，以表彰他在細胞自噬研究中取得的成就。

此前，大隅良典所帶領的研究小組宣布，他們成功探明了細胞自噬的啟動機制。該研究對預防和治療由細胞自噬引發的癌癥和神經類疾病有重要意義。

值得注意的是，90年代初在大隅良典發表相關論文時，有關細胞自噬的論文一年總共不過幾十篇；但進入21世紀后，相關論文迅速增加，現在已經發展到每年幾千篇，細胞自噬已經成為一大研究領域。那么，大隅良典研究的細胞自噬到底是什么呢？與人類的健康又有什么關系呢？

細胞為何要自噬

自噬是細胞內的一種“自食”現象。細胞在新陳代謝過程中會不斷產生受損傷的細胞器，如受損的線粒體、蛋白質聚合體等，這就需要細胞清理它們，于是就有了細胞的自噬。通過自噬作用，組織和細胞對自身不斷地清理，以保持細胞的穩態平衡。這個有點像用吸塵器清潔衛生，以吸收室內各種臟東西，從而保持室內環境的清潔。

最早研究細胞自噬并提出這一概念的并非大隅良典，而是比利時的科學家杜夫（Christian de Duve）。他在20世紀50年代通過電鏡觀察細胞的內部情況時，發現了溶酶體——細胞內的一種細胞器，其功能是處理細胞攝入的營養物質并分解較大的顆粒。與此同時，他也發現了自噬現象，并且在1963年溶酶體國際會議上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、電子顯微鏡專家克洛德和帕拉迪分享了1974年的諾貝爾生理學或醫學獎。

未來有各種可能性

在2016年諾貝爾生理學醫學獎新聞發布會后，有記者采訪諾貝爾生理學或醫學獎委員會主席朱琳·吉拉斯，問到大隅良典的細胞自噬機理有何應用前景。吉拉斯稱，“盡管在未來有各種的可能性，但大隅良典的工作實際上是在更為基礎的層面讓人們理解細胞的工作方式，并不是專注于應用。”

盡管吉拉斯認為細胞自噬主要是揭示細胞的機理，而非專注于應用，但是細胞自噬的應用還是有多方面的前景，因為細胞自噬與許多疾病、衰老和生命現象相關。

在機體感染后，自噬能夠消滅外來入侵的細菌和病毒，而且自噬對于胚胎發育和細胞分化也非常關鍵，細胞還能夠利用自噬來消除損傷的蛋白質和細胞器，這種細胞內部的質量控制機制，對于應對老化帶來的副作用也發揮著至關重要的作用。

現在，研究人員發現，干擾自噬作用或許與帕金森病、2型糖尿病及其他機體障礙直接相關，自噬基因的突變往往也會引發遺傳性疾病的發生，干擾自體吞噬過程既可能治療癌癥，也可能誘發癌癥發生。因此，研究人員正在根據自噬的機理和過程進行更為深入的研究，來開發新型靶向作用的自噬療法，以治療多種類型的疾病。

在自噬的原理充分揭示后，將會引發更多的醫療和藥物變革，造福人類。

細胞自噬與癌癥防治

美國芝加哥大學的研究人員最近發現，抑制細胞的自噬過程，能夠有效阻斷腫瘤細胞遷移和動物腫瘤模型中的乳腺癌轉移，因為自噬在腫瘤轉移過程中發揮了非常重要的作用。研究人員對患癌小鼠進行研究，敲除了癌細胞中的自噬關鍵基因Atg5和Atg7，隨后在顯微鏡下觀察癌細胞的遷移運動情況，結果發現對照組癌細胞的遷移運動比較活躍，但敲除了自噬關鍵基因的癌細胞不能移動，它們似乎被卡住了。

這意味著利用這一點可以阻止癌細胞的轉移。因為自噬是高度轉移性腫瘤細胞運動和侵襲所必須的一個生物學過程。抑制自噬或許是臨床上阻斷腫瘤轉移擴散的一個有效方法。

同時，結合自噬作用也可以讓藥物（化療）治癌產生更好的效果。科羅拉多大學癌癥中心索伯恩（Andrew Thorburn）等人最近的一項研究顯示，腫瘤受到抗癌藥物的攻擊時，一些較敏感的細胞死亡，但另一些有抵抗力的細胞卻存活下來。原因在于這些敏感細胞和抵抗細胞之間存在自噬凈化自己的能力不同。

例如，用一種稱為IC-50的藥物處理癌細胞，50%的癌細胞會死亡，但另外50%的細胞能夠存活。為什么有這種差異呢？研究發現，這取決于細胞自噬水平的差異。因為，自噬可以在壓力條件下幫助細胞生存。

因此，自噬水平低的癌細胞在接受藥物處理時死亡率會更高。但實際上研究人員發現，癌細胞死亡率的高低不僅依賴于細胞的自噬水平，還取決于抗癌藥物的作用機制。根據自噬水平的高低將細胞分組，然后用兩種激活細胞死亡受體的藥物處理細胞。用第一種藥物處理時，自噬水平高的細胞死亡率最高；用第二種藥物處理時，自噬水平低的細胞死亡率最高。可見，使用的藥物不同，自噬的影響相反。也就是說，細胞自噬水平的差異，使得其對不同的藥物有不同的敏感性。

研究人員在不同類型的癌細胞中也觀察到了類似的差異。這提示，在治療癌癥時，可以根據不同癌細胞自噬的機理和過程配以不同的藥物，以取得更好的療效。

細胞自噬與減肥

細胞自噬當然不只是治療疾病，它還與生命現象、新陳代謝有關，甚至可以應用到人體減肥，由此不僅可以預防疾病（肥胖是多種疾病的根源之一），還可以延長人的壽命和讓人類合理利用資源，尤其是食物。

人體內存在棕色和白色兩種脂肪，前者引起肥胖，因為白色脂肪堆積在皮下，負責儲存多余熱量；但棕色脂肪阻止肥胖，因為棕色脂肪負責分解引發肥胖的白色脂肪，將后者轉化為二氧化碳、水和熱量，本身不儲存熱量，所以，棕色脂肪具有減肥功效。

美國加州大學舊金山分校的研究人員最近在《細胞代謝》上發表的論文指出，自噬介導的線粒體清除，是導致棕色脂肪細胞向白色脂肪細胞轉變的一個關鍵調控過程，抑制該過程可以維持棕色脂肪細胞的形態和功能，從而可以讓白色脂肪細胞棕色化，找到治療肥胖或減肥的新方法。

在脂肪細胞中特異性敲除Atg5或Atg12基因，可以抑制自噬，從而能夠阻止外部刺激撤除之后棕色脂肪細胞喪失，由此可讓后者維持高產熱能力，改變人們因飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗。

大隅良典的科研之路

大隅良典的研究之路有幾個特點：目標始終如一、學業傳承和堅持做自己高興的事，最終獲得不凡成果。

大隅良典是通過研究酵母來研究細胞自噬的。現年71歲的大隅良典研究酵母約40年，這種堅持不是所有人都能做到的，而且酵母也是其他研究人員并不青睞的研究領域。他之所以專注于這一研究課題，是因為他自認有“乖僻精神”，做別人不愿做的事。他說，“我討厭與人競爭，沒人做的領域，我身為先鋒，開疆辟土，這樣比較快樂。”

大隅良典自小在偏遠的海濱城市福岡上學，他是家中4個孩子中最小的一個。在其就讀小學時，比他大12歲、在東京念大學的哥哥返家，買了一本有關宇宙、生物以及化學的書籍送給他。這本書對他影響至深，奠定了他日后從事自然科學研究的信念。

大隅良典1967年從東京大學畢業，1972年獲得博士學位，1974年被其導師今堀和友推薦，遠渡美國，進入諾貝爾醫學獎得主杰拉爾德·埃德爾曼研究室，擔任博士后研究員。而這個實驗室的主攻方向是研究細胞生物學，并且從這個實驗室出現了4位細胞生物學方面的諾貝爾獎得主，分別是克勞德(AlbertClaude)、帕拉第(GeorgePalade)和迪夫(Christian de Duve)、岡特·布洛貝爾（GunterBlobe）。

由此，大隅良典繼承了埃德爾曼研究室研究細胞生物學的傳統，并且確定了自己最終的科研方向。1988年，43歲的大隅良典成為東京大學教養部的助理教授，第一次有了自己的實驗室，51歲評上教授。

1977年回到日本后，大隅良典一直孜孜不倦地研究酵母。20世紀90年代，大隅良典在酵母中發現了細胞自噬過程和重要作用，并于1992年在《細胞生物學雜志》發表論文，描述了在營養缺陷的條件下，酵母體內會發生自噬降解胞質中的成分，由此證明自噬對酵母在饑餓的狀態下的存活是必需的。

此后，大隅良典繼續對酵母為何要自噬進行深入研究。他的課題組讓酵母在饑餓的條件下生長，然后篩選看哪些基因是酵母存活所必須的，而且還要在顯微鏡下觀察自噬體是否形成，與酵母液泡是否融合等指標，最后終于篩選到了參與自噬調節的15個關鍵基因（自噬基因），其中最先發現的一個基因被命名為Atg1。2000年，大隅良典又參與克隆了目前廣泛使用的自噬標志物LC3。迄今，研究人員已經發現并克隆了40多個ATG基因。

大隅良典總結自己的科研經驗有幾條：一是做別人不愿做的事，二是目標始終如一，即使這樣的研究很微小，“之所以我的研究能精確地解釋自噬現象，是因為我一直致力于酵母研究，并且能在電子顯微鏡下觀察它們。”三是日積月累，涓涓細流終成大河。他說：“我所走的路都是很細很細的，但小小的發現，能造成大漩渦。”

所有這些必然導致一個結果，“花開在做別人不做的事情上”。