糖皮質激素、環磷酰胺聯合西地那非用于系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓患者臨床效果觀察

王治國，劉學明，佟勝全

(唐山市工人醫院，河北唐山063000)

·臨床研究·

糖皮質激素、環磷酰胺聯合西地那非用于系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓患者臨床效果觀察

王治國，劉學明，佟勝全

(唐山市工人醫院，河北唐山063000)

目的 觀察糖皮質激素、環磷酰胺聯合西地那非治療系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓(SLE-PAH)的臨床效果。方法 選擇SLE-PAH患者46例，其中輕、中度肺動脈壓力組[肺動脈收縮壓(PASP) 30～70 mmHg]32例，重度肺動脈壓力組14例(PASP>70 mmHg)。兩組均給予潑尼松、環磷酰胺聯合血管擴張劑西地那非治療，療程均為24周。檢測兩組治療前后PASP、系統性紅斑狼瘡疾病活動評分(SLEDAI)、6分鐘步行距離、心功能分級，評價治療效果及不良反應。結果 與治療前比較，兩組治療后NYHA心功能分級均改善，SLEDAI、PASP均降低，6分鐘步行距離均增加，同組治療前后比較P<0.05或<0.01。治療24周，輕、中度肺動脈壓力組有效率為87.5%，重度肺動脈壓力組為57.1%，兩組有效率比較P<0.05。治療期間兩組不良反應情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 糖皮質激素、環磷酰胺聯合西地那非治療SLE-PAH療效較好，尤其對于PASP輕、中度升高患者療效明顯。

系統性紅斑狼瘡；肺動脈高壓；環磷酰胺；糖皮質激素；西地那非

肺動脈高壓(PAH)是系統性硬化癥、系統性紅斑狼瘡(SLE)、混合性結締組織病[1,2]等多種結締組織病的并發癥。SLE合并PAH(SLE-PAH)發生率為 0.5%～17.5%[3,4]，患者預后差，1年生存率僅為78%，甚至出現猝死[5～7]。研究發現，在SLE-PAH患者肺動脈內膜可見大量巨噬細胞和淋巴細胞浸潤的網狀區域[8,9]，血液中可檢測到抗內皮細胞抗體[10]，肺動脈血管壁有免疫復合物沉積，這些病理特點與狼瘡性腎炎相似[11]；上述研究成果提示，治療SLE-PAH時可參考狼瘡性腎炎的治療指南，尤其在免疫抑制劑的使用方面。研究發現，擴血管藥物如西地那非可改善SLE-PAH患者活動能力、血流動力學及心功能分級等[12]。本研究觀察糖皮質激素、環磷酰胺聯合西地那非治療SLE-PAH的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月～2015年1月唐山市工人醫院收治的SLE-PAH患者46例，男3例、女43例，年齡27～50(35±6)歲，肺動脈收縮壓(PASP)為32～89(59±16)mmHg， Anti-dsDNA、Anti-RNP、Anti-Sm陽性例數分別為24、28、16例。納入標準：符合1997年美國風濕病學會(ACR)修訂的SLE診斷及分類標準；符合PAH診斷標準，即靜息狀態下PASP>30 mmHg。排除風濕性心臟病、先天性心臟病、肺癌、門靜脈高壓、肺栓塞、心肌梗死、肺靜脈閉塞、慢性阻塞性肺疾病、左心衰竭等患者。根據PASP水平將患者分為兩組，其中輕、中度肺動脈壓力組(PASP 為30～70 mmHg)32例，重度肺動脈壓力組14例(PASP>70 mmHg)，兩組性別、年齡、Anti-dsDNA、Anti-RNP、Anti-Sm陽性例數均具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予潑尼松、環磷酰胺聯合西地那非治療，必要時吸氧并給予利尿劑和抗凝劑。治療方案：潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)、晨起頓服、連用4周，此后根據病情評估逐漸減少劑量，24周后減至10 mg/d維持治療；環磷酰胺500 mg/m2、1次/月、靜注，24周后減量至250 mg/m2維持治療；西地那非25 mg、2次/d，口服至少24周。給藥過程中如伴發感染，可加用抗生素；如出現胃腸道反應、白細胞減少、肝功能異常等，給予對癥治療。定期檢測血、尿常規，肝、腎功能等。

1.3 相關指標觀察 ① PASP、SLEDAI評分、6分鐘步行距離、心功能分級：治療前及治療24周時采用彩色多普勒超聲診斷儀(德國西門子GEE8)測定PASP，采用SLE疾病活動評分(SLEDAI)[12]對其活動度進行評估，參照文獻方法檢測6分鐘步行距離[13]及心功能(NYHA)分級[14]。②治療效果：治療24周時評價療效，比較兩組治療有效率。療效評價標準：有效：治療后PASP降低幅度≥治療前的20%，或PASP≤30 mmHg；無效：治療后PASP降低幅度<治療前的20%，且PASP>30 mmHg；惡化：治療后PASP較治療前升高。③不良反應：觀察治療期間兩組出現白細胞減少、胃腸道反應、肝腎功能損傷、繼發感染等不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后相關指標比較 輕、中度肺動脈壓力組治療前NYHA心功能分級Ⅰ級0例、Ⅱ級18例、Ⅲ級14例、Ⅳ級0例，治療后分別為22、10、0、0例，治療前后比較P<0.01；重度肺動脈壓力組治療前NYHA心功能分級Ⅰ級0例、Ⅱ級2例、Ⅲ級9例、Ⅳ級3例，治療后分別為2、6、4、2例，治療前后比較P<0.05。兩組治療后SLEDAI、PASP均較治療前降低(P<0.05或<0.01)；6分鐘步行距離均較治療前增加(P<0.05或<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后SLEDAI、PASP、6分鐘步行距離比較

注：與輕、中度肺動脈壓力組治療前比較，*P<0.05，△P<0.01；與同組治療前比較，#P<0.05，▲P<0.01。

2.2 兩組臨床療效比較 治療24周，輕、中度肺動脈壓力組有效28例、無效4例、惡化0例，有效率87.5%；重度肺動脈壓力組有效8例、無效5例、惡化1例，有效率57.1%；兩組有效率比較P<0.05。

2.3 不良反應 輕、中度肺動脈壓力組治療期間出現白細胞減少4例、胃腸道反應6例、肝功能損傷3例，重度肺動脈壓力組出現白細胞減少3例、胃腸道反應4例、肝功能損傷2例、肺炎1例，兩組不良反應情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

國外報道SLE-PAH 患者1年生存率僅約為78%[15]，國內SLE-PAH患者的預后更不樂觀[3,16]。目前尚無公認的對SLE-PAH完全有效的治療方案。因炎癥及免疫機制參與 SLE-PAH 的發生、發展，因此糖皮質激素及免疫抑制劑在 SLE-PAH 患者中的應用一直很受關注[17，18]。研究表明，口服西地那非、波生坦及皮下注射曲前列環素均能改善 PAH 患者的活動能力、血流動力學、心功能分級，延長臨床癥狀惡化時間，提高生活質量[15,16]。Jais等[17]報道，糖皮質激素聯合環磷酰胺對50%輕度SLE-PAH患者有效，另外50%患者需要加用血管擴張劑。本研究結果顯示，糖皮質激素、環磷酰胺聯合血管擴張劑西地那非可明顯下調PSAP水平，治療總有效率達78.3%(36/46)，明顯優于文獻[18]報道的單純糖皮質激素聯合環磷酰胺的治療效果(有效率為38%)，提示血管擴張劑在治療SLE-PAH中扮演重要角色。

Sanchez等[18]報道，PASP越高、高PASP持續時間越長，SLE-PAH 患者出現心功能不全的可能性越大，預后越差。本研究輕、中度肺動脈高壓組和重度肺動脈壓力組治療有效率分別為87.5%、57.1%，提示SLE-PAH患者PASP越低療效越好，亦提示早期診斷及治療的重要性。Tanaka等[19]報道，糖皮質激素聯合免疫抑制劑對早期SLE-PAH有效，對重度肺動脈高壓效果不佳，有效率不足30%；本研究重度肺動脈壓力組有效率達57.29%，與上述報道不一致，原因可能為本研究治療方案中包含血管擴張劑，而Tanaka等的治療方案僅為糖皮質激素和環磷酰胺，在治療一段時間無效時才加用血管擴張劑。SLEDAI是臨床最為常用的評價SLE活動度的指標，評分越高說明SLE病情越重，疾病活動度越高，SLE合并PAH可能性越大；6分鐘步行距離和心功能是SLE-PAH患者預后的影響因素[14]，二者的改善可以延長患者臨床癥狀惡化時間，提高其生活質量[20]。本研究SLE-PAH患者治療后SLEDAI、心功能分級均顯著改善，6分鐘步行距離均明顯增加。兩組治療過程中均出現不同程度不良反應，主要有白細胞減少及胃腸道反應、肝功能損傷，經對癥治療均好轉，未影響治療進程；兩組不良反應發生情況比較差異不明顯。

綜上所述，糖皮質激素、環磷酰胺聯合西地那非治療SLE-PAH療效較好，尤其對于PASP輕、中度升高患者療效明顯。

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Efficacy of corticosteroids, cyclophosphamide and sildenafil on systemic lupus erythematosus combined with pulmonary arterial hypertension

WANGZhiguo,LIUXueming,TONGShengquan

(TangshanGongrenHospital,Tangshan063000,China)

Objective To investigate the clinical efficacy of corticosteroids, cyclophosphamide and sildenafil on systemic lupus erythematosus combined with pulmonary arterial hypertension (SLE-PAH). Methods Forty-six SLE-PAH patients were selected and divided into two groups: the mild-to-moderate pulmonary artery systolic pressure (PASP) group (32 cases, PASP 30-70mmHg) and severe PASP group (14 cases, PASP>70 mmHg). Both groups were treated with prednisone, cyclophosphamide and sildenafil, lasting for 24 weeks. PASP, systemic lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI), 6-minute walking distance and New York Heart Association (NYHA) classification of cardiac function were observed and evaluated. Results NYHA cardiac function improved in both groups after treatment (P<0.01). Both SLEDAI and PASP were decreased (P<0.05 orP<0.01) and 6-minute walking distance was increased (P<0.01). However, there was no statistical significance in the severe group between before and after treatment (P>0.05). After 24 weeks treatment, the efficacy rate in the mild-to-moderate PASP group was 87.5%, and 57.1% in the severe PASP group (P<0.05). No significant difference was found in the adverse reactions between these two groups (P>0.05). Conclusion Corticosteroids, cyclophosphamide and sildenafil have good efficacy on SLE-PAH, especially on those who suffer mild to moderate pulmonary arterial hypertension.

systemic lupus erythematosus; pulmonary arterial hypertension; cyclophosphamide; corticosteroids; sildenafil

河北省醫學科學研究重點課題計劃(20150948)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.014

R593.24

B

1002-266X(2016)28-0042-03

2016-01-08)