中國器官移植術后結核病臨床診療指南(2016版)

中華醫學會器官移植學分會 中國醫師協會器官移植醫師分會

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中國器官移植術后結核病臨床診療指南(2016版)

中華醫學會器官移植學分會 中國醫師協會器官移植醫師分會

結核病是實體器官移植(solid organ transplantation，SOT)術后一種較為少見但后果嚴重的感染性疾病，SOT受者結核病患病率明顯高于正常人群。由于免疫抑制劑的長期使用，抗結核藥物肝腎毒性及其與免疫抑制劑相互的代謝干擾，使得SOT受者臨床抗結核治療復雜性明顯增加，致死率明顯高于非移植結核病患者。隨著器官移植受者以及結核病患病人數的增加，需要建立規范的診療程序和治療指導原則，以便合理制定化學治療和免疫抑制方案，提高SOT術后結核病的診療水平，利于受者和移植器官的長期存活。為此，中華醫學會器官移植學分會和中國醫師協會器官移植醫師分會組織器官移植專家和結核病專家，共同制定《中國器官移植術后結核病臨床診療指南(2016版)》(以下簡稱“指南”)。本指南按照“推薦分級的評估、制定與評價(GRADE)”系統[1]對證據質量等級和推薦強度進行分級。

1 流行病學特點

免疫抑制劑的長期使用，使SOT受者結核病患病率高于正常人群20～74倍[2-3]，且病死率高達31%[4-6]。移植術后結核病發病具有一定地域性，高發地區移植受者結核發病率為15.2%，而非高發地區僅為0.5%～6.4%[2, 6]。SOT術后結核病發病率與移植器官種類密切相關，肺移植后結核病發病風險是其他器官移植的5.6倍[7]，腎移植后結核病發病率為0.56%～2.61%[8]，肝移植為0.47%～2.30%[9]。此外，SOT術后發生結核病的高危因素包括：使用淋巴細胞清除抗體、強化的免疫抑制治療、慢性腎功能不全、貧血、糖尿病、丙型肝炎、慢性肝病、高齡受者等[10-13]。約2/3結核病發生在移植后1年內，中位時間為6～11個月[2, 10, 14]。既往結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin tests，TST)陽性或影像資料明確有陳舊性肺結核表現的患者移植后結核病發生時間較早。SOT術后結核病患者中，繼發性肺結核占51%，肺外結核占16%，血行播散型肺結核占33%[2, 11]。移植后結核病致死率達19%～40%，是普通結核病患者總體致死率的10倍。而且，由于抗結核藥物和免疫抑制劑復雜的藥物相互作用，使移植物丟失率高達33.3%[2, 11, 15-16]。

2 結核病的診斷

SOT術后結核病的臨床診斷依賴于臨床癥狀和實驗室檢測。但由于免疫抑制劑的使用，結核分枝桿菌相關的細胞免疫應答反應減弱，甚至缺如，從而導致臨床癥狀不典型和實驗室檢查敏感性降低。臨床典型癥狀為發熱、盜汗和體力下降，對于未明確病原體的發熱，要高度懷疑結核病的可能。SOT術后結核病的臨床表現中，發熱較為常見，但并不具有特異性。SOT受者中，64%局灶性結核病患者以發熱為首發表現，91%播散型結核病患者具有發熱癥狀[2, 11]。發生播散型結核病的SOT受者多見于供者來源的感染，且伴有典型的臨床癥狀[17]。

在臨床診斷中病原學檢測是最為直接的證據，但仍推薦采用細胞免疫學檢測對SOT供、受者進行結核病篩查。需注意，由于免疫抑制劑的應用，細胞免疫應答反應的降低、甚至缺失，可使實驗室檢測敏感性明顯降低，導致結核病診斷延遲。TST可衡量結核分枝桿菌感染時細胞介導的免疫應答反應，但對接種過卡介苗的患者特異性較差；γ干擾素釋放試驗(interferon gamma release assay，IGRA)是基于血標本的體外試驗，其原理是快速誘導T淋巴細胞產生針對抗原的IFN-γ，對于發現潛在結核病的特異性優于結核菌素純蛋白衍生物試驗[18]。TST和IGRA聯合檢測陽性率高，行IGRA和TST篩查后，患者進展為SOT術后結核病的風險仍需要更多的縱向研究來評價。

推薦意見：

1. 痰液、支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液、經支氣管肺活檢、尿液、肺結核和肺外結核病變處組織活檢標本等抗酸桿菌檢測是診斷實體器官移植(SOT)術后結核病較為直接的證據，標本應送抗酸桿菌涂片、培養以及組織病理檢測，但陽性率和培養分離率相對較低，且受標本質量的影響(2-C)。

2. 結核菌素皮膚試驗(TST)和γ干擾素釋放試驗(IGRA)聯合檢測陽性率高，診斷價值大(1-B)。

3. TST檢測可以應用于移植前后各個階段，48～72 h硬結直徑>5 mm考慮陽性結果。(1-C)。

影像學檢查具有重要的參考和補充價值。肺結核X線常見表現：多發生在肺上葉尖后段、肺下葉背段；呈多形性表現(即同時呈現滲出、增殖、纖維和干酪性病變)；易合并空洞；可伴有胸腔積液、胸膜增厚與粘連；病灶吸收慢。CT掃描具有重要的補充性診斷價值：發現胸內隱匿部位病變包括氣管、支氣管內病變；早期發現肺內粟粒陰影；診斷有困難的腫塊、空洞、孤立結節和浸潤陰影的鑒別；了解肺門、縱隔淋巴結腫大情況，鑒別縱隔淋巴結結核和腫瘤；少量胸腔積液、包裹性積液、葉間積液和其他胸膜病變的檢出；囊性與實體腫塊的鑒別。

推薦意見：

4. 影像學檢查是SOT術后結核病的重要診斷手段，特別是肺結核的診斷(1-C)。

5. 與非移植結核病患者相比，肺外結核較多見。各器官結核表現不同，特色鮮明，需針對具體臨床病例進行分析(2-C)。

3 結核病的預防和治療

理論上移植相關結核病有4種來源[2,11]：(1)結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)受者；(2)供者有結核病；(3)移植后結核分枝桿菌的初次暴露；(4)急需移植的受者具有活動性結核病。對LTBI供、受者的及時發現、治療以及預防移植后結核暴露的意識，是預防SOT術后結核病和降低發病率、病死率的重要措施。

推薦意見：

6. 活動性結核是器官移植和捐獻的禁忌證(1-A)。

7. 受者有肺結核病史并接受過足量、正規治療，可以行器官移植(1-B)。足量正規治療指2HRZE/4HR的標準治療方案：即4聯強化用藥(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)2個月，然后持續用藥(異煙肼和利福平)4個月。

8. 所有等待移植的受者均應詳細詢問結核相關病史，包括TST或IGRA結果、疫區或家人結核病接觸史、卡介苗接種史(1-C)；在移植前對受者進行常規TST或IGRA篩查(1-C)。

對于LTBI供、受者進行預防性抗結核治療，是防止其發展為活動性結核病的有效措施。對等待移植者，LTBI預防治療前，應詳細詢問病史、行體格檢查及輔助檢查排除急性結核分枝桿菌感染可能。預防性治療藥物不良反應主要是肝功能損害，因此治療過程中應做好監測工作：(1)依據詳細體格檢查做出及時的評估(評估內容包括AST、ALT及膽紅素)；(2)停藥指征：出現消化道癥狀且AST和ALT水平超過正常上限3次以上，或雖無臨床癥狀，但AST和ALT水平超過正常上限5次。

推薦意見：

9. 對結核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)活體供、受者進行預防性抗結核治療時，均應仔細評估，以排除活動性結核(未分級)。

10. LTBI受者預防性治療方案建議與當地普通人群相同(未分級)。

11. 預防性抗結核治療不一定非要在移植前完成，因移植而中斷的治療應在移植術后受者病情穩定后盡快重啟；且中斷治療后，需對患者進行重新評估，以判斷是否已轉變為活動性結核及確定LTBI治療需要的延長時間(1-C)。

由于抗結核藥物與抗排斥反應藥物間相互作用以及抗結核藥物自身的不良反應都會增加SOT術后結核病治療的復雜性，臨床上需要全面、綜合的考慮，降低移植物丟失，避免移植受者死于結核病。由于移植后活動性結核病的治療比較困難，應盡可能在移植前診斷和治療活動性結核病。抗結核藥物與免疫抑制劑間代謝干擾如表1所示。

推薦意見：

12. 建議對移植受者使用與當地普通人群相同的結核病治療方案(2-D)；短程化療推薦2HRZE/4HR(1-A)。

表1 部分抗結核藥物對抗排斥反應藥物的影響作用

13. 利福霉素類抗結核藥物與免疫抑制劑之間代謝干擾明顯增加抗結核治療的復雜性，且明顯增加了抗結核藥物自身不良反應的發生頻率(1-C)。

14. 對于不嚴重的病例，可選用不聯合利福霉素類的抗結核方案，從而降低移植排斥反應發生的風險(1-C)；可使用利福噴丁代替利福平，以減少利福平與鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTORi)的相互作用(1-A)。

15. 對于接受利福平治療的受者，推薦監測CNI和mTORi血藥濃度(1-C)。

16. 骨、關節結核治療療程推薦6～9個月(1-A)；中樞神經系統結核治療療程推薦9～12個月(2-B)；嚴重播散的結核治療療程推薦6～9個月(1-B)；治療周期的長短取決于對抗結核治療的反應性和繼續治療階段中的用藥方案(2-C)；繼續治療除標準方案外，多數推薦針對尚有免疫活性患者的個體化或經驗性用藥治療(未分級)。

移植術后發生結核病提示患者免疫功能低下，在臨床觀察沒有排斥反應和抗結核藥物自身不良反應的前提下，抗結核藥物應盡可能足量、足療程，保證抗結核治療的有效性；不要單純考慮抗結核藥物會導致CNI類藥物濃度下降這一現象，而將抗結核藥物減量；同時不需要刻意提高CNI類藥物濃度，只要規律監測移植器官功能、T淋巴細胞亞群及尿常規等變化，及時發現和調整即可。

關于兒童受者結核病的研究及樣本量都較少，但目前已有數據顯示其臨床特點與成人受者的一致性。在移植后免疫抑制狀態下，一些兒童結核病的特異性癥狀可能會進一步放大。換言之，即增加了諸如播散型肺結核和一些肺外結核以及因結核病直接或間接死亡的風險。

推薦意見：

17. 加強對兒童移植候選者及其親屬活動性結核病的篩查，對LTBI兒童患者應考慮使用異煙肼預防治療，以降低其移植后結核病發病風險(1-C)。

4 總結與展望

SOT術后結核病的診斷和治療面臨許多挑戰，本指南的發布對提高SOT術后潛在性和活動性結核病的診療水平有著重要意義。希望今后能開發不良反應少且與免疫抑制劑無相互作用的抗結核藥物，縮短和簡化抗結核治療，簡化SOT術后結核病預防和治療的復雜性，利于提高SOT受者與移植物的長期存活。

5 利益聲明

本指南的發布不存在與任何公司、機構或個人之間的利益沖突。

執筆： 石炳毅(解放軍第三〇九醫院)；王強(解放軍第三〇九醫院)

審稿專家(按姓氏拼音排序)： 敖建華(解放軍總醫院)；蔡明(解放軍第三〇九醫院)；陳江華(浙江大學醫學院附屬第一醫院)；陳正(廣州醫科大學附屬第二醫院)；傅耀文(吉林大學第一醫院)；韓文科(北京大學第一醫院)；黃赤兵(第三軍醫大學新橋醫院)；林濤(四川大學華西醫院)；彭龍開(中南大學湘雅二醫院)；石炳毅(解放軍第三〇九醫院)；孫煦勇(解放軍第三〇三醫院)；王長希(中山大學附屬第一醫院)；王仲元(解放軍第三〇九醫院)；薛武軍(西安交通大學醫學院第一附屬醫院)；張偉杰(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院)；張小東(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院)；趙明(南方醫科大學珠江醫院)；周江橋(武漢大學人民醫院)；朱同玉(復旦大學附屬中山醫院)；朱有華(上海長征醫院)

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(本文編輯：楊揚 鮑夏茜)

中華醫學會器官移植學分會, 中國醫師協會器官移植醫師分會. 中國器官移植術后結核病臨床診療指南(2016版)[J/CD]. 中華移植雜志: 電子版, 2016,10(2):49-52.

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.02.001

石炳毅，100091 北京，解放軍第三〇九醫院全軍器官移植研究所(Email：shibingyi@medmail.com.cn)；王仲元，100091 北京，解放軍第三〇九醫院全軍結核病研究所(Email：wzy2004177@sina.com)

2016-04-12)