從臺灣實驗動物中心看島內生物科技發展成就

徐強 劉東

成立背景

生物科技系運用分子生物學、生物化學、微生物學、細胞生物學、免疫學等生命科學知識及衍生的技術，如基因改造、蛋白質工程、細胞工程、生物體反應利用、發酵、組織培養等，將其應用到農業、食品、資源環保、材料化工、機電資訊以及醫療保健服務等經濟領域，研發制造出各種新型產品，包括胰島素、生長激素、血清、單克隆抗體、新型疫苗、多肽藥物、蛋白重組藥物、基因重組藥物、診斷試劑、生物芯片等，以改善人類健康及生活品質。

臺灣最早的生物科技主要應用在制藥行業。上世紀50年代初，當時阿司匹林、青霉素等西藥十分緊缺，島內陸續有人開設多家規模很小、設備簡陋的制藥廠，將進口原料藥分裝后生產一些成藥制劑。60年代，臺當局鼓勵引進外資和技術，在島內先后成立一批外資及合資制藥企業，開始生產多種劑型的解熱鎮痛藥、氯霉素等化學合成藥。70年代隨著制藥工藝逐步提高，臺當局鼓勵島內企業生產一些緊缺的原料藥，品種多達上百種。到80年代，臺灣生物、化學、醫學等基礎研究取得重要進展，島內開始掀起第一波生技產業熱潮。臺當局1982年修訂“科學技術發展方案”時，把生物技術和肝炎防治增列為八大重點發展科技領域之中。1985年又提出“發展臺灣生物技術及生物工業方案”，并成立行政部門下屬“生物技術與制藥產業發展推動小組”，牽頭組織實施由科技、衛生、農業、經濟等主管部門相關機構及臺灣中研院等共同參與的大型生物科技研發計劃，涉及遺傳工程、基因重組、融合瘤、組織培養、生物化學工程、血液科技、肝炎疫苗、農作物育種及種禽畜繁殖等方面，取得一定成果，然而由于缺少實驗動物方面的條件相關科研設備和人才，難以開展重要的生物實驗研究，導致此后生物科技一直發展緩慢。

所謂實驗動物是指經人工飼養、繁育的專門用于科學實驗的一些特殊種類（例如不帶各種病原體，或對其攜帶的微生物及寄生蟲實行控制，其遺傳背景明確、來源清楚）的動物，用于在實驗室內開展有關生物學、醫藥學等方面的科學研究、教學、生產和檢定等，以獲得新知識或解決產業公害、食品公害、藥品毒性等直接影響人體健康的某項具體關鍵問題。特別是在嚴格消毒環境下經過專門培養的無菌實驗鼠，身上沒有任何檢測得到的病毒、細菌或寄生蟲，可以用來接種單一或特定菌種，產出已知菌鼠，用于基因改造、癌癥、腸道微生物、消化道生理、免疫、藥物動物學及營養學研究，是珍貴的實驗鼠資源。

隨著近年來生物醫學科學的突飛猛進發展，人們逐漸認識到實驗動物不僅涉及糧食、人口、疾病治療、環境保護等的重大社會問題，而且還涉及到地球上所有生活著的動物生存問題，而對這些問題的研究，最終必然要通過動物實驗（包括動物疾病模型的開發等）來闡明并解決?？茖W家借助實驗動物去探索生物的起源，揭開遺傳的奧密，攻克癌癥的堡壘，研究各種疾病與衰老的機理，監測公害、污染，保護人類生存的環境，生產更多更好的農畜產品為人類生活造福，更涉及到藥品、生物制品、農藥、食品、添加劑、化工產品、化妝品、航天、放射性和軍工產品領域。因此，實驗動物科學被認為是生命科學研究的基礎和條件，是人類追求幸福生活的支柱，已經成為現代科學技術不可分割的一個重要組成部分，已形成一門獨立的綜合性基礎科學門類。其作為科學研究的重要手段，不僅直接影響到許多領域研究課題成果的確立和水平的高低，而且它的提高和發展又會把許多領域課題的研究引入新的境地。為此，所有發達國家對實驗動物科學的發展均給予高度重視，其投入的經濟物資和技術力量幾乎可與發展核科學相提并論，成為衡量一個國家或地區科研水平的重要標志。

早在1984年12月臺灣中研院院士會議及1986年“第三次全臺科技會議”時，與會人員均建議設立實驗動物繁殖中心，因為實驗動物在生物、醫學及農學研究上為不可或缺的基本材料。發達國家為確保科學研究及測試結果的準確性與可靠性，對實驗動物的飼養、繁殖及應用均有一定嚴格標準與要求。而當時島內附設有供應實驗動物的教學及研究機構非常分散，且因欠缺專業飼養條件，所供應的實驗動物在質與量上均無法滿足島內研究人員的需求。1987年1月，臺當局行政部門指示由科技主管部門負責，臺灣中研院與衛生主管部門協辦該計劃。

1988年10月，臺灣科技主管部門將規劃草案報行政主管部門審批，同年12月獲正式核準并撥下撥1億元新臺幣經費。由于當時島內缺乏此類人才，科技主管部門特意聘請旅美實驗動物專家洪昭竹回臺灣，主持該項計劃及中心建成后的日常運營工作。

該中心建于臺北市南港區中央研究院院內（地址為臺北市研究院路二段128號），設計為兩層共約7000多平方米的研究大樓，原定1989年6月動工，兩年半內完工。然而，大樓剛開始興建就遭到周圍居民的抗議，擔心飼養實驗動物會產生異味或造成環境污染，加上多數人反對用動物進行實驗，因此大樓地基才剛挖好，就被附近居民團團包圍，要求停工遷址，這一下就停工了1年多，差點就建不成。

最終，由該中心副主任翁聰標親自率人與附近居民進行耐心解釋，讓他們了解實驗動物的飼養管理制度經過重重把關，飼養環境甚至比一般人的居住空間更干凈，才勉強化解民眾的不滿，使研究大樓順利落成。1994年夏，該中心開始正式運營，最初只有專職人員12人，屬于臺灣科技主管部門人事編制，每年生產無菌實驗小鼠162，750只、大鼠27，900只、倉鼠6375只、天竺鼠6800只。自1995至1998年，已供應全島各研究機構18萬只無特定病原且遺傳性純正的鼠類實驗動物，有力地推動了這一時期臺灣生物科技基礎研究的快速發展。

推動臺灣生技產業快速發展

上世紀90年代中期，為追趕世界發達國家先進科技水平，時任臺灣領導人李登輝提出建設臺灣成為亞太地區研究重鎮和高科技制造中心的所謂“科技島”計劃。為此，臺灣行政主管部門于1995年發布“加強生物技術產業推動方案”，并成立“生物技術產業指導小組”，從法規制度、投資環境、專案研究計劃、人才培訓、建設生技園區等著手，制定加快推動生物技術產業發展的各項措施，由此催生了島內第二波生技熱潮。

1997年4月，臺灣行政主管部門召開第一次“生物技術產業策略會議”，正式將生物技術產業列為繼電子、信息、通訊產業后另一個“明星產業”，并決定以后每年都要召開一次“生物技術產業策略會議”（2002年后與其他“產業策略會議”合并）。在1998年“第二次生物技術產業策略會議”上，決定將以蛋白質藥物、中草藥、診斷檢驗試劑為重點的制藥與生物技術研究列入島內發展計劃。為了集中力量，臺當局行政主管部門仿照成功推動資訊產業的模式，成立了包括科技、經濟、農業、衛生、教育等主管部門與中研院共同組成的跨部門領導機構來共同配合推動生物技術產業發展。

臺灣經濟主管部門適時提出“發展臺灣成為亞太制造中心——生物技術與制藥工業推動計劃”，并成立“生物技術與制藥工業發展推動小組”，制定了《生物技術發展策略與措施》，提出健全法規體系，推動投資，研究發展，技術轉讓，培育與使用生物技術人才，保護知識產權，以及相互認證與資訊等，目標是把臺灣建設成為國際生物技術企業研發與產業化的重要環節及亞太地區生物技術產業研發、制造與運營中心，并希望以此促進民間企業的相關投資。其后，又制定《促進企業開發產業技術辦法》，將生物技術產業列為十大新興工業之一，鼓勵企業投資研究發展。工研院也在1999年成立生物醫學工程中心（后更名為生技與醫材研究所）。

臺灣科技主管部門提出包括基因醫藥衛生科技在內的4項尖端研究計劃，包括建立臺灣本土特有基因資料庫，利用基因科技預防、診斷、治療臺灣民眾常見病與多發病、開發藥物等，開始醞釀及組織實施大規模的“農業生物技術科技計劃”和“制藥與生物技術科技計劃”，并在新成立的臺南科學園區設立生技產業專區，在新竹科學園區南部設立生技產業基地，重點發展原料藥產業及檢驗試劑、新劑型及新藥的制藥產業。

臺灣教育主管部門也開始推動在島內各高校普遍設立生物技術相關的系/所，以及成立創新育成中心，確定了醫學電子與影象系統、生理光學與超聲波、生物力學與骨科材料、生物醫學材料、制藥工業、醫檢與醫學生物技術等六大發展重點，以大學科研成果為基礎，專注于產學合作、產品與技術開發以及產業技術咨詢服務的推動，運用技術轉讓機制與研發補助計劃，協助廠商建立生物技術研發能力，同時構建生技產業基礎設施，以完善其產業發展環境。

臺灣衛生主管部門1996年11月公布《藥品優良臨床試驗規范》（簡稱GCP），1998年7月成立醫藥品查驗中心，協助技術性審查、咨詢與法規草擬，并在島內各制藥企業全面推動GCP的實施及實地查核。

到2000年前后，島內生技醫藥產業年產值已達到新臺幣60億元左右。由于實驗鼠在生物醫學研究上有其不可取代的地位，包含新藥開發過程中的臨床前安全性試驗、心血管、生理及記憶學習等特殊領域的研究等。臺灣實驗動物繁殖及研究中心主要為配合島內生物醫學研究需要，持續提供高品質嚙齒類無特定病原實驗動物，包括無菌實驗小鼠、大鼠、倉鼠及天竺鼠等。2000年前后，該中心獲得臺灣科技主管部門經費投入1190萬元新臺幣，每年為島內各大學、研究機構、醫院及民營生物技術公司等100多家機構提供各種實驗動物10余萬只，營收金額約1000多萬元新臺幣。

為保障實驗動物質量，該中心針對動物健康狀況進行健康監測，包括血清病毒抗體、管制病原抗體、組織病理解剖、寄生蟲檢查等檢測，同時為維持近親品系實驗動物遺傳特性及品質純正，進行實驗動物同功異構酵素生化標記篩檢的遺傳監測。

為長期保持近親品系種原的可持續利用，該中心持續進行近親品系與基因改造小鼠種原胚與精液冷凍保存，建立臺灣實驗小鼠種原庫，完成10個品系、2000余顆冷凍胚及繁殖層小鼠2品系1000余顆冷凍胚。

此外，該中心還利用從海外引進的胚凈化復育技術，將遭受病原污染品系移置到干凈的代養母鼠子宮內懷孕并出生代養，及將已開發的無菌動物產制技術完成產制3個品系及1個品種無菌小鼠，有效建立島內首創的無菌小鼠種原族群。在提供實驗動物科技服務方面，該中心開辦實驗動物管理培訓課程，每年培訓數十名此類人才，還積極推動南部科學園區實驗動物中心建設，促進南科生物醫學產業聚落成形。

改制為“國研院”下屬實驗動物中心

進入新世紀后，隨著全球生物科技風卷云起，臺當局雄心勃勃，在“挑戰2008發展重點計劃（2002—2007年）”中，將生物技術產業列為“兩兆雙星”產業之一，并在2005年4月提出“生醫科技島計劃”，內容包括建立民眾健康資訊數據庫、臺灣生物資料數據庫以及臨床試驗與研究體系等3項重點計劃，分別投入100億元、30億元與20億元新臺幣資金。臺當局修訂后的“加強生物技術產業推動方案”，將設立生技產業聚落列入推動項目之中，在北、中、南各地區共設立三個“中央主導型園區”，包括南港生物科學園區、新竹生物醫學園區和屏東農業生物科技園區，以及6個地方主導型或與當地產業經濟結合的園區，包括高雄生物科技園區、宜蘭縣海洋生物科技園區、嘉義縣香草藥草生物科技園區、彰化縣花卉園區、臺南縣蘭花生物科技園區等，掀起推動生技產業發展的第三波熱潮。

臺灣科技主管部門從2002年到2010年，同時組織實施多期大型“農業生物技術科技計劃”、“生物制藥科技計劃”和“基因體科技計劃”，共投入317.6億多元新臺幣，可謂下了血本。臺灣中研院2003年1月成立基因體研究中心，2004年1月又在南部科學園區設立生物科技實驗中心。經濟主管部門也在臺北市南港設立生技育成中心；制藥工業技術發展中心更名為醫藥工業技術發展中心，研發范圍擴展至西藥、中草藥新藥及醫療器材；臺灣工研院則成立醫療器材科技中心。2003年，臺當局仿效工研院模式，將實驗動物繁殖及研究中心改制為自主運營、自負盈虧，名稱也改為“國研院”下屬“國家實驗動物中心”（本文稱臺灣實驗動物中心）。

科學家利用動物實驗進行生醫研究時，常常因為實驗動物本身的微生物狀態影響實驗結果而苦惱，尤其是探討腸道微生物對動物體的影響時，因欠缺能夠進行單一細菌，或是細菌間交互影響的動物模式，研究很難執行。鑒于此，該中心特別派科技人員赴外國研習，引進美國杰克森實驗室（The Jackson Laboratory）小鼠飼育管理制度，2003年又成功引進隔離操作箱技術，并加以改良，提高效率，開發出全臺灣第一個無菌實驗鼠。這種無菌實驗鼠住在與外界完全隔離的塑料箱中，身上沒有任何檢測得到的病毒、細菌或寄生蟲，可以用來接種單一或特定菌種，產出已知菌鼠。經過5年的努力，培育出6種完全無菌鼠，供島內研究人員使用，主要用于基因改造、癌癥、腸道微生物、消化道生理、免疫、藥物動物學及營養學研究，成為珍貴的實驗鼠資源，協助提升臺灣生物科技的國際競爭力。

2007年，該中心通過國際實驗動物管理評鑒及認證協會（AAALAC）國際認證。2008年，該中心位于南部科學園區的實驗動物分部設施建成并正式運營，規劃成為臺灣南部地區生醫產業及研究發展所必需的基礎建設，除提供小鼠代養和專業繁殖飼育及咨詢服務外，還提供實驗技術服務。由專業人員依客戶需求，執行投藥（靜脈注射、腹腔注射、皮下注射、口服）、血液/血清 生化分析、代謝、病理分析、急毒性試驗服務等，不僅解決南部地區各科研機構飼育空間不足、無專業飼育人力的問題，也將減少研究人員因不熟悉實驗動物技術操作而耗損的時間和資源，并提供南部高品質實驗動物穩定來源，并配合推動南部生醫園區的成立，聯合成功大學、高雄醫科大學及南部科學園區、路竹生醫園區等研究機構，共同架構一個南部地區生技研發重鎮。

推動生技成為臺灣下一個“兆元產業”

近年來，實驗動物科學的發展越來越受到臺當局的重視，幾乎在所有重大科技計劃中都列入了有關實驗動物方面的研究課題。其實驗動物研究也不再滿足于項目結題、論文發表，而是著眼于建設高新技術研發基地，為學科發展和經濟建設提供可持續發展的、資源技術開放共享的平臺。

2007年5月，臺當局宣示，將輔導生技產業成為臺灣下一個“兆元產業”，并發布島內產業唯一經過“立法機構”批準通過的《生技新藥產業發展條例》，包括提供相關的激勵措施，鼓勵技術提供者運用研發成果自行創業，或將研發成果轉讓給生技新藥公司，并協助其后續研發活動，藉以暢通上、中、下游的成果轉讓機制，促成研發型生物技術新藥公司的大量創設，并藉由獎勵研發型生物技術新藥公司、培訓與延攬生技新藥研發人才、鼓勵技術創新及技術引進、引導資金投入、改善審查效率、協助廠商技術輔導、促進產學合作等等手段，提振臺灣生物技術產業的發展。

這是臺當局首次就某項產業提出的投資獎勵法案，有效適用期至2021年，即2009年臺灣《促進產業升級條例》到期廢止時，生技產業將成為臺灣唯一享有租稅優惠的產業，為臺灣生技制藥產業的發展起到重要作用，也因此吸引了一大批在海外學習和工作的留學生、華裔專家學者回臺灣創業。

2008年臺灣新領導人上任后，提出利用世界范圍內節能減排、人口老齡化和創意經濟興起的趨勢，發展包括生物科技、綠色能源、精致農業、觀光旅游、醫療照護、文化創意在內的“六大新興產業”，希望將臺灣建設成為中草藥研發中心、醫療工程應用與產制中心和亞太地區多發性疾病臨床試驗中心。

同年11月，臺行政主管部門開始實施跨部門的“農業生物技術產業化發展方案”，以整合島內各機構研發力量，共同推動農業生物技術的產業化發展。農業主管部門也相應制定出“農業生物技術研發成果產業化輔導辦法”，通過補助費用機制，鼓勵企業承接農業生物技術研發成果，掌握關鍵核心技術，促進研發成果商品化。

2009年3月，臺行政主管部門宣布“臺灣生技起飛鉆石行動方案”，由經濟、科技、衛生等主管部門會同“國發基金管委會”共同推動實施，內容包括：成立具規模的生技創投基金，初期先募集100億元新臺幣，由“國發基金”出資40%，民間投入60%；強化價值鏈第二棒的產業化研發，向前銜接優質基礎研究，向后攻占商業化機會；推動整合型育成機制；成立專門的食品藥物管理部門，構建與國際接軌的醫藥法規環境，提升島內研究能力，強化創新生技產品的開發，吸引資金投入生技產業，并輔以整合育成機制提供生技產業發展各階段所需服務，搭配制藥研發及醫療器材發展為主的生技園區，帶動生技產業聚落成型。

為配合該方案的實施，臺灣科技主管部門又組織開展新的“生技醫藥科技計劃”，共投資166.83億元新臺幣，分6年（2011—2016年）執行，目的是在以往“生物制藥科技計劃”和“基因體科技計劃”成果的基礎上進一步提升創新研發能力和產業競爭力，推動以產品為導向的新藥/新試劑/新治療策略/新興醫材研發，同時整合島內已有資源及設施（如藥物化學及生物性樣品庫、臨床試驗合作聯盟等），提升島內執行臨床前試驗及臨床試驗能力，落實研發成果產業化。

2013年6月，鑒于“臺灣生技起飛鉆石行動方案”已完成階段性任務，臺當局微調生技產業未來方向，重新制定“臺灣生技產業起飛行動方案”，以商品開發生命周期管理導向與建立創新服務導向模式思維，針對藥品、醫療器材、醫療管理服務三個領域，在研發成果產業化、整合育成、創業投資及法規環境方面，持續強化已構建的機制與技術基礎，爭取在2013—2015年促成產品成功案例與創新服務。

由于臺當局持續不斷的資金和政策支持，極大地促進了實驗動物科學本身的發展，有力地推動了臺灣實驗動物種質資源的保存與共享，保證了實驗動物資源的有效利用，從而使實驗動物科學對生命科學領域的科技進步和創新的支撐作用得以充分發揮。實驗動物科學不僅為科技創新提供了良好的實驗觀測平臺，使各種科學設想和研究方案得以實施、驗證，還為科技創新提供了各種實驗材料和手段，如各種標準化的實驗動物、各種動物模型、遺傳修飾的工具鼠、基因改造鼠等。

基因改造實驗動物的開發、分析與應用是全球性的發展趨勢。該中心現已轉型為功能更全面的實驗動物資源中心，開發建設了支持學術研究的技術服務平臺，并進駐臺灣主要生醫及生物技術園區提供服務。目前，該中心主任為余俊強，下設動物服務組、種原服務組、技術服務組、企劃推廣組等業務部門，共有工作人員130余人，年收入4億多元新臺幣，主要任務是建設世界級實驗鼠資源中心，提供符合國際動物管理標準的動物實驗服務，支持臺灣生物技術產業的發展，推廣活體動物替代實驗及教學方案，建立實驗動物科學人才培育機制，縮短生物技術人才學用落差，每年提供無菌實驗鼠至少20種品系共17萬只以上，代養共計153品系，健康監測每年達2.2萬項次以上。

如今，該中心結合疾病模式開發技術團隊及冷凍保存實驗室、實驗鼠種原資料庫及臺灣基因改造鼠資料庫，正在建立臺灣島內基因改造鼠資源中心，致力于豐富其實驗鼠資源，并協助研究人員獲取模式動物，強化島內實驗動物資源的分享交流，通過基因改造鼠解開人類疾病密碼，銜接實驗室科研成果與臨床應用。

為滿足基因改造鼠產制后的分析需求，該中心整合病理表現型分析、行為表現型分析、免疫表現型分析及影像分析技術，逐步建立了基因改造鼠分析技術平臺，持續開發基因改造鼠相關基因類型鑒定及表現型分析技術，支持新藥開發及轉譯醫學相關研究。

開發模式動物為現今生醫研究重要課題，該中心種原開發小組研發團隊建立全球第一個可調控轉基因技術平臺，自行開發模式動物。由于實驗用轉基因熒光大鼠在生醫研究上有其不可取代的地位，包括新藥開發過程中的臨床前安全性試驗、心血管、生理及記憶學習等特殊領域研究等，然而轉基因大鼠的產制技術困難度高，使其運用遭遇瓶頸。2010年，該中心克服重重困難，成功開發大鼠轉基因技術，建立全球第一個設計生產可調控基因轉殖大鼠的技術平臺，并進一步利用此技術平臺，開發出可調控紅綠雙色熒光蛋白轉基因大鼠，經由調控基因的開關，使原本發紅色熒光的大鼠轉為可發綠色和藍色熒光。研究人員可以依據大鼠的熒光顏色與位置的不同，判斷基因表現的情況。應用此技術平臺，未來可開發多種人類疾病模式動物，并能夠精確地調控其發病時機，進行非侵入性觀察，藉以減少動物的使用量，為生技產業及轉譯醫學研究提供了一項強而有力的工具。2013年至今，該中心又自行開發包括熒光鼠、Cre工具鼠、可調控Cre工具鼠在內的共12個品系模式動物，部分已完成數據庫建立并開始供應，未來將持續開發新品系模式動物，支持島內生物醫學研究需求。

以建立多囊腎小鼠疾病動物模式為例。多囊腎是一種很常見的人類遺傳性疾病，患者多于中年發病，目前無任何治療藥物。患者發病后，腎功能持續衰退直至腎衰竭，仰賴洗腎維持生命。為研究此一疾病，該中心以核醣核酸干擾法產制出多囊腎小鼠疾病動物模式，其病程與人類極為相似，可利用此一疾病動物模式，研究其致病機制及找出可行的治療方法，相關研究結果已在2010年11月發表于全球病理學領域影響指數最高的研究型期刊The Journal of Pathology。

以往臺灣許多研究機構都陸續研發出臺灣特有品系的實驗鼠，但這些研發成果卻分散在各地。為了滿足島內研究機構對特殊實驗鼠的需求，該中心自2006年開始有系統地搜集、保存臺灣特有品系小鼠，建立實驗鼠種原庫，不但可以將這些研發成果有系統地整合在一起，也可以分享給全世界有需求的研究機構，促進合作研發、利潤共享的機會。目前，該中心實驗鼠種原庫已陸續和全球各大種原庫資源連線，通過種原庫的寄存和分讓，除可持續保存臺灣珍貴研發成果外，也可通過冷凍保存及資源共享，減少實驗動物使用，增加實驗鼠運用效益。2012年該中心已完成基因改造鼠資源全球布局，藉由銜接全球22個國際級種原庫、超過2300種基因改造鼠，及超過20萬種基因改造小鼠胚干細胞，提供島內豐裕的基因改造鼠資源。

此外，該中心還與美國國家衛生院（NIH）、英國國家醫學研究所（NIMR）、日本熊本大學資源開發和分析研究所、韓國首爾大學、上海復旦大學發育生物研究所、南京大學模式動物研究所簽訂合作備忘錄，積極開展架構海內外實驗動物學術與技術交流網絡。該中心與美國斯坦福大學合作開展培育臺灣醫材領域的創業人才計劃（STB），迄今已完成24 位人員訓練，獲得許多硅谷經驗及資金，并已成立了5家新創生技企業，其中一家已于2013年增資至新臺幣2億元。