氟中毒可誘發生殖毒性

李巧英

摘要：氟中毒是全世界廣泛存在的一種人畜共患性地方病。因此，本文就氟中毒與生殖毒性做一綜述。

關鍵詞：氟中毒；生殖毒性

1.氟與氟中毒的簡述

氟是一種非常活潑的鹵族元素，電負性最大。這種特性在一定程度上導致了它在生物學層面上的損傷性大于安全性。

主要臨床特征是氟斑牙與氟骨癥，此外，依據接觸劑量的大小與時間的長短，也有明顯或一定程度的非骨相系統的損傷。

2.氟中毒的歷史

氟中毒在我國有很長的歷史，三國時，學者嵇康在《養成論》中也有“齒居晉而黃”的記載。國際上，早在1694年，就有冰島火山噴發的火山灰致使動物氟中毒的記載。

氟化物的研究已有100多年的歷史。提到氟中毒，首先想到的是氟斑牙、氟骨癥。特別是與人們日常生活相關的飲水加氟、牙膏加氟、環境污染等，更是一直處于爭論的焦點。可以說，氟的功過是非，正在被科學技術一步一步的揭示。在這漫長的研究歷程中，人們對氟化物的毒性作用已有了較為全面的了解。

3.氟對生殖系統影響的發現和調查

3.1氟對生殖系統影響的發現

生殖系統包括雄性生殖系統和雌性生殖系統，是保證生物體延續和種族繁殖最基本的機體結構。早在1925年，科學家就注意到氟對生殖系統的毒性作用，認為高氟與不育之間有確切的聯系。80多年來，各國學者從各個方面展開了研究，尤其是近年來高氟對生殖系統的研究已成為熱點。

3.2氟對生殖系統影響的調查研究

氟化物對生殖系統的影響逐漸引起人們的關注，而且也在印度和世界上一些受氟中毒危害的人群中發現了廣泛流行的不育癥。Narayana等的研究結果顯示：工業性氟病的人精子數減少，精子活力下降，提示氟化物對精子功能具有明顯的影響。

Chinoy等研究結果認為氟可抑制小鼠血清睪丸酮水平，氟化物毒性與生殖力下降呈正相關。

3.3氟對生殖系統影響的否定觀點

值得關注的是，也有些學者認為氟并不影響生殖，其中以Sprando和Collins最具代表性。但是，由于作者一直未能精確的提供“氟不影響生殖”的有力證據。甚至在國外較早的文獻中，還有不少關于氟未對生殖產生不利影響，甚至對生殖有益的報道”。

盡管，國內外研究者對此問題的看法并不一致。大量的調查研究反復證實：氟化物對人類和各種動物生殖系統確實存在不利影響。

4.氟對雄性生殖系統的毒性作用

4.1氟中毒對睪丸的結構和功能的損傷

4.1.1氟對睪丸結構的損傷睪丸在陰囊內，是兩個卵圓形的灰白色器官。存在于睪丸組織中的“血一睪屏障”，是由支持細胞間的緊密連接構成的，可以避免睪丸損傷，從而保護生精細胞和精子發生過程。一旦氟穿過這個屏障，它就會造成睪丸結構損傷。國內外的研究也證明了這一點。

4.1.2氟對睪丸生精功能的影響精子發生依賴于各級生精細胞、支持細胞及睪丸間質細胞。已經證實，氟可以透過血一睪屏障，引起睪丸結構的損傷，因而影響睪丸的生精功能。研究表明，染氟小鼠精母細胞缺乏分化及不能成熟，精子生成受阻，由此可見，氟中毒可以損傷生精細胞和精子發生。同時，SarkarSD和Chinoy也證明了氟破壞生精上皮，損傷各級生精細胞，從而影響精子的發生過程。

4.1.3氟對睪丸內分泌功能的影響睪丸的間質細胞分泌睪酮（T）、雙氫睪酮（DHT）和雄烯二酮三種激素，支持細胞分泌的一種糖蛋白激素叫抑制素。其中以雙氫睪酮活性最強，其次為睪酮。已經證明，氟能干擾涉及雄性生殖的多種激素系統。氟對睪丸內分泌功能的影響，包括直接和間接影響。直接影響就是氟直接作用于T、DHT；間接作用，即氟通過下丘腦-垂體-睪丸軸，來影響睪丸的內分泌功能。

4.1.4氟對睪丸結構和功能損傷的可能性機制氟穿過血睪屏障后，其對睪丸損傷和精子發生的干擾機制如何呢？從近幾年的研究來看，主要機制包括：減少了生精細胞上的表皮生長因子和其受體的表達；改變了支持細胞和間質細胞上的G-protein耦聯受體介導的跨膜信號轉導。此外，研究發現，間質細胞分泌睪酮離不開黃體生成素的調節，黃體生成素受G-protein耦聯受體介導的跨膜信號轉導的調控。因此氟改變G-protein耦聯受體，可能會抑制睪酮的釋放，從而影響精子發生。

4.2氟中毒對精子結構和功能的損傷

4.2.1氟對精子結構的損傷精子形似蝌蚪，分頭、尾兩部分。包括線粒體，頂體和鞭毛。

Chinoy觀察了氟化鈉對射精后清洗的人體精子的作用，他發現20mm后，由于氟化物的積聚逐漸增加，導致精子膜損傷，溶酶體活性降低，精子頭部拉長，頂體缺失，尾部成圈狀。

4.2.2氟對精子功能的影響精子的功能包括精子的獲能和頂體反應。對于有毒物質而言，精子的結構最容易受到攻擊。研究發現，氟可以引起精子頂體缺陷，降低精子頂體蛋白和透明質酸酶的水平。

4.2.3氟對精子結構和功能損傷的可能性機制至于氟對精子結構和功能的損傷機制，從研究文獻來看，主要集中于三個潛在的影響：氧化應激、鋅缺乏和信號轉導。氧化應激，體內氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。脂質超氧化是氟對精子損傷的可能性機制之一。之所以脂質超氧化最容易引起精子損傷，是因為精子質膜包含大量的多不飽和脂肪酸。

鋅是微量元素的一種，是體內數十種酶的主要成分。然而，高氟的攝入可以導致睪丸和雄性生殖系統的鋅缺乏。鋅缺乏不僅會抑制睪酮的分泌，更為重要的是，引起睪丸的氧化應激，結果導致精子質量降。

細胞信號轉導是生命活動的一種最基本最主要的方式。已經證明，氟干擾信號轉導，特別是參與精子獲能和頂體反應的通路。

精子獲能的一個主要指標是酪氨酸磷酸化，精子頂體反應的一個主要方面是肌動蛋白聚合。同時，文獻報道氟中毒確實降低了精子頭部的酪氨酸磷酸化和肌動蛋白聚合水平，說明氟中毒引起的信號轉導損傷，可能是氟對精子結構和功能損傷的機制之一。

4.3氟中毒對下丘腦-垂體-性腺軸的影響

機體內分泌系統有三大分支系統，下丘腦、垂體、甲狀腺軸；下丘腦、垂體、腎上腺軸；下丘腦、垂體、性腺軸。由此可見，下丘腦和垂體可以說是機體內分泌的控制中心。睪丸的生精和內分泌功能受下丘腦、垂體、性腺軸的調節。而下丘腦、垂體、性腺軸的活動又受到雄激素和抑制素的負反饋調節。至于氟是怎么干擾下丘腦、垂體、性腺軸的呢？馬曉英等以雄性Wistar大鼠為實驗動物，結果發現氟能升高血清下丘腦促性腺激素釋放激素水平；升高卵泡刺激素（FSH），而間質細胞刺激素（ICSH）不變，IC-SH/FSH比值降低；血清睪酮（T）降低。因此，氟對下丘腦、垂體、性腺軸的干擾可能會引起雄性生殖干擾。

5.氟對雌性生殖系統的作用

事實上氟及其他因素，對雌性生殖也有一定的影響。

經大量的研究表明，相對于雄性生殖來說，氟對動物雌性生殖系統的影響是比較輕微的，大多數有意義的變化只發生在氟化物的高劑量和長期作用下。對于卵巢和別的雌性生殖器官或組織是否是氟作用的靶器官或組織？這些高劑量長期作用下動物發生的變化是特有的還是對別的系統或組織影響的繼發反應？仍需進一步研究。

（編輯：趙曉松）