計算機輔助藥物設計的原理及應用

摘 要：計算機輔助藥物設計（computer aided drug design CADD）是以計算機的數(shù)值計算、邏輯判斷、圖形處理和數(shù)據(jù)庫技術與功能為載體，運用化學和生物信息學提供的信息資源，直接模建或間接虛擬靶點圖像，根據(jù)分子匹配理論和計算化學方法，模擬和計算受體與配體的相互作用，并對藥物研發(fā)的各個階段進行輔助解釋和預測，設計出有效的先導物，再對先導物進行優(yōu)化與改造。計算機輔助藥物設計既可用于先導物的衍生，也可以用于先導物的優(yōu)化，是實現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)和基于性質(zhì)的藥物設計的技術手段。

關鍵詞：計算機輔助藥物設計；藥物設計；原理；應用

進入21世紀，現(xiàn)代科學和計算機技術的運用，不斷改進藥物發(fā)現(xiàn)的技術和方法；化學信息學和生物信息學，信息處理和轉(zhuǎn)換的根本變革，分子生物學、細胞生物學、免疫學、遺傳學、生物化學、藥物化學、結(jié)構(gòu)化學、藥理化學、藥理學的發(fā)展和交叉滲透，特別是與計算機科學的融合，產(chǎn)生了把計算機的模擬技術應用于新藥的研究和開發(fā)的新型方法-計算機輔助藥物設計。

1 在基于結(jié)構(gòu)藥物設計中的作用和意義

基于結(jié)構(gòu)藥物設計（SBDD）的基本出發(fā)點是針對藥物作用靶點和藥物分子的結(jié)構(gòu)、功能及與藥物作用方式，來設計作用專一、活性強、不良反應少的新藥。計算機輔助藥物設計將SBDD的思路以計算機方法加以實現(xiàn)，為藥物設計提供了理論思維形象化的表達及強有力的基本工具和手段。

隨著生物大分子結(jié)構(gòu)測定和計算機技術的進步，SBDD得以快速發(fā)展，并且趨于定向化和合理化，減少了尋找新藥的盲目性和偶然性，提高了藥物設計的成功率，節(jié)省了新藥開發(fā)工作的人力、物力和財力。

2 計算機輔助藥物設計原理

隨著理論計算技術、X射線晶體學、核磁共振等結(jié)構(gòu)生物學測定技術的逐漸成熟，已經(jīng)可以獲得研究對象的三維結(jié)構(gòu)信息。藥物、生物大分子以及藥物-生物大分子復合物的三維結(jié)構(gòu)能以實驗方法測得，也能以理論計算方法得到，并可以通過計算機模擬。計算機輔助藥物設計用分子模擬軟件分析受體大分子結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點分布等信息。考查配體小分子的化學結(jié)構(gòu)特征，尋找和設計合理的藥物分子，識別得到分子形狀和理化性質(zhì)與受體作用位點相匹配的分子，設計和優(yōu)化并測試這些分子的生物活性，從而確定具有生物活性的目標化合物。經(jīng)過多次循環(huán)，最終發(fā)現(xiàn)新的先導物。

3 利用計算機輔助藥物設計原理進行虛擬篩選

發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的先導化合物是藥物發(fā)現(xiàn)的目標，藥物篩選是現(xiàn)代藥物開發(fā)流程中檢驗和獲取具有特定生理活性化合物的一個步驟，是指通過規(guī)范化的實驗手段從大量化合物或者新化合物中選擇對某一特定作用靶點具有較高活性的化合物的過程。隨著計算機模擬技術的成熟，便產(chǎn)生了通過計算機的模擬手段進行虛擬篩選（virtual screening，VS）技術。虛擬篩選是針對重要疾病特定靶標生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關系（QSAR）模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫中，搜尋與靶標生物大分子結(jié)合或符合QSAR模型的化合物，進行實驗篩選研究。虛擬篩選是將藥物篩選過程在計算機上模擬，從上百萬個分子中，發(fā)現(xiàn)有潛在的化合物，對化合物可能的活性作出預測，進而對有可能成為藥物的化合物進行有針對性的實體篩選。虛擬篩選的對象是化合物數(shù)據(jù)庫，這個數(shù)據(jù)是虛擬化的，避免了傳統(tǒng)實驗篩選帶來的財力、精力、時間上的消耗，大大降低實驗篩選化合物數(shù)量，縮小了藥物研發(fā)的周期和投入，減少了藥物開發(fā)成本。同時，在篩選過程中考慮化合物分子的藥動力學性質(zhì)和毒性等，使篩選具有更高的內(nèi)涵。虛擬篩選被應用于藥物活性化合物的發(fā)現(xiàn)及并行算法，實現(xiàn)了虛擬篩選的高通量化，進而對比較有可能成為藥物的化合物進行有針對性的實體篩選。虛擬篩選技術已經(jīng)成為當今藥物研發(fā)的重要手段。

4 分子模擬（molecular modeling）

利用計算機圖形學進行分子模擬的技術稱為計算機分子模擬，簡稱分子模擬。通過分子模擬，可以進行直觀、可視化的藥物設計；通過對分子形狀和方位進行運動操作，可觀察藥物與靶點的相互作用，判斷靶點分子可能的結(jié)合位點，還能對藥物分子進行整修，提出改善藥物的藥效學和動力學性質(zhì)的改良方案。

5 計算機輔助藥物設計的意義

計算機輔助藥物設計作為分析工具（“數(shù)據(jù)挖掘”）和新想法的來源（“理性”分子設計），為藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要的依據(jù)和支撐；這種設計方式完全是在計算機上通過軟件進行模擬計算，成為藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑；完全打破傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)和設計依賴于大量的實驗篩選、并行的化學合成的方式；計算機輔助藥物設計的引入對整個研發(fā)過程都有一定的“輔助”作用，甚至成為推動藥物研發(fā)或者決定藥物研發(fā)成敗的關鍵因素和主要途徑。

6 計算機輔助藥物設計的思路

作為探索新藥開發(fā)的高效研究方法和有效的技術手段，計算機輔助藥物設計通過虛擬篩選與分子對接技術，揭示藥物與機體靶標的作用機制，探索藥物靶點的空間結(jié)構(gòu)，最終目標是設計具有顯著生物活性的藥物分子。即所設計分子能選擇性地與某一靶標結(jié)合，或者能同時對多個靶標進行預期的活性的調(diào)節(jié)作用。

7 計算機輔助藥物設計研究的方向

圍繞藥物研究的兩大對象“藥物和受體”，自20世紀80年代起，“計算機輔助藥物設計”相關領域得到迅速發(fā)展，各種算法軟件日新月異。根據(jù)受體是否已知和活性數(shù)據(jù)是否定量，所有研究均可以歸屬于虛擬小分子生成、大分子結(jié)構(gòu)預測、定量構(gòu)效關系、藥效團模型、分子對接、全新藥物設計和動態(tài)模擬（分子動力學/隨機動力學/蒙特卡洛）等七大研究方向。

在虛擬篩選時，需要產(chǎn)生大量的候選分子，這個需求導致產(chǎn)生了“虛擬小分子生成”研究領域；受實驗測定的限制，大量的受體結(jié)構(gòu)信息需要利用計算機模擬的方法得到，這就催生了“大分子結(jié)構(gòu)預測”研究領域；早期受體結(jié)構(gòu)信息缺乏，但是圍繞著同一受體或者疾病已經(jīng)獲得多個小分子活性信息，根據(jù)該活性信息是否為定量信息，分別發(fā)展出“定量的構(gòu)效關系”和半定量的“藥效團模型”兩個研究領域；隨著近年來受體結(jié)構(gòu)信息逐漸增多，誕生了“分子對接”技術；與此同時，隨著片斷組織學及前面幾個“計算機輔助藥物設計”技術的成熟發(fā)展及改進，催生了“全新藥物設計”技術；動態(tài)模擬（分子動力學/隨機動力學/蒙特卡洛）是非常特殊的技術，盡管該方法不能直接判斷出某分子是否為藥物候選分子，但是在前面六個技術中需要都會用到該方法，特別是在含有大分子結(jié)構(gòu)時，它是對整個分子體系進行優(yōu)化使其達到某個“合理結(jié)構(gòu)”狀態(tài)不或缺的方法。

計算機輔助藥物設計以其特有的高效便捷等特點，為藥物設計提供新的思路和創(chuàng)新途徑；為藥物靶點的發(fā)現(xiàn)提供技術保障；也為先導化合物的優(yōu)化和生物學驗證提供了理論指導。通過藥物設計軟件可以從理論深度解釋實驗結(jié)果、驗證實驗數(shù)據(jù)的可靠性、得到實驗無法得到的微觀數(shù)據(jù)，并根據(jù)研究結(jié)論做出最佳決策，使藥物發(fā)現(xiàn)更經(jīng)濟有效；增強對科學研究的深度，從而提高科研和論述水平；通過模擬計算、指導實驗，避免實驗的盲目性，從而節(jié)省實驗經(jīng)費的投入，并縮短研究周期。

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