類風濕關節炎合并皮膚結核伴破潰一例

高貝貝 黃子慧 高璐玨 王裕玲 洪練青

南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院瘰疬科，江蘇南京,210014

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫病。RA患者大多數存在自身免疫功能障礙，內環境失穩，且治療方案中常包括糖皮質激素等降低患者免疫力的藥物，致使RA患者在接觸結核桿菌時，感染風險顯著提高。RA合并肺外結核起病隱匿，缺乏特異性表現，在臨床上容易漏診。我科診治1例類風濕關節炎合并皮膚結核伴破潰的患者，現報道如下。

臨床資料患者，女，64歲，因雙側前臂、手背紅腫破潰流膿8個月來診?；颊?016年8月無明顯誘因出現雙側前臂，手背疼痛，右食指指腹出現水皰，有觸痛，自行刺破后擠壓數天，隨后出現右手背及腕關節疼痛，皮溫升高，間斷性抗感染處理后，癥狀改善不明顯，左側前臂、左手背，紅腫疼痛漸行性加重，腕關節活動不便，同時發現右手指腹處膿腫形成，破潰流膿，于當地醫院就診。實驗室檢查：ANA：核均質型為1∶320、抗CCP抗體:288.6 RU/mL，考慮類風濕關節炎，予甲強龍、白芍總苷、地塞米松等藥物治療后，手背腕關節處疼痛緩解，兩側手前臂、手背處相繼出現多處膿腫，破潰后形成竇道，膿液清稀，創面經久不愈，伴有午后低熱，神疲乏力，消瘦。為求對創面的進一步治療，遂至我科就診。入院后予膿液培養及創面組織病理學檢查。既往8年前因心律失常予心臟起搏器植入術。

體格檢查：生命體征平穩，心肺腹未及明顯陽性體征，雙側手指關節、腕關節變形明顯，活動受限。雙側前臂、手背見十余處皮下膿腫，部分破潰，范圍較大者約6 cm×5 cm，較小者約2 cm×3 cm，創面肉芽蒼白水腫，膿液稀薄無異味，部分膿腫之間可探及竇道相通，創周皮色暗紅，輕壓痛(圖1a、1b)。

圖1 1a、1b:雙上肢前臂、手背可見潰瘍，邊緣隆起，膿液清稀

實驗室檢查：血凝五項示纖維蛋白原：4.96 g/L；D-二聚體：6.20 mg/L；血沉：92.00 mm/h；生化：超敏C反應蛋白：19.44 mg/L；血常規：中性粒細胞%：76.3%，血紅蛋白：109 g/L。尿常規、糞常規、病毒指標均正常。結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗強陽性，T細胞斑點(T-SPOT)試驗強陽性。膿液培養，找見抗酸桿菌，考慮結核(圖2)。

圖2 圖示箭頭所指為抗酸桿菌 圖3 3a:皮下上皮樣肉芽腫伴壞死(HE, ×40)；3b:皮下上皮樣肉芽腫伴壞死，壞死周圍類上皮細胞呈柵欄狀排列(HE, ×100)；3c:上皮樣肉芽腫伴朗罕氏巨細胞反應(HE, ×200)

皮損組織病理檢查：送檢組織被覆鱗狀上皮，部分區伴急慢性炎細胞浸潤，表面有壞死滲出物，為炎癥性病變，壞死滲出物內查見抗酸染色陽性菌，考慮結核(圖3a～3c)。

診斷：類風濕關節炎，雙側前臂皮膚結核伴感染。治療：利福平0.45 g靜滴日1次，阿莫西林克拉維酸鉀1.2g靜滴每8h 1次，異煙肼0.3 g日1次，乙胺丁醇0.75 g日1次，吡嗪酰胺0.5 g日1次，雙環醇25 mg日3次；中藥化腐清創術換藥治療，并囑患者按原先劑量繼續服用甲強龍,白芍總苷膠囊。治療2個月后，兩手臂、手背病灶愈合，無腫脹，肢體活動輕度受限(圖4a、4b)。

圖4 4a、4b: 雙上肢前臂、手背創面愈合良好，無分泌物滲出

討論類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節滑膜慢性炎癥、關節的進行性破壞為特征的自身免疫疾病。其患病人數約占世界總人口的 1.0%，覆蓋所有年齡的人群：女性多見于45～54歲的中老年，男性的發病率則隨年齡而上升，男女性患本病的比例約為 1∶3[1]。RA的患者因其免疫系統的特殊脆弱性，結核常作為其并發癥而存在。

目前國內外關于RA的患者使用糖皮質激素以后合并肺外結核的相關文獻較少，皮膚結核更為罕見。從國外的文獻來看，僅有Faghihi于2002年報道過一例類風濕關節炎合并皮膚結核的病例[2]。 合并的其他肺外結核例如結核性腦膜炎[3]，腋窩結核[4]，結核性心包炎[5]，腸結核[6]，關節結核[7,8]等僅有6例。這些患者在確診合并結核感染后，多使用抗結核藥物治療，少數患者采用藥物加手術治療，大部分患者預后良好， 1例死亡[8]。從國內的文獻來看，目前的報道多以風濕免疫疾病為大樣本統計， 359例風濕免疫疾病使用糖皮質激素并發結核的患者中，僅有40例是肺外結核，且具體部位不詳，其中RA的患者169例，占比47.08%[9-13]。

本文是一個類風濕關節炎合并皮膚結核伴破潰的案例，初期以單純性類風濕關節炎進行治療時，僅右手食指指腹形成膿腫，在使用抗風濕藥物及地塞米松治療以后，雙側前臂、手背破潰流膿，形成竇道，是使用糖皮質激素以后導致皮膚結核感染加重的病例，在臨床上較為罕見。若能在疾病初期通過結核篩查，發現RA患者有潛伏性肺結核或合并結核感染的風險，在治療RA的時候就可以通過控制糖皮質激素的用量以及針對結核病進行藥物干預，從而避免在治療RA的過程中誘發結核或加重結核。同時，隨著RA的發病率逐年上升，醫師在臨床上使用藥物治療RA時，也需警惕結核病的發生或合并結核感染加重，例如本文中出現的皮膚多發性潰瘍，在臨床上需引起重視，提高醫者對結核病的關注度。

結核是一種細菌感染性疾病，類風濕關節炎患者對結核的易感性，一部分歸因于內在疾病的免疫失調，另一部分歸因于免疫抑制治療[14]。其內在疾病的免疫失調主要是自身免疫耐受性受損、B細胞活化異常和T細胞反應異常等，使患者的自身免疫功能及免疫系統受損。同時，在其治療藥物例如糖皮質激素、免疫抑制劑、生物靶向制劑等的長期作用下，患者的免疫系統受到抑制，導致其自身特異和非特異功能均下降，大大增加了機會感染、陳舊性結核復發或已感染的結核病爆發的幾率[15]。有研究表明，RA的患者，患結核病的風險是非類風濕性關節炎人群的3.2倍[16]。

糖皮質激素誘發或加重結核病主要是通過能抑制白介素-1、白介素-2、白介素-3(T細胞生長因子)、白介素-6、白介素-8(趨化因子)的產生，來抑制巨噬細胞對結核分枝桿菌的吞噬和清除能力，促進結核分枝桿菌的代謝和繁殖，加速淋巴細胞的破壞和分解。同時，糖皮質激素可引起全身代謝紊亂而影響機體的免疫功能，從而導致結核病變[17]。Matthew等的臨床研究發現接受糖皮質激素治療風濕性疾病的患者中結核發病率為0～13.8%，和各個國家中結核病的發病率相關[18]。

RA的患者在使用抗風濕藥物治療的時候，最需警惕內源性結核病的蔓延。內源性的感染可由自身的肺結核、淋巴結核等結核病灶直接蔓延到附近皮膚或通過淋巴管、血性轉移至身體其他部位[19]。大多數結核感染患者體內的結核桿菌處于休眠狀態，細菌活性持續存在，但因其受到免疫控制，并沒有出現相應的臨床癥狀，但當免疫能力低下的時候，結核桿菌就能重新侵犯機體，進而發展成活動性肺結核[20]。

我國是一個結核病高發的國家，大多數人以隱性攜帶者的形式存在。RA合并結核感染的患者，初期癥狀多不明顯，容易漏診，臨床上在使用抗風濕藥物之前，需對患者進行結核篩查。目前國內外用于診斷潛伏性結核的方法主要有結核菌素試驗和 γ-干擾素釋放試驗[21]，通過嚴格篩查和積極預防，降低其發展成播散性結核病的風險。而對于已經爆發結核感染的患者，則需進行規范化的治療，控制結核病的發展，改善其預后，提高患者的生活質量。