Graves病合并粒細胞減少或缺乏361例臨床分析

閆文博　秦貴軍

(1.鄭州大學第一附屬醫院 內分泌與代謝疾病科　河南 鄭州　450052；

2.平煤神馬醫療集團總醫院 內分泌與代謝疾病科　河南 平頂山　467000)

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Graves病合并粒細胞減少或缺乏361例臨床分析

閆文博1，2秦貴軍1

(1.鄭州大學第一附屬醫院 內分泌與代謝疾病科河南 鄭州450052；

2.平煤神馬醫療集團總醫院 內分泌與代謝疾病科河南 平頂山467000)

【摘要】目的探討Graves病患者合并粒細胞減少或缺乏的發生率及相關因素。方法對平煤神馬醫療集團總醫院2010年2月至2015年2月收治的361例Graves患者的臨床資料進行回顧性分析。結果361例Graves患者中，粒細胞減少或缺乏127例(35.18%)：粒細胞減少123例(34.07%)，粒細胞缺乏4例(1.11%)。其中Graves疾病本身導致者72例(56.69%)，抗甲狀腺藥物(ATD)導致者55例(43.31%)。在Graves疾病本身所致的粒細胞減少或缺乏中，粒細胞計數與年齡、FT3、FT4、TSH受體刺激性抗體(TSAb)呈負相關。結論Graves病患者合并粒細胞減少的發生率較高，其疾病本身所導致的粒細胞減少可能與甲亢的病情程度相關。

【關鍵詞】Graves病；粒細胞減少；粒細胞缺乏

Graves病是內分泌科的一種常見病、多發病，也是導致甲狀腺功能亢進癥最常見的病因。Graves病本身和治療過程中應用的口服抗甲狀腺藥物(ATD)均對血液系統有影響，可產生粒細胞減少甚至缺乏。臨床上Graves病合并粒細胞減少或缺乏并不罕見，有時可作為首發癥狀，而且一旦發生常病情危重，進展迅速，死亡率高，因此，能夠早期發現并及時治療就顯得尤為重要。本研究回顧性分析平煤神馬醫療集團總醫院2010年2月至2015年2月收治的361例Graves病患者的臨床資料，對其合并粒細胞減少或缺乏的發生率及相關因素進行分析，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料361例均為平煤神馬醫療集團總醫院2010年2月至2015年2月門診及住院Graves病患者。其中男107例，年齡43(34～51)歲，女254例，年齡47 (30～53)歲；新發232例，GD病程1 d～9 a，已診129例，GD病程1個月～23 a。

1.2診斷標準①Graves病：確診甲亢后，結合有眼征、彌漫性甲狀腺腫、TSH受體刺激性抗體(TSAb)陽性等。②中性粒細胞減少或缺乏：中性粒細胞計數<1.5×109/L為粒細胞減少；中性粒細胞計數<0.5×109/L為粒細胞缺乏。③排除既往免疫性疾病、血液病史、應用骨髓抑制藥物(除抗甲狀腺藥物)等其他因素所致的粒細胞減少。

1.3研究方法統計361例Graves病患者合并粒細胞減少、缺乏的發生率，并分析其與性別、年齡、甲狀腺功能及相關抗體間的相關性。Graves病本身導致的粒細胞減少患者，給予地榆升白片、利血生、強的松等升白藥物應用，患者粒細胞計數上升后少部分繼續給予小劑量抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)治療并及時復查血常規，余大部分患者選擇放射碘后續治療。由ATD導致的粒細胞減少或缺乏者，則立即停用ATD，視嚴重程度給予地榆升白片、利血生、強的松甚至粒細胞集落刺激因子等升白治療，待粒細胞計數上升后改用放射碘或手術治療。

1.4統計學方法采用SPSS 17.0統計學軟件對所有連續變量進行正態分布檢驗，非正態分布數據采用中位數(下四分位數，上四分位數)表示；分類資料的比較采用χ2檢驗，定量變量間的相關性分析采用Spearman秩相關分析；P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1粒細胞減少或缺乏的發病率361例Graves患者中，粒細胞減少或缺乏共127例(35.18%)：粒細胞減少123例(34.07%)，粒細胞缺乏4例(1.11%)。其中Graves疾病本身導致者72例(56.69%)，ATD導致者55例(43.31%)。在此55例患者中，應用甲巰咪唑治療者47例(32.27%)，丙硫氧嘧啶治療者8例(19.46%)，粒細胞減少或缺乏發生在ATD治療3～67(13.2±6.4)d。

2.2粒細胞計數與性別、年齡、甲狀腺功能及抗體間的關聯

2.2.1Graves病本身導致的粒細胞減少或缺乏Spearman秩相關分析顯示，粒細胞計數與年齡、FT3、FT4、TSAb呈負相關(P<0.05)，與TRAb、TPOAb、TgAb無相關性(P>0.05)。見表1。男女發病率(11.23%/27.56%)比較，差異有統計學意義(χ2=6.876，P<0.05)。

表1　粒細胞計數與各因素的相關性分析

注：粒細胞計數為未應用ATD的Graves病患者；aP<0.05。

2.2.2ATD導致的粒細胞減少/缺乏Spearman秩相關分析顯示，粒細胞計數與ATD藥物劑量、年齡、FT3、FT4、TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb均無相關性(P>0.05)。χ2檢驗顯示，甲巰咪唑致粒減或粒缺的發生率(32.27%)高于丙硫氧嘧啶(19.46%)，差異有統計學意義(χ2=3.075，P<0.05)；女性發生率(40.16%)高于男性(23.36%)，差異有統計學意義(χ2=7.322，P<0.05)。

3討論

Graves病屬于自身免疫性疾病，發病可累及全身多個器官，其中血液系統受累常見。Graves病合并粒細胞減少或缺乏可發生在Graves病發病之前、過程中或應用ATD治療時，其中ATD導致的粒細胞減少程度大于Graves病本身導致的粒細胞減少，且更易出現急性粒細胞缺乏癥，如不及時處理會增加感染機會，甚至引起敗血癥而死亡。因此，本研究通過回顧性分析361例Graves病患者的甲狀腺功能、抗體、血常規等結果，分析其合并粒細胞減少及缺乏的發生率，并探討其可能的相關因素，希望能為臨床早期識別、明確診斷及治療提供參考。

Graves病本身所致的粒細胞減少，其機制尚不明確，可能與以下因素有關：①甲狀腺激素水平：過高的甲狀腺激素可能直接抑制骨髓造血功能，或因全身末梢血管擴張導致粒細胞相對減少[1]。本研究得出粒細胞計數與FT3、FT4呈負相關，支持這一假說。②自身免疫因素：免疫功能紊亂產生自身抗體，如抗中性粒細胞抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)，導致粒細胞破壞增多并抑制粒系定向干細胞的生長與成熟[2]。本研究中粒細胞計數與TSAb呈負相關，支持這一假說。③遺傳易感性：日本學者Tamai等[3]和國內李梅等[4]認為其與HLA-DRB1基因多態性有關。

ATD所致的粒細胞減少或缺乏，其機制可能與過敏反應、遺傳易感性、藥物中毒、藥物對骨髓的抑制作用及藥物致免疫反應有關，其中免疫因素已得到學者們的認同。研究認為，ATD可能作為一種半抗原，與患者的白細胞本身蛋白質或附著的蛋白質結合而形成全抗原，從而導致粒細胞破壞增多[5]。研究觀察到，丙硫氧嘧啶可以誘導產生ANCA，導致自身免疫性血管炎或通過補體途徑導致粒細胞缺乏[6-7]。抗甲狀腺藥物甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶哪一種更易發生粒細胞減少目前尚無定論，《中國甲狀腺疾病診治指南》指出兩者發生率均在0.3%左右[8]，而本文結果顯示甲巰咪唑較丙基硫氧嘧啶更易發生白細胞減少，可能與樣本量太少有關。此外，本研究還提示年齡可能是Graves病合并粒細胞減少的危險因素，且女性Graves病患者合并粒細胞減少的發生率明顯高于男性，原因尚待進一步研究。

綜上所述，Graves病合并粒細胞減少發病率較高，且一旦出現粒細胞缺乏則病情更加兇險，其發病機制尚待明確。因此，臨床治療中需定期復查血常規，密切觀察血象變化，早期發現異常并及時治療，必要時停用ATD，應用粒細胞集落刺激因子或配合免疫抑制治療，以減少并發癥的出現。Graves病的進一步治療多選擇放射碘，有禁忌者行手術治療。

參考文獻

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[8]滕衛平,曾正陪,李光偉,等.中國甲狀腺疾病診治指南[J].中華內科雜志,2007,46(10):876.

A clinical analysis of 361 cases of Graves disease combined with neutropenia or agranulocytosis

Yan Wenbo1,2, Qin Guijun1

(1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolicDiseases,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China; 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolicDiseases，GeneralHospitalofPingmeiShenmaMedicalGroup,Pingdingshan467000,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the prevalence and the correlation factors of neutropenia or agranulocytosis in patients with Graves disease. MethodsThe clinical data of 361 patients diagnosed as Graves disease in General Hospital of Pingmei Shenma Medical Group from February of 2010 to February of 2015 were analyzed retrospectively. ResultsAmong 361 patients, there were altogether 127 patients with neutropenia or agranulocytosis(35.18%), 123 with neutropenia(34.07%), 4 with agranulocytosis(1.11%). Among the 127 cases, 72 (56.69%) were caused by Graves disease, and 55 were caused by antithyroid drugs(ATD) (43.31%). Among neutropenia or agranulocytosis caused by Graves disease itself, the neutrophil count were negatively correlated with age, free triiodothyronine (FT3), free thyroxine(FT4)and TSH receptor stimulation antibody(TSAb). ConclusionThe incidence of neutropenia was relatively high in patients with Graves disease，and the neutropenia induced by Graves disease itself may be related with the degree of hyperthyroidism.

【Key words】Graves disease; neutropenia; agranulocytosis

(收稿日期：2015-08-16)

【中圖分類號】R 581.1

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.005

通訊作者：秦貴軍，E-mail：hyqingj@zzu.edu.cn。