金龍膠囊配合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及機(jī)制分析

孟　平

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

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金龍膠囊配合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及機(jī)制分析

孟平

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

【摘要】目的觀察金龍膠囊配合肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及機(jī)制分析。方法將116例原發(fā)性肝癌患者，按數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和治療組，每組各58例；對照組采取單純肝動脈化療栓塞術(shù)(每4～10周重復(fù)治療，最多治療次數(shù)為12次)治療，治療后進(jìn)行常規(guī)保肝治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予金龍膠囊(4粒/次，3次/d)內(nèi)服治療，連續(xù)服用3年；檢測兩組治療后1周和1個月患者血清癌胚 抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)水平；比較兩組臨床療效；檢測兩組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群變化。結(jié)果兩組患者治療后1周血清CEA和AFP水平均略低于術(shù)前；治療后1個月，治療組患者血清CEA和AFP水平均明顯低于對照組，(P<0.01)；治療組近期總緩解率為67.24%，對照組為41.38%，治療組優(yōu)于對照組(χ2=6.809，P<0.01)；治療后3個月，治療組CD3+和CD4+值均明顯高于對照組，而CD8+值明顯低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論金龍膠囊聯(lián)合TACE 治療原發(fā)性肝癌能明顯降低患者血清CEA和AFP水平，提高患者免疫功能，其臨床療效優(yōu)于單純TACE治療。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；金龍膠囊；肝動脈化療栓塞；T細(xì)胞亞群

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:403～406)

原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤，在我國范圍內(nèi)其致死率很高，僅次于肺癌[1]；由于該病病情隱匿，很多患者在在明確診斷原發(fā)性肝癌疾病時，已失去最佳手術(shù)時機(jī)；因此，臨床此類患者常采取肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療。臨床研究也表明，TACE對該病治療具有改善患者生活質(zhì)量和延長患者生存期等作用[2]；然而，臨床資料顯示多次接受TACE 治療易引起患者免疫功能下降、肝功能損害，導(dǎo)致患者疾病惡化[3]。因此，探尋可增強(qiáng)TACE療效，提高患者免疫功能等作用的治療措施是目前臨床亟待解決的難題。金龍膠囊作為1種新型廣譜抗癌藥，具有解郁通絡(luò)、破瘀散結(jié)之功效，兼可滋陰益精、扶正祛邪兼施；其對原發(fā)性肝癌的治療已得到臨床研究證實(shí)，能夠提高患者生命質(zhì)量，增強(qiáng)免疫功能等[4]。在本研究中，我們進(jìn)一步觀察了在原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后采用養(yǎng)金龍膠囊持續(xù)維持治療對患者細(xì)胞免疫功能等的作用影響，以期為臨床治療提供更多有用資料。

1材料與方法

1.1一般資料

本組研究病例共116例，均為本院腫瘤科2010年1月至2012年1月收治的原發(fā)性肝癌患者，依據(jù)治療方法不同分為對照組和治療組，兩組各58例。對照組：男性39例，女性19例；年齡40～71歲，平均(59.78±7.34)歲；Child 積分A 級17 例，B 級34 例，C 級7例；結(jié)節(jié)型21 例，腫塊平均大小[ (4.4 cm×3.5 cm)±(1.2 cm×1.1 cm)]，塊狀型32 例，腫塊平均大小[ (7.4 cm×6.4 cm)±(3.4 cm×2.7 cm)]，彌漫型5 例；乙肝病毒標(biāo)記物陽性者51例；AFP 陽性者49 例，平均(533.28±157.03)ng/mL。治療組：男性37例，女性21例；年齡38～70歲，平均(58.90±7.65)歲；Child 積分A 級19 例，B 級33 例，C 級6例；結(jié)節(jié)型19例，腫塊平均大小[ (4.4 cm×3.5 cm)±(1.2 cm×1.1 cm)]，塊狀型31例，腫塊平均大小[ (7.4 cm×6.4 cm)±(3.4 cm×2.7 cm)]，彌漫型4 例；乙肝病毒標(biāo)記物陽性者49例；AFP 陽性者50 例，平均(527.61±152.76)ng/mL。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[5]標(biāo)準(zhǔn)制定。所有患者均經(jīng)甲胎蛋白(AFPU)和腹部影像學(xué)檢查確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝癌診斷者；②符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例(草案)》[6]關(guān)于治療TACE適應(yīng)證規(guī)定者；③ECOG 評分≤2 分者；④術(shù)前無心腦血管、肝腎功能以及其他并發(fā)癥者；⑤患者或患者家屬知情并簽署知情協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)證規(guī)定者；②合并癌轉(zhuǎn)移或門靜脈癌栓形成者；③合并其他嚴(yán)重疾病及精神患者；④依從性差者；⑤治療過程資料不全影響療效評估者。

1.2方法

對照組：采用肝動脈化療栓塞術(shù)[7-8]治療，通過股動脈將導(dǎo)管插至肝動脈，經(jīng)血管造影確定腫瘤大小、數(shù)目、供血及病灶等情況；對肝癌供血動脈進(jìn)行栓塞，同時灌注順鉑40 mg、表多柔比星60 mg、化碘化油20 ml 和可吸收明膠海綿，再采用0.9% 生理鹽水沖洗，拔插管，輕按壓約15 min，AECT后給予常規(guī)保肝治療。依據(jù)患者恢復(fù)情況進(jìn)行重復(fù)AECT術(shù)治療，每4～10周重復(fù)治療，最多治療次數(shù)為12次。治療組：在對照組基礎(chǔ)上，在第一次行TACE治療后 當(dāng)天開始服用金龍膠囊(北京建生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10980041)，4粒/次，3 次/d，連續(xù)服用3 年。

1.3觀察指標(biāo)

①測定兩組血清癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)水平 晨空腹抽取患者靜脈血約2 ml，于治療前、治療后1周和治療后1個月進(jìn)行檢測。②兩組近期療效評估 參照WHO 統(tǒng)一[9]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，客觀療效按4級評定為：完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定和進(jìn)展。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。③兩組患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群檢測：應(yīng)用流式細(xì)胞儀于術(shù)前和術(shù)后3 個月進(jìn)行測定。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者血清CEA和AFP水平比較

兩組患者治療后1周血清CEA和AFP水平均略低于治療前；治療后1個月，兩組患者血清CEA和AFP水平均明顯下降(P<0.01)，且治療組明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1兩組患者血清CEA和AFP水平比較

組別 CEAAFP對照組 治療前527.69±21.332105.58±527.26 治療后1周512.72±26.542079.33±520.67 治療后1個月311.60±21.89a981.58±320.35a治療組 治療前519.95±23.822117.12±508.78 治療后1周508.52±23.492052.90±521.73 治療后1個月206.85±15.65ab740.72±316.86ab

注：a為與同組治療前比較，P<0.01；b為與對照組比較，P<0.01。

2.2兩組近期療效比較

治療組近期總緩解率為67.24%，對照組為41.38%，治療組優(yōu)于對照組(χ2=6.809，P<0.01)，見表2。

表2　兩組患者近期療效比較/例

注：a為與對照組比較，P<0.01。

2.3兩組T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療后3個月對照組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+和CD4+值與治療前比較均明顯升高(P<0.01)，而CD8+值變化不明顯；治療組CD3+和CD4+值均明顯升高，而CD8+值明顯降低(P<0.01)；治療后3個月，治療組CD3+和CD4+值均明顯高于對照組，而CD8+值明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3　兩組T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較,%，n=58)

注：a為組內(nèi)治療前后比較，P<0.01；b為與對照組比較，P<0.01。

3討論

TACE是中晚期原發(fā)性肝癌的主要治療措施，但療后患者易保留腫瘤的殘存，引起復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；臨床研究表明，TACE治療的中位穩(wěn)定持續(xù)時間約3個月，患者5年生存率低于10%[10]；因此，單純采取此治療方法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者和臨床治療目的。

原發(fā)性肝癌為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“積聚”、“癥瘕”和“肝積”等病證范疇，認(rèn)為其病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)，同時也呈現(xiàn)虛實(shí)夾雜等特點(diǎn)，如脾氣虛、肝腎陰虛為其本虛，氣滯血瘀、痰凝、濕熱和內(nèi)毒等為其標(biāo)實(shí)；故臨床治療當(dāng)以攻補(bǔ)兼施為治則[11]。

金龍膠囊由鮮守宮，鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇組成。方中守宮可入血分透筋達(dá)絡(luò)，善破血散結(jié)解毒，又能通經(jīng)活絡(luò)而止痛；《本草求原》記載“咸寒，入血分，治血病，滋陰降痰，為瘰疬妙品，且毒能攻毒，故治癰疽”，滋陰為其扶正之功，破瘀散結(jié)、降痰解毒為其蕩邪之效。金錢白花蛇破瘀散結(jié)、解毒通絡(luò)；《本草綱目》記載：“白花蛇能透骨搜風(fēng)，截驚定搐，為風(fēng)痹、驚搐、癩癬惡瘡要藥，取其內(nèi)走臟腑，外徹皮膚，無處不到也。”蘄蛇入肝經(jīng)，外徹皮毛，內(nèi)走臟腑，透骨散結(jié)通經(jīng)，既能夠輔助滋陰破瘀散結(jié)，也可加強(qiáng)通絡(luò)解郁散結(jié)之效。經(jīng)現(xiàn)代工藝處理，即可發(fā)揮“以毒攻毒”的作用，還去除其對機(jī)體的毒性。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金龍膠囊可在數(shù)量和功能均可加強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，其治療原發(fā)性肝癌已得到臨床證實(shí)[4]。在本研究中，在常規(guī)TACE治療基礎(chǔ)上采用金龍膠囊連續(xù)性治療原發(fā)性肝癌取得良好療效。本組結(jié)果顯示，治療組近期總緩解率為67.24%，對照組為41.38%，治療組優(yōu)于對照組(P<0.01)。本研究結(jié)果提示，金龍膠囊對原發(fā)性肝癌能夠發(fā)揮較好的治療效果。

CEA和AFP 均是重要的原發(fā)性肝癌的重要標(biāo)志物，患者外周血中這些指標(biāo)的監(jiān)測對原發(fā)性肝癌病情的變化可起到重要提示作用[12]。本研究中兩組患者治療后1周血清CEA和AFP水平均略低于術(shù)前；而在治療后1個月，治療組患者血清CEA和AFP水平均明顯低于對照組(P<0.01)；提示腫瘤細(xì)胞壞死后使細(xì)胞內(nèi)的AFP釋放到血液中，從而使外周血中AFP的濃度暫時性不變，在持續(xù)治療后隨AFP的高水平也隨之下降。因此，本結(jié)果提示與單獨(dú)TACE治療比較，金龍膠囊聯(lián)合TACE治療能夠在治療中增加腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，減少這些因子入血。

原發(fā)性肝癌及其治療后患者的細(xì)胞免疫功能均有不同程度下降[13]。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者CD3+，CD4+均低于正常人群，提示細(xì)胞免疫功能受到嚴(yán)重?fù)p傷。而CD8+細(xì)胞增多為導(dǎo)致細(xì)胞免疫損害的基礎(chǔ)，CD4+細(xì)胞減少也可引起癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。以上均表明T淋巴細(xì)胞亞群功能下降，可能是引起TACE治療后肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要機(jī)制之一[14]。本組研究發(fā)現(xiàn)，治療后3個月，治療組CD3+和CD4+均明顯高于對照組，而CD8+明顯低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。因此，金龍膠囊能明顯提高患者的細(xì)胞免疫功能。

綜上，金龍膠囊聯(lián)合TACE綜合治療原發(fā)性肝癌，能減少患者血清CEA和AFP水平，提高細(xì)胞免疫功能，其療效優(yōu)于單純TACE治療。本研究為原發(fā)性肝癌的綜合治療提供了切實(shí)有效的方法，也為臨床原發(fā)性肝癌的臨床治療提供了更多可借鑒的資料。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Efficacy and Mechanism of Jinlong Capsule Plus Hepatic Artery Embolism for Primary Liver Cancer

MENGPing.

ThePeople'sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,430060

【Abstract】ObjectiveTo study the clinical efficacy and mechanism of Jinlong capsule plus hepatic artery embolism chemotherapy for primary liver cancer.Methods116 patients with primary liver cancer were randomly divided into the control group and the treatment group according to the random number table method,and each with 58 cases.The control group received single hepatic artery embolism chemotherapy(repeat treatment every 4～10 week and at best 12 times),and conventional liver protecting treatment.Based on the control group,the treatment group were orally given Jinlong capsule(4pellets/time and tid) for 3 years.Serum levels of CEA and AFP were detected between the 2 groups 1 week and 1 month after treatment.Clinical efficacy was compared between the 2 groups.Level of T lymphocyte subpopulation in peripheral blood was measured in the 2 groups.ResultsSerum levels of CEA and AFP in both groups after treatment were slightly higher than that before treatment.Serum levels of CEA and AFP in the treatment group were obviously lower than those of the control group 1 month after treatment(P<0.01).The total remission rate of the treatment group was 67.24%,which was superior to the control group,41.38%(χ2=6.809,P<0.01).CD3+ and CD4+ in peripheral blood of the treatment group were higher than that of the control group,while CD8+ was lower than that of the control group,there had statistic difference (P<0.01).ConclusionJinlong capsule combined with hepatic artery embolism for primary liver cancer could decrease serum levels of CEA and AFP,improve patients’cellular immune function,and its clinical efficacy is superior to single hepatic artery embolism chemotherapy.

【Key words】Primary liver cancer；Jinlong capsule；Hepatic artery embolism chemotherapy；Tlymphocyte subpopulation

(收稿日期2015-06-22修回日期 2015-12-12)

中圖分類號：R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)03-0403-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.017