過敏性鼻炎小鼠鼻黏膜組織中白介素9及轉(zhuǎn)錄因子PU.1表達水平的研究

顧兆偉，趙 鶴，曹志偉

110004遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院耳鼻咽喉科

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·論著·

過敏性鼻炎小鼠鼻黏膜組織中白介素9及轉(zhuǎn)錄因子PU.1表達水平的研究

顧兆偉，趙 鶴，曹志偉

110004遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院耳鼻咽喉科

【摘要】目的探討輔助性T細胞9(Th9細胞)相關(guān)細胞因子白介素(IL)-9 mRNA/蛋白及轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA在過敏性鼻炎小鼠鼻黏膜組織中的表達及其作用。方法2014年7月選取SPF級Balb/c小鼠16只，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組8只。實驗組小鼠使用雞卵清蛋白致敏，建立過敏性鼻炎小鼠模型；對照組小鼠同期使用0.9%氯化鈉溶液。每組采用隨機數(shù)字表法取4只小鼠，病理檢查證明造模成功。每組剩余4只小鼠取鼻黏膜，采用實時熒光定量PCR法檢測小鼠鼻黏膜組織中IL-9、轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平，采用流式微球術(shù)檢測小鼠鼻黏膜組織中IL-9表達水平。結(jié)果實驗組小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA表達水平〔(21.88±1.82)與(1.03±0.11)〕、轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平〔(24.63±1.88)與(1.02±0.07)〕高于對照組(P<0.05)。實驗組小鼠鼻黏膜組織中IL-9表達水平〔(66.9±4.4)pg/ml與(20.9±2.1)pg/ml〕高于對照組(P<0.05)。小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA表達水平與轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平呈正相關(guān)(r=0.952，P<0.001)。結(jié)論Th9細胞相關(guān)細胞因子IL-9和轉(zhuǎn)錄因子PU.1參與過敏性鼻炎的發(fā)生發(fā)展過程，該結(jié)果將有希望提高對過敏性鼻炎發(fā)病機制的了解，為過敏性鼻炎免疫調(diào)節(jié)治療潛在靶點的選擇提供新的線索。

【關(guān)鍵詞】鼻炎；T淋巴細胞,輔助誘導；白介素9；轉(zhuǎn)錄因子

顧兆偉，趙鶴，曹志偉.過敏性鼻炎小鼠鼻黏膜組織中白介素9及轉(zhuǎn)錄因子PU.1表達水平的研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(12)：1420-1423，1428.[www.chinagp.net]

Gu ZW，Zhao H，Cao ZW.Expression levels of IL-9 and PU.1 in nasal mucosa of allergic rhinitis mice[J].Chinese General Practice，2016，19(12)：1420-1423，1428.

過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是一種常見的上呼吸道慢性炎癥性疾病，表現(xiàn)為連續(xù)打噴嚏、清水樣涕、鼻塞及鼻癢等不適。雖然沒有生命危險，但對患者的生活質(zhì)量和工作效率造成嚴重影響。AR一直被認為是一種過敏反應(yīng)，主要涉及輔助性T細胞2(Th2細胞)，并且伴隨輔助性T細胞1(Th1細胞)的相對缺乏[1]。雖然Th2細胞介導的免疫反應(yīng)機制可以解釋AR的很多特點，但是這種簡單的炎癥模型并不足以充分解釋其免疫機制，研究發(fā)現(xiàn)，Th1細胞炎性反應(yīng)并未使Th2細胞應(yīng)答占主導的過敏反應(yīng)炎癥減輕[2]，這表明過敏性疾病的發(fā)病機制不能完全歸咎于Th1細胞/Th2細胞失調(diào)，而很可能同時伴有其他機制，并在發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。近年來，發(fā)現(xiàn)了一個新的獨立的Th細胞亞群——輔助性T細胞9(Th9細胞)，其高水平表達白介素(IL)-9[3-4]。IL-9可以影響炎性細胞以及正常組織細胞，增加淋巴細胞、嗜酸粒細胞和肥大細胞的數(shù)量，刺激IgE的分泌，增強肥大細胞對過敏原的免疫應(yīng)答，促進黏蛋白的表達，并刺激分泌炎性細胞因子[5-8]。轉(zhuǎn)錄因子PU.1是Th9細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，與Th9細胞的分化和生物功能的發(fā)揮密切相關(guān)[9]。最近的研究證實，Th9細胞/IL-9及其轉(zhuǎn)錄因子PU.1參與了支氣管哮喘的發(fā)生和發(fā)展[10],但尚不清楚AR中Th9細胞相關(guān)細胞因子IL-9和轉(zhuǎn)錄因子PU.1的表達情況。目前研究認為，AR和支氣管哮喘是同一氣道的同一疾病[11]。因此，本研究擬使用小鼠建立AR模型，通過檢測小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA/蛋白、轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平及其相互關(guān)系，探討Th9細胞在AR發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1材料與方法

1.1實驗材料2014年7月選取SPF級Balb/c小鼠16只，雄性，6～8周齡，體質(zhì)量18～20 g(購自北京華阜康生物科技股份有限公司)；無菌飼料(購自北京華阜康生物科技股份有限公司)；雞卵清蛋白(ovalbumin，OVA)(美國，Sigma-Aldrich，A5253)；氫氧化鋁粉(分析純，購自天津市大茂化學試劑廠)。

1.2模型建立小鼠在屏障系統(tǒng)中飼養(yǎng)，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組8只。實驗組小鼠使用雞卵清蛋白致敏，將100 μg雞卵清蛋白+2 mg氫氧化鋁粉溶于0.1 ml 0.9%氯化鈉溶液中，分別于造模的第0、2、4、6、8、10、12、14天對實驗組小鼠進行腹腔注射，第15～25天每日分別用500 μg雞卵清蛋白溶于10 μl 0.9%氯化鈉溶液中，對小鼠進行滴鼻，每個鼻孔10 μl，連續(xù)激發(fā)11 d。對照組小鼠均同期使用等量0.9%氯化鈉溶液進行相同處理。

1.3模型評價通過激發(fā)，小鼠會出現(xiàn)鼻癢、打噴嚏、清水樣涕等癥狀，末次激發(fā)后觀察30 min。計分標準：鼻癢：輕摩擦鼻幾次為1分，抓撓鼻面部不止為2分，到處摩擦為3分；打噴嚏:1～3個為1分，4～10個為2分，11個及以上為3分；清水樣涕:流到前鼻孔為1分，超過前鼻孔為2分，涕流滿面為3分。以疊加法記錄總分，總分超過5分即為造模成功。應(yīng)用上述計分標準記分，實驗組小鼠均大于5分，對照組小鼠均小于5分。

1.4病理檢查兩組小鼠均于末次激發(fā)后2 h處死，每組采用隨機數(shù)字表法取4只小鼠，頭部放入乙醇甲醛混合固定液固定，之后置入5%甲酸溶液中脫鈣4周，然后包埋成蠟塊。蠟塊制作完成后，進行切片，厚度2 μm。使用蘇木素-伊紅(HE)染色，后進行光鏡檢查。光鏡下可見實驗組小鼠鼻黏膜腫脹及嗜酸粒細胞浸潤，對照組小鼠鼻黏膜未見明顯腫脹及嗜酸粒細胞浸潤(見圖1，本文圖1彩圖見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章附件)，說明造模成功。

1.5取材每組剩余4只小鼠處死后取其鼻黏膜，并且將鼻黏膜分成2份，其中一份制備成單細胞懸液，離心(300×g，10 min)，取上清液，用于細胞因子檢測，另一份直接用于提取RNA。

1.6反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)(RT-PCR)應(yīng)用TRIzol試劑盒(Invitrogen，上海)提取小鼠鼻黏膜組織細胞總RNA，紫外分光光度計測定RNA濃度及純度。使用PrimeScript RT-PCR kit(Takara,大連)將0.5 μg總RNA反轉(zhuǎn)錄成cDNA。使用ABI 7500進行RT-PCR檢測。以β-actin作為內(nèi)參，IL-9和轉(zhuǎn)錄因子PU.1作為目的基因。β-actin上游引物：5′-GCAGAAGGAGATTACTGCTCT-3′,下游引物：5′-GCTGATCCACATCTGCTGGAA-3′，擴增產(chǎn)物長度137 bp；IL-9上游引物：5′-GGGCATCAGAGACACCAAT-3′,下游引物：5′-GGACGGAGAGACACAAGCA-3′，擴增產(chǎn)物長度104 bp；轉(zhuǎn)錄因子PU.1上游引物：5′-CTTCCAGTTCTCGTCCAAGC-3′,下游引物：5′-TTCTTCACCTCGCCTGTCTT-3′，擴增產(chǎn)物長度135 bp。使用2ΔΔCT法測出目的基因mRNA表達水平。

1.7流式細胞儀流式微球術(shù)(cytometric bead assay，CBA)采用CBA檢測上清液IL-9 表達水平，按照試劑盒說明書嚴格操作。使用BD FACSCanto Ⅱ flow cytometer(BD Biosciences)獲得數(shù)據(jù)，F(xiàn)ACSDiva and BD CBA software 4.2(BD Biosciences)用于結(jié)果分析。IL-9 表達水平檢測極限為10.7 pg/ml。

注：A為正常組，未見明顯嗜酸粒細胞浸潤；B為實驗組，可見嗜酸粒細胞浸潤

圖1兩組小鼠鼻黏膜蘇木素-伊紅染色結(jié)果(×200)

Figure1ResultsofHEstainingofnasalmucosainthemiceofthetwogroups

2結(jié)果

2.1小鼠鼻黏膜組織中IL-9、轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平比較實驗組小鼠鼻黏膜組織中IL-9、轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

Table 1Comparison of the expression levels of IL-9 and PU.1 mRNA in nasal mucosa of mice between control group and experimental group

組別只數(shù)IL-9mRNA轉(zhuǎn)錄因子PU.1mRNA對照組41.03±0.111.02±0.07實驗組421.88±1.8224.63±1.88t值22.87025.099P值<0.001<0.001

注：IL-9=白介素9

2.2小鼠鼻黏膜組織中IL-9表達水平比較實驗組小鼠鼻黏膜組織中IL-9表達水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA表達水平與轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平相關(guān)性小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA表達水平與轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平呈正相關(guān)(r=0.952，P<0.001,見圖2)。

Table2ComparisonoftheexpressionlevelofIL-9innasalmucosaofmicebetweencontrolgroupandexperimentalgroup

組別只數(shù)IL-9對照組420.9±2.1實驗組466.9±4.4t值18.870P值<0.001

注：IL-9=白介素9

圖2小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA表達水平與轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平相關(guān)性散點圖

Figure 2Scatter diagram of the correlation between the expression levels of IL-9 and PU.1mRNA in nasal mucosa of mice

3討論

AR是以嗜酸粒細胞及肥大細胞浸潤為特點的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[11]。Th細胞及其分泌的細胞因子在調(diào)節(jié)嗜酸粒細胞和肥大細胞的遷移、凋亡和功能中發(fā)揮著核心作用[12]。AR一直被認為是一種過敏反應(yīng)，主要涉及Th2細胞，并且伴隨Th1細胞的相對缺乏[1]。Th1細胞分泌干擾素γ(IFN-γ)介導細胞免疫，而Th2細胞分泌IL-4、IL-5和IL-13來調(diào)解體液免疫[12]。IL-5刺激骨髓中嗜酸粒細胞發(fā)育，進入血液循環(huán)，而IL-4和IL-13可上調(diào)趨化因子(如eotaxin)，促進嗜酸粒細胞浸潤[13]。

Th9細胞是最近發(fā)現(xiàn)的以分泌細胞因子IL-9為典型特征的CD4+效應(yīng)性T細胞，由輔助性T細胞0(Th0細胞)在IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的特殊刺激下共同誘導產(chǎn)生或由TGF-β作用于Th2細胞分化而來[3-4]。不同于已知的Th1細胞、Th2細胞、輔助性T細胞17(Th17細胞)、Treg細胞，Th9細胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子是PU.1，從而在基因水平上也提示Th9細胞與其他輔助性T細胞亞群不同[14]。研究顯示，Th9細胞在支氣管哮喘等免疫應(yīng)答過程中起重要作用，Th9細胞功能的發(fā)揮主要依靠其分泌的功能性細胞因子IL-9實現(xiàn)[10]。

IL-9最初被認為是在小鼠體內(nèi)刺激T細胞和肥大細胞的生長因子[15]，對IL-9 的了解近年來在動物模型以及人體實驗中逐漸擴展，有研究在支氣管哮喘患者支氣管活檢組織中發(fā)現(xiàn)IL-9 mRNA表達水平升高，過度表達IL-9的轉(zhuǎn)基因小鼠模型也在抗原刺激的作用下表現(xiàn)出高氣道反應(yīng)性、嗜酸粒細胞浸潤以及IgE大量生成等支氣管哮喘模型的表現(xiàn)[16]。而IL-9基因敲除的小鼠模型或者應(yīng)用IL-9中和抗體的實驗則可以得到逆轉(zhuǎn)氣道高反應(yīng)性，減少嗜酸粒細胞浸潤等[17-18]。上述實驗證實了IL-9在支氣管哮喘發(fā)病過程中對抗原反應(yīng)的支持以及其在免疫調(diào)節(jié)中起到的重要作用。趙鶴等[11]利用免疫組化SABC法在AR小鼠鼻黏膜組織中檢測到IL-9表達水平升高。

本實驗采用RT-PCR以及CBA法檢測AR小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA/蛋白的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA/蛋白均呈高表達，明顯高于對照組。提示IL-9在AR發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。Th9細胞是IL-9的主要來源，但是由于Th9 細胞在AR小鼠鼻黏膜中大量表達導致IL-9 表達水平升高還是基因調(diào)控導致IL-9 表達水平升高仍存在爭議。

轉(zhuǎn)錄因子PU.1在產(chǎn)生Th9細胞表型中起著至關(guān)重要的作用，是Th9細胞轉(zhuǎn)錄因子[9]。在人T細胞中IL-9的產(chǎn)生需要轉(zhuǎn)錄因子PU.1與IL-9基因相結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，通過小鼠T細胞條件缺失或人T細胞小干擾RNA(siRNA)導致轉(zhuǎn)錄因子PU.1表達水平下降，均會導致IL-9表達水平下降，然而轉(zhuǎn)錄因子PU.1的高表達會增加IL-9的表達[19-20]。本研究結(jié)果顯示，實驗組小鼠鼻黏膜組織中轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平升高，小鼠鼻黏膜組織中IL-9 mRNA表達水平與轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA表達水平呈正相關(guān)，間接提示了Th9細胞的高表達。下一步有必要對AR小鼠鼻黏膜組織中Th9細胞表達進行檢測，明確Th9細胞的表達在調(diào)節(jié)AR中的作用。

眾所周知，嗜酸粒細胞及肥大細胞浸潤同樣是AR的特征表現(xiàn)[12]。IL-9可以影響炎性細胞以及正常組織細胞，增加淋巴細胞、嗜酸粒細胞和肥大細胞的數(shù)量。在一定的條件下，IL-9對Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、調(diào)節(jié)性T細胞和Th9細胞的表達亞群起到多效性影響，根據(jù)微環(huán)境的不同扮演不同的角色[21-23]。考慮到對Th細胞在AR中的重要性以及IL-9對Th細胞的影響，本課題組下一步將阻斷IL-9的表達來明確其對Th細胞亞群分化以及AR的影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)Th9細胞相關(guān)細胞因子IL-9和轉(zhuǎn)錄因子PU.1參與AR的發(fā)生發(fā)展過程，該結(jié)果將有助于提高對AR發(fā)病機制的了解，為AR免疫調(diào)節(jié)治療潛在靶點的選擇提供新的線索。

作者貢獻：顧兆偉進行實驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；趙鶴進行實驗實施、評估、資料收集；曹志偉進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Expression Levels of IL-9 and PU.1 in Nasal Mucosa of Allergic Rhinitis Mice

GUZhao-wei，ZHAOHe，CAOZhi-wei.DepartmentofOtorhinolaryngology，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression and role of T helper cells 9(Th9)-related cytokine IL-9 mRNA/protein and transcription factor PU.1 mRNA in the nasal mucosa of allergic rhinitis(AR) mice.MethodsIn July 2014,16 Balb/c mice were selected and randomly divided into two groups with 8 mice in each group.In experimental group,mice were used for establishing the animal models of AR with ovalbumin sensitization,and at the same time,control group were administrated with 0.9% physiological saline.In each group,4 mice were randomly taken and the pathological examination showed that the model building was successful.The nasal mucosa was taken from the remaining 4 mice in each group,and IL-9 and PU.1 mRNA were detected by real-time quantitative PCR and IL-9 protein in nasal mucosa of the two groups was detected by flow cytometry.ResultsThe expression levels of IL-9 mRNA 〔(21.88±1.82)vs.(1.03±0.11)〕,PU.1 mRNA 〔(24.63±1.88)vs.(1.02±0.07)〕in the nasal mucosa of the experimental group were higher than those in the control group(P<0.05).The expression level of IL-9 protein in the nasal mucosa of the experimental group 〔(66.9±4.4)pg/ml vs.(20.9±2.1)pg/ml〕 was higher than that in the control group(P<0.05).The expression level of IL-9 mRNA was positively correlated with the expression of PU.1 mRNA in the nasal mucosa of mice(r=0.952,P<0.001).ConclusionTh9-related cytokine IL-9 and transcription factor PU.1 are involved in the development of AR.Our results may improve the understanding of the pathogenesis of AR and provide a new clue for the selection of potential target of immune regulation therapy for AR.

【Key words】Rhinitis；T-lymphocytes,helper-inducer；Interleukin-9；Transcription factors

(收稿日期：2015-09-22；修回日期：2016-01-15)

【中圖分類號】R 765.21

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.12.013

通信作者：曹志偉，110004遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院耳鼻咽喉科；E-mail：caozw2008@aliyun.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目(30872849)；國家自然科學基金青年基金項目(81200730)；遼寧省自然科學基金資助項目(2014021047)