兩例先天性腎上腺發育不良伴低促性腺激素性性腺功能減退癥

袁進磊　張會娟　劉艷霞　劉艷杰

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科　河南 鄭州　450052)

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兩例先天性腎上腺發育不良伴低促性腺激素性性腺功能減退癥

袁進磊張會娟劉艷霞劉艷杰

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科河南 鄭州450052)

【摘要】目的通過探討兩例先天性腎上腺發育不良(adrenal hypoplasia congenital,AHC)伴低促性腺激素性性腺功能減退(hypogonadotropic hypogonadism,HHG)患者的臨床表現，增強對先天性腎上腺發育不良癥的認識，為今后更及時有效地診治腎上腺疾病提供幫助。 方法收集患者的臨床資料、生化檢查、影像學檢查結果及家族史，分析其發病原因。 結果患者臨床表現、實驗室檢查和影像學檢查符合AHC診斷。患者糖皮質激素替代治療后，癥狀改善。結論AHC患者可伴有低促性腺激素性性腺功能減退癥，包括性發育不良和假性性早熟。對于臨床上存在腎上腺皮質功能減退、HHG患者，應該考慮到該疾病可能。

【關鍵詞】腎上腺皮質功能減退；低促性腺激素性性腺功能減退癥；假性性早熟

先天性腎上腺發育不良(adrenal hypoplasia congenital，AHC)有時是致命的，可以由腎上腺發育不良或缺乏引起。這種情況最先在1948年被病理學家Sikl報道：一個有“皮膚色素沉著”的男孩，剛出生沒幾周就死于失鹽性腎上腺危象。AHC常常伴有低促性腺激素性性腺功能減退癥或假性性早熟。AHC為X-連鎖的隱性遺傳性疾病，女性雜合子為攜帶者，男性患病。本文將探討兩例AHC患者，他們為同胞兄弟，均表現出腎上腺功能減退癥狀，但哥哥表現出性發育不良癥狀，弟弟出現性早熟。對哥哥用糖皮質激素替代治療后癥狀緩解。AHC是一種罕見疾病，本文對AHC病例的探討有助于進一步認識和了解這種疾病，提高對該病的診療水平。

1資料與方法

1.1病例資料兩例疑有先天性腎上腺發育不良的患者，其為同胞兄弟，經過體格檢查和實驗室檢查、影像檢查，確診為AHC。

患者1，男22歲。以“全身皮膚發黑22 a，加重15 a，雙膝關節疼痛1周”為主訴于2014年12月12日入院。伴發熱、食欲減退、雙下肢無力，測尿17酮類固醇(17-ketosteroide, 17-KS)分別為19.6 μmol/d、27.6 μmol/d，血睪酮1.8 ng/dl，醛固酮、電解質無異常，診斷為“①腎上腺皮質增生癥；②上呼吸道感染”。給予“強的松口服，2.5 mg/次，2次/d”治療，未按醫囑服藥。至北京某醫院就診，診斷為“Addison氏病”，給予“醋酸氫化可的松(20 mg)早、晚各10 mg口服”，食欲減退、雙下肢無力緩解。2 a前自行停用“醋酸氫化可的松”，未出現食欲減退。2014年12月2日食涼皮、喝飲料后出現嘔吐、腹瀉，至當地醫院，給予“醋酸潑尼松針”治療，2014年12月5日嘔吐、腹瀉、腹痛緩解，出現雙膝關節疼痛，伴雙膝關節活動受限，以“①Addison氏病；②膝關節活動受限待查”收入院。患者系第1胎第1產，出生時體質量約3.6 kg。父母非近親結婚，均體健，1弟患“先天性腎上腺發育不良”，其他家族成員未發現患有相關疾病。患者無業，無職業病史，無毒物、污染物接觸史，無藥物、食物過敏史。體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏58次/min，呼吸18次/min，血壓110/80 mm Hg，身高184 cm，體質量68 kg，BMI 20.01 kg/m2，體型偏瘦，全身皮膚發黑，以雙側面頰、口唇、牙齦黏膜、雙手第2指關節、雙足趾關節顯著，其中雙足第2～4趾趾關節伸側可見散在白斑，唇上無胡須，喉結缺如，腋毛缺如，陰毛發育呈Tanner分期2期，雙側睪丸體積約5 ml，發育呈Tanner分期2期，質軟，陰莖牽拉長7.0 cm，發育呈Tanner分期2期(見圖1)。雙膝關節活動受限，可伸至約90°，左踝關節畸形。

實驗室檢查：性激素6項：促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)、泌乳素(prolactin，PRL)、17α羥孕酮(17α-Hydroxyprogesterone，17OHP)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)(見表1)；促性腺激素釋放激素(gonadotrpin-releasing hormone，GnRH)激發試驗示低平曲線(見表2、圖3)；血皮質醇偏低，促腎上腺皮質激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)偏高(見表3)；骨標志物：總Ⅰ型膠原氨基酸端延313.6 ng/ml，維生素D313.6 ng/ml，骨鈣素32.2 ng/ml。β膠原特殊序列測定2.3 ng/ml；血常規：白細胞數17.5×109/L，紅細胞數3.60×1012/L，血紅蛋白105.0 g/L，血小板總數476×109/L，中性粒細胞14.1×109/L。凝血功能：D-二聚體1.16 μg/ml，凝血酶原時間8.00 S，凝血酶原時間活動度138.10%，國際標準化比率0.72。血脂：甘油三酯1.88 mmol/L。血沉132 mm/h。尿糞常規、電解質、肝腎功、傳染病4項無異常。C反應蛋白、風濕全套、類風濕全套、心肌酶、超敏肌鈣蛋白、生長激素、24 h尿醛固酮無異常。

影像檢查：心電圖示：竇性心動過緩；MRI：垂體MRI平掃未見明顯異常，右側上頜竇囊腫；DR示：左右膝關節未見明顯異常；彩超示：心內結構及功能未見明顯異常，甲狀腺彌漫性回聲改變伴血流稍增多，雙側睪丸體積小，左側精索靜脈曲張；CT示：雙側腎上腺萎縮(見圖5)。

患者2，為患者1弟弟，12歲，患兒10個月時家屬發現陰莖發育，能勃起(具體不詳)，查ACTH 158.0 pg/ml，皮質醇(COR)(16點)13.1 μg/dl，診斷為“性早熟？”，至北京某醫院就診，查陰莖長6 cm，周徑6.5 cm，睪丸 4～5 ml，陰阜有色素沉著，陰毛Ⅰ期，手腕DR示骨齡3歲，診斷為“先天性腎上腺皮質增生癥-21羥化酶缺乏”，給予“氫化可的松(20 mg)早、晚各10 mg口服”治療。2 a前出現喉結突出、變聲、胡須生長。現陰莖長10 cm，睪丸9 ml。父母非近親結婚，均體健，1兄患“先天性腎上腺發育不良”，其他家族成員未發現患有相關疾病。患者為學生，無職業病史，無毒物、污染物接觸史，無藥物、食物過敏史。體格檢查：身高162.5 cm，體質量59 kg，BMI 22.34 kg/m2，牙齦存在色素沉著，陰莖牽拉長10 cm，睪丸12 ml(見圖2)。

實驗室檢查：性激素6項(見表1)；GnRH激發試驗示低平曲線(見表2、圖4)；

24 h游離皮質醇(見表3)；(立位)腎素活性0.01 ng/(ml·h)，血管緊張素Ⅱ67.834 pg/ml，醛固酮35.751 pg/ml；血常規、心肌酶、電解質、肝腎功、血脂無明顯異常。

影像檢查：DR示：左右膝關節未見明顯異常；彩超示：雙側睪丸等大，左側約38 mm×19 mm×12 mm，左側精索靜脈曲張；CT：右側腎上腺未見顯示，左側腎上腺較小，肝臟點狀鈣化(見圖6)。

圖1　患者1陰莖分期為Tanner 2期 圖2　患者2的陰莖大于同齡人，Tanner 3期

圖3　患者1GnRH激發試驗曲線 圖4　患者2GnRH激發試驗曲線

表2　兩例患者GnRH興奮試驗(mIU/ml)

表3　兩例患者ACTH和皮質醇節律

1.2治療方法患者1于入院的第1、2日內迅速補充生理鹽水2 000～3 000 ml/d并補充葡萄糖液以避免低血糖。給予“強的松(5 mg)早5 mg、晚2.5 mg口服”激素替代治療，逐漸減量，2 d后患者惡心、嘔吐、雙膝關節疼痛、雙膝關節活動受限緩解。患者2拒絕治療，后失訪。

2結果

病例1患者兒童期起病，表現有典型的腎上腺皮質功能不全癥狀，高ACTH、低皮質醇血癥，腎上腺CT示雙側腎上腺萎縮，臨床高度疑診AHC。病例2患者實驗室檢查示高ACTH、低皮質醇血癥，CT示右側腎上腺未見顯示，左側腎上腺較小，考慮診斷AHC。

圖5　患者1雙側腎上腺萎縮

圖6　患者2右側腎上腺未顯示，左側腎上腺較小

3討論

AHC是一種少見的遺傳性疾病，典型的表現是男性患兒由于鹽皮質激素(醛固酮)的缺乏，以及糖皮質激素(可的松/皮質醇)的缺乏表現出失鹽危象，如納差、嘔吐、腹痛以及低體質量、喂養困難、營養狀況差、血管閉塞、不明原因的突然死亡[1]。大部分患者在表現出生殖功能異常之前，就已經表現出腎上腺功能減退以及青春期發育延遲的特點。很大比例的患者青春期性發育延遲，生育能力受損，這是由于低促性腺激素和精子形成的原發性缺陷所致[2]。另有少部分患者表現為外周性性早熟，依賴ACTH的性早熟及中樞性性早熟，表現為陰毛增多、陰莖增長、睪丸體積增大和骨齡提前。性早熟的機制不清楚，可能是多因素所致，包括睪丸間質細胞“自治”，胎兒腎上腺持續產生雄激素，類固醇生成細胞產生的ACTH對睪丸的持續刺激，性腺類固醇對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋減弱。

病例1患者現年22歲，出生時家屬發現其全身皮膚發黑，長期僅診斷為Addison氏病。根據其腎上腺皮質功能不全及性腺功能減退癥狀，血ACTH升高，皮質醇低，GnRH興奮試驗FSH和LH呈低平狀態，影像學檢查腎上腺萎縮，結合患者未合并甲狀旁腺功能減退、1型糖尿病等其他內分泌疾病，可與自身免疫性多內分泌腺瘤綜合征(APS)及其他引起慢性腎上腺皮質功能減退的疾病如先天性腎上腺增生等鑒別[3]。

大多數AHC患者到青春期表現出HHG而無青春發育、青春晚發育或發育不完全，是該病的特征之一。這提示在HHG患者的鑒別診斷中應該注意腎上腺皮質功能的評估，以盡早發現這些患者。

病例2患者臨床高度疑診AHC，與其兄診斷相同，但其睪丸體積較大，表現為假性性早熟，曾誤診為21羥化酶缺乏。患者首先出現的臨床表現是腎上腺皮質功能減退，在兒童期診斷AHC應與發病率更高的先天性腎上腺增生中的21羥化酶缺乏鑒別，兩者都可以表現為腎上腺皮質功能低減，ACTH升高，但兩者的不同是21羥化酶缺乏患者血17-OHP和血睪酮水平偏高合并腎上腺皮質增生，與患者不符。推測臨床過高的ACTH水平會刺激睪丸間質細胞，導致該男孩出現非促激素依賴青春期前性早熟。

有低促性腺激素性性腺功能減退的患者應考慮本病，可通過基因測定進一步確診。對于低促性腺激素性性腺功能減退，睪酮替代療法能夠刺激男性化，替代治療的劑量為250 mg/d。人類慢性促性腺激素也被用于刺激睪酮的產生。為了促使睪丸發育，使其分泌雄激素和生成精子兩個功能都得以獲得，應首先考慮用GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)+人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)間斷肌內注射治療[4]。肌內注射hCG+HMG，能促使睪丸容積增大，性激素水平升高，精子生成，第二性征發育。此外，曾有AHC患者通過輔助生殖技術應用睪丸精子提取物進行胞漿內注射(testis sperm extraction and intracytoplasmic injection，TESE-ICSI)，最后成功生育后代。尚有患者用睪酮庚酸鹽治療注射，6 a后睪丸激素替代治療被促性腺激素治療(FSH 150 UI和LH 150 UI每周3次，以及hCG 1 500 U每周2次)代替。但是治療20個月后未達到預期的效果，即患者的睪丸激素水平正常，睪丸尺寸正常，但精子缺乏仍然未得到改善[5]。

通過上述兩例病例，能夠增進對先天性腎上腺發育不良伴低促性腺激素性性腺功能減退癥的了解和認識，引起醫學工作者對該病的重視，提高該病的確診率，為盡早地發現與治療這種疾病提供幫助。

參考文獻

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[2]Frapsauce C,Ravel C,Legendre M,et al.Birth after TESE-ICSI in a man with hypogonadotropic hypogonadism and congenital adrenal hypoplasia linked to a DAX-1 (NR0B1) mutation[J].Hum Reprod,2011,26(3):724-728.

[3]Loke K Y,Poh L K,Lee W W,et al.A case of X-linked adrenal hypoplasia congenita, central precocious puberty and absence of the DAX-1 gene:implications for pubertal regulation[J].Horm Res,2009,71(5):298-304.

[4]鞠長亮,王小林,喬磊,等.促性腺激素治療男性低促性腺激素性性腺功能減退癥的療效評估[J].中國社區醫師,2015,(9):14,16.

[5]Ravel C,Hyon C,Siffroi J P,et al.Are human male patients with DAX1/NR0B1 mutations infertile [J].Ann Endocrinol(Paris),2014,75(2):126-127.

Two cases of congenital adrenal hypoplasia accompanied by hypogonadotropic hypogonadism

Yuan Jinlei, Zhang Huijuan, Liu Yanxia, Liu Yanjie

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze the clinical manifestations of two cases of adrenal hypoplasia congenital(AHC) accompanied by hypogonadotropic hypogonadism(HHG), and enhance the understanding of AHC to diagnose and manage the disease more effectively.MethodsClinical features and laboratory data were collected from the patients with AHC and HHG. ResultsAHC was diagnosed by comprehensive consideration of the clinical presentations and lab tests. ConclusionPatients with AHC may also suffer from HHG, including gonadal dysgenesis and pseudo precocious puberty. AHC should be considered for patients with adrenocortical hypofunction and HHG.

【Key words】adrenal hypoplasia congenital; hypogonadotropic hypogonadism; pseudo precocious puberty

(收稿日期：2015-09-18)

【中圖分類號】R 586.9

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.004

通訊作者：張會娟，E-mail：13598061139@163.com。