例析導向基在有機合成中的應用

吳春峰 高曉瑩 鄧善銀

摘 要：命題者常以某種物質的實際工業制備為背景，通過新穎的構思、巧妙的設計將一些重要的合成思想和策略與中學階段學生熟知的官能團轉化流程融為一體。教師應該加強鉆研，注重命題的真實性，選擇性地向學生展現某些有機合成的真實面貌，這樣才更利于學生創造力的培養和綜合素養的提高。

關鍵詞：導向基；有機合成；官能團轉化流程

縱觀近幾年各地的高考試題，以碳負離子來構建碳—碳鍵的有機合成試題反復出現[1]。2014年的流程式高考有機合成試題在命題方面出現一個新的亮點——利用基礎原料結合相關信息通過構建碳—氮鍵來合成胺類目標分子。筆者在整合這類合成試題時，發現其中一道試題在設計上存在值得商榷的問題，據此談談自己淺顯的看法，并通過引入導向基順利解決了問題。

題目：[2014年 浙江省理綜高考第29題（6）]某興趣小組以苯和乙烯為主要原料，采用以下合成路線合成藥物普魯卡因，如圖1。

（6）通常采用乙烯為原料制得環氧乙烷后與X反應合成D，請寫出以乙烯為原料制備X的合成路線（無機試劑任選）。

一、試題分析與商榷

該題以普魯卡因的工藝流程路線為情境，通過精心設計將物質的推斷、信息的甄別與使用、合成路線的設計融為一體，考查學生解決實際問題的能力。通過合理的切斷，采用逆向合成分析易推斷出X為二乙胺（CH3CH2—NH—CH2CH3）。如何合成二乙胺呢？大部分學生想到在碳—雜原子（氮）處切斷得到相應帶相反電荷的合成子CH3CH2 和 NH ，結合題給信息鹵代烷氨解法推出對應的合成試劑為CH3CH2Br和氨氣，得到相應的合成路線（圖2）。

針對該合成路線，有學生提出既然鹵代烴（溴乙烷）能與氨在一次取代的基礎上再進行二次取代得到合成產物二乙胺，若按照該反應的原理應該能進行第三次取代得到三乙胺，導致產物二乙胺中混有較多雜質且產率很低，該合成路線不太合理需改進。也有同學提出可以通過控制溴乙烷和氨的投料比使反應停留在第二步取代，果真如此嗎？筆者通過查閱文獻發現鹵代烷氨解法合成乙胺涉及的反應如下[2]：

該反應的機理為親核取代反應，由于乙基的供電子效應使得產物一級胺的親核性增強，會進一步烷基化生成更加復雜的二級胺、三級胺和季銨鹽，只有在合成位阻較大的胺時才可以獲得較好的產率。溴乙烷與氨氣反應生成乙胺、二乙胺、三乙胺和季銨鹽，不會停留在二乙胺這一步。結合文獻分析，此法生成物復雜、分離工藝不便而難以發展。筆者認為本題預設的合成路線與目前生產實際脫節，建議命題者在命題時回避該知識，采用給予其他相關信息來合成，對學生后續學習的正確知識的輸入起到更好的引導作用。目前合成胺類物質更加常見的方法是通過和羰基化合物反應來代替烷基化。通過羰基化合物反應生成亞胺，再進行還原胺化，這是制備胺類化合物的最為重要的方法。譬如給出以下拓展信息后（如圖3），讓學生利用乙烯為基礎有機原料來合成二乙胺。

利用羰基化合物與氨或胺類物質反應，此類反應通常只發生一次，大多數時候不會再次發生，因為生成的產物亞胺比原料胺的親核性低很多，這一反應特征是有別于胺與鹵代烷的烷基化反應的，此時我們只需將得到的亞胺化合物還原為目標胺分子即可。譬如合成CH3CH2NHCH2CH3分子，結合信息應用C—N鍵的切斷前，需要引入碳—氮雙鍵構成亞胺，在氨基的α-C上“借”一個雙鍵，使得反應在特定的位置進行，反應完成后再“還”，即還原其原來的面目，將“借”來的基團去掉。上述策略在有機合成中稱之為導向基引入。本題借助導向基可得如圖4所示的合成路線[3]：

在有機合成路線的設計中，經常需要用到導向基來引導原子或原子團進入到某些（個）特定的位置，使反應定向進行，然后再將導向基消除，得到合成產物。它既可由專門的官能團起作用而導向；也可以利用堵塞基的堵塞作用對特定位置進行導向；或者利用活化作用（鈍化作用）而導向的活化基（鈍化基）進行導向。縱觀近幾年的流程式高考有機合成試題，2014年福建卷、2014年全國新課標卷等均涉及導向基在有機合成中的選擇性控制，高中化學競賽也常涉及該合成策略的考查，有必要將這部分知識稍加介紹，拓寬視野。

二、例析導向基在有機合成中的應用

（一）鈍化導向基

例 1 [2014 年福建高考第32 題（4）節選]葉酸是維生素B族之一，可以由下列甲、乙、丙三種物質合成。如圖5，甲可以通過下列路線合成（分離方法和其他產物已經略去）：

步驟Ⅰ和步驟Ⅳ在合成甲過程中的目的是 。

分析：該問題提供的參考答案為：保護氨基。筆者認為由于氨基對苯環的推電子的共軛效應（+C），使得苯環的鄰、對位的電子云密度增大，一般氨基在苯環的親電取代反應中是很強的鄰、對位取代基。但若未設計步驟Ⅰ而直接進行步驟Ⅱ的甲酰化反應時，由于苯環上的氨基存在，氨基上的孤電子對先與催化劑AlCl3作用形成配合物，使氨基失去活性（鈍化），變成間位定位基，使得親電取代將發生在間位。所以苯胺在進行Gattermann-Koch甲酰化反應時，必須先引入乙酰基將氨基保護起來，機理見圖5[4]。且苯環上有強給電子基的—OH、—NH2的芳香化合物往往得不到芳醛，這是由于生成的芳醛，其醛基活性大，可繼續發生加成反應[5]。綜上，將氨基轉化為乙酰氨基通過鈍化來降低氨基的活性，才能在苯環上只引入一個甲酰基且為氨基的對位；并且避免了氨基與醛基的繼續反應，從這個意義上說，轉化氨基也可看成是防止氨基反應而進行保護。反應機理如圖6所示。

評價：官能團的保護一般是指有機物中有多個化學性質相似（或相同）的官能團，在遇到某一試劑時可能同時反應，而實際合成只需要其中的某個官能團反應，因此往往必須使用保護基團將暫不參加反應的官能團保護起來，反應結束后再恢復。筆者認為此處進行Gattermann-Koch反應時，轉化氨基既能達到防止氨基參與反應而進行保護，也可以對苯環上甲酰化的位置進行導向與控制，減少副反應。

（二）活化導向基

例2 [2006年全國高中學生化學競賽第10題] 以氯苯為起始原料，用最佳方法合成1-溴-3-氯苯（限用具有高產率的各反應，標明合成的各個步驟）。

分析：在三鹵化鐵作催化劑時，苯與氯單質、溴單質可以發生親電取代反應，生成一鹵代苯、二鹵代苯等。二鹵代苯主要是鄰位和對位取代產物[6]，可見鹵素是一個鄰、對位定位基。本題產物中的氯原子和溴原子互居間位，可以推測需要在氯原子的對位引入一個新的鄰、對位定位基，且定位效應需比鹵素原子強。由于產物中沒有這個定位基，所以在合成中引入，在任務完成后再去掉，即“召之即來，揮之即去”。聯系所學知識可以在氯原子的對位引入氨基活化其鄰位的氫原子，使其更易取代（通過活化作用起導向作用）。由于氮原子與苯環的共軛作用，使得氨基的鄰位、對位的致活作用太強，溴代時容易在鄰位引入兩個溴取代基。此時可以在氨基上引進吸電子基團—乙酰基，使得氮原子與苯環的共軛作用減弱，對鄰位的致活作用適中，進行一溴代反應后再行脫除酰氨基。具體合成路線見圖7。

評價：該合成路線的設計通過活化導向基氨基使得苯環致活，然后將其轉化為乙酰氨基，使苯環的活性適中，溴代時可以將一個溴原子導至一個固定位置。

（三）堵塞基

例 3 [2015年上海徐匯區一模第9題節選]化學物Ⅰ是治療失眠癥藥物雷美替胺的中間體，其合成路線如圖8（其中A～E的合成步驟省略）。

若合成路線中未設計加Br2這一步反應，則化合物I中可能混有雜質，該雜質同樣含有一個六元環和兩個五元環，其結構簡式為

。

分析：顧名思義，堵塞基就是通過封閉特定位置起導向作用的一類基團。本題的F→G引入兩個溴取代基，然后就進行傅克反應（Friedel—Crafts reaction），這樣酰基只能引入到苯環的某一特定位置，若缺少F→G這一步設計，可想而知酰基引入的位置還有其他位置，這樣就形成了副產物（雜質）。結合題設信息，該雜質同樣含有一個六元環和兩個五元環，問題迎刃而解，結構簡式為■。

評價：合成路線的設計經常需要對特定的位置加以封閉，通過引入特定的基團達到“先來居上”的效果，待反應完成后再設法消除。

并非任何基團都能在合成過程中起到導向定位作用，要起到這種作用，在導向基的“借”與“還”上還需要滿足“八字方針”，即“招之即來，揮之即去” [7] 。導向基的引入在直鏈有機物和芳環有機物的合成中均可能涉及，該控制策略在芳環化合物的合成中更加常見，本文通過相關例題作了一些淺顯思考，期望與同行一起分享。

三、結語

有機合成往往需要綜合考慮多種合成策略才能形成合理有效的路線設計。本文討論的導向基在合成中的應用雖然在教學大綱和考試大綱中不作要求，但是命題者常以某種物質的實際工業制備為背景，通過新穎的構思、巧妙的設計將一些重要的合成思想和策略與中學階段學生熟知的官能團轉化流程融為一體，彰顯命題者的匠心獨具，很好地體現了課程改革的新理念和高考改革的新舉措。教師應該加強鉆研，注重命題的真實性，選擇性地向學生展現某些有機合成的真實面貌，而不是只顧分析一些 “標準答案式”“教條式”的合成路線，這樣才更利于學生創造力的培養和綜合素養的提高，若將教學中“偶遇”的一些重要合成思想和策略通過典例進行歸類、分析與討論，對學生來講具有重要的認知價值。

參考文獻：

[1] 吳春峰，高曉瑩. 淺析碳負離子在構建有機分子碳—碳鍵中的應用[J]. 化學教學，2014（9）：69.

[2] 曾昭瓊. 有機化學[M]. 北京：高等教育出版社，2004：90.

[3] 開原化肥廠. 常壓氣相催化法生產二乙胺簡介[J]. 遼寧化工技術通訊，1973（4）：55.

[4] 唐曉飛. 幾種芳香醛的合成工藝研究[D]. 青島：青島科技大學，2014.

[5] 趙瑩，譚曉燕，湯林，等. AlCl3在催化有機化學反應中的應用方式及其原理[J]. 化學試劑，2004，26（2）：82.

[6] 王祖浩. 普通高中課程標準實驗教科書·化學（有機化學基礎）[M]. 南京：江蘇教育出版社，2008：51.

[7] 巨勇，席嬋娟，趙國輝. 有機合成化學與路線設計 [M]. 北京：清華大學出版社，2007：69-82.