一清滴丸的品種優勢分析與關鍵制劑問題探討

陳哲杰，楊曉琴，李文，劉巧，江茂源，呂雨蒙

·綜述進展·

一清滴丸的品種優勢分析與關鍵制劑問題探討

陳哲杰，楊曉琴，李文，劉巧，江茂源，呂雨蒙

一清滴丸處方源自《金匱要略》所載之“三黃瀉心湯”，為傳統中醫藥“古為今用”的代表之一。文章首先對一清系列制劑各劑型特點進行了對比分析，并從市場分析、臨床應用、中藥現代化三方面對一清滴丸的品種優勢進行了探討，同時從制劑角度分析了一清滴丸制劑關鍵問題。希望對一清系列藥物的基礎研究與科學開發有所幫助。

一清滴丸；品種優勢；制劑問題

一清系列藥物以大黃、黃連、黃芩藥材為原料通過提取加工，制劑為中成藥，具有清熱瀉火解毒，化瘀涼血止血之效[1]，其處方源于古方“三黃瀉心湯”，其又名“三黃湯”“伊尹三黃湯”，首載于《金匱要略》，其方曰：“心氣不足、吐血、衄血，瀉心湯主之。大黃二兩，黃連、黃芩各一兩，右三味以水三升，煮取一升，頓服之[2]。”到唐朝，孫思邈所撰《備急千金方》將大黃、黃芩、黃連組成的方劑命名為“三黃湯”，此后“三黃”之名得以流傳。

在現代應用中，以“三黃瀉心湯”開發出的一清系列藥物具有質量穩定，療效確切等優點，臨床應用廣泛，目前已有一清片、一清顆粒、一清膠囊/軟膠囊、一清滴丸四個劑型[3]，據有關數據調查顯示目前我國進行一清系列藥物生產的藥品生產企業已超過60家，其中一清顆粒是生產規模最大，臨床應用最為廣泛的劑型，是目前市場上清熱、瀉火、解毒，治療口舌生瘡、咽炎出血的首選藥物[4]。而一清滴丸作為該系列出現最晚，生產規模最小，臨床應用最少的劑型，其研制的合理性與科學性值得我們深入探討。

1 一清滴丸的品種優勢分析

1.1 一清系列各劑型的特點比較

一清顆粒具有顆粒劑所特有的優勢，與傳統復方湯劑相比，其既具有湯劑吸收快、作用迅速的特點，又克服了湯劑臨用煎煮不方便、服用量大，容易霉變等缺點，適合工業生產[5]。而由于一清顆粒處方中三味藥均為苦寒之品，顆粒劑直接溶于水后口服，其口感差，患者服藥順應性低，此乃一清顆粒最大的缺點。針對這一缺點，一清膠囊與一清片應運而生，膠囊殼和片劑包衣有效掩蓋了“三黃”的不良味道，提高了患者用藥順應性，并提高了藥物的穩定性。一清滴丸作為滴丸劑，其特點是溶解快、吸收好、生物利用度高，是一種高效、速效的現代劑型[6～8]。

目前已有研究對一清顆粒、一清膠囊、一清滴丸三個劑型的體外溶出度進行了比較。（見表1）

表1 一清系列制劑溶出度比較

由上表可知，由于劑型不同，一清系列制劑不同劑型的溶出度差異明顯，其中以一清滴丸綜合溶出度最好，一清顆粒雖大黃素和大黃酚溶出度較好，但黃芩苷未能達到高效溶出。而未被考察的一清片，由于其為固體片劑，可以推測其溶出度應遜于一清滴丸。體外溶出度作為影響藥物起效快慢與生物利用度高低的重要因素，可以初步判斷一清系列制劑中，一清滴丸的生物利用度最高，這與各劑型的一般釋藥規律相吻合。

1.2 相關臨床用藥分析

一清系列藥物源于經典名方，具有臨床適應癥眾多、療效確切等特點。一清顆粒臨床適應癥包括：暴風客熱、口瘡、喉痹、乳蛾、便秘、牙宣、吐血、咯血、衄學、便血[10]。也有文獻報道，一清系列制劑能有效治療痤瘡、咽喉炎、皮炎、角膜炎、出血 、丹毒、高血壓、銀屑病、上呼吸道感染等多種疾病[11]。在眾多適應癥中，吐血、咽喉炎、上呼吸道感染等屬急癥范圍，由于環境污染，近年咽喉炎、上呼吸道感染等疾病發病率更是呈逐年上升趨勢。一清顆粒口感差、患者順應性低，而一清片、一清膠囊起效較慢、生物利用率較低，一清滴丸卻能較好地克服以上制劑的缺點，在急癥的應用上具有一定優勢。一清滴丸在制備過程中 “三黃”有效物質以分子狀態分散，同時載體固化時能阻滯藥物分子聚集結晶，利于增大溶出速率，使滴丸在體液中能很快溶解，從而提高溶出度，進而提高生物利用度，更不利于急癥的臨床治療。

1.3 相關中成藥藥品市場分析

一清系列制劑屬于清熱解毒類藥物，其主要功效為清熱瀉火解毒，化瘀涼血止血。據有關數據顯示，僅《國家基本藥物目錄》收載的清熱類中成藥品種數就達2913個，僅次于數目最多的扶正類中成藥，而在生產廠家方面，清熱解毒類中成藥生產廠家最多，已達1156家。數量眾多的生產廠家與藥物品種數造成了激烈的市場競爭[12]。

《國家基本藥物目錄》收載的單個中藥大品種國藥準字批準文號個數前十名中，清熱解毒類中成藥板藍根顆粒、牛黃解毒丸、銀翹解毒丸、黃連上清丸均榜上有名[12]，由此可見清熱解毒類中成藥劑型為較為常見的丸劑、顆粒劑、片劑，少有較為先進的劑型用于清熱解毒類中成藥口服劑型的研發。質量穩定、療效顯著的優勢品種得不到發展，市場處于“百家爭鳴”的無序狀態，形成了一個“多而不精”的清熱解毒類中成藥的市場大環境。

滴丸劑作為出現較晚、較為先進的現代劑型，其較高的生物利用度對保障藥物療效具有其獨特的優勢。同時，清熱解毒類中成藥滴丸劑起效快、服用劑量小、無不良口感等優點與傳統劑型相比也有較大的市場前景。因此將滴丸劑型應用于清熱類中成藥中，一定程度上會對目前清熱解毒藥“多而不精”的市場環境具有改善作用，以達到引領市場良性發展的目的。

1.4 順應中藥現代化發展需要

隨著近年來“回歸自然，回歸綠色”觀念逐漸深入人心，天然藥物受到了越來越多國家的重視，其國際貿易額以每年15%～20%的速度高速增長，這為我國中藥實現現代化，進入國際市場帶來了難得的機遇[13]，但目前中藥國際認可度情況并不樂觀，相關數據顯示，國際市場每年天然藥物的銷量約占藥物銷售的20%，其中大部分市場份額被日本、韓國、歐洲等國家和地區占有，我國中藥所占份額不足10%，且我國出口的中藥類商品多以附加值較低的中藥提取物和中藥飲片為主[14]。

因此集中科研力量研制出科技含量高、療效好、附加值更高、更具國際競爭力的現代中成藥才是中藥現代化發展的關鍵。目前我國中藥生產行業的生產設備和工藝水平與國際先進水平仍存在一定差距，中成藥劑型以丸劑、片劑、合劑等為主，并未完全擺脫“大、黑、粗”的形象，缺乏具有“三小、三效、五方便”特征的現代中成藥，一定程度上影響了中藥國際接受度[15]。

滴丸劑作為具有“三小、三效、五方便”特點的代表劑型之一，具有服用量小、藥效好、起效迅速的特點，且生產設備與生產工藝簡單，在國際上有較高的認可度，目前已被應用于復方丹參滴丸、地奧心血康等國際上口碑較好的現代化中成藥品種中，將滴丸劑推廣到一清系列藥物上，有助于清熱解毒中成藥劑型的革新，對促進中藥現代化發展具有重要意義。

2 一清滴丸的關鍵制劑問題探討

2.1 藥材提取技術對藥物安全性的影響

滴丸在制劑過程中使藥物有效成分形成固體分散體，從而提高生物利用度，而有效成分均勻分散在基質中的載藥方式使得滴丸載藥量十分有限[16]。中藥復方以藥味多、物質基礎復雜為其重要特征，三黃瀉心湯原方有云：大黃二兩，黃連、黃芩各一兩，右三味以水三升，煮取一升，頓服之。根據相關研究[17]的換算，三黃瀉心湯處方藥材量相當于現在的大黃31.25 g，黃芩、黃連各15.625 g。一清滴丸的載藥量與傳統復方湯劑的用藥量無法相比，若載藥量減少必定導致藥效物質吸收總量的降低，藥物對疾病的治療與人體服藥后的血藥濃度關系密切，而滴丸在有限載藥量的基礎上要達到有效血藥濃度，其原料藥物必須精制，因此必定會采用富集有效成分與有效部位的制劑手段，故中藥滴丸劑在制備過程大多摒棄傳統水提方法，多采用新提取溶劑、新提取方法[18]，這些制劑環節的技術改變對一清滴丸藥效物質基礎影響巨大，在富集有效物質的同時有毒物質也可能同時富集，從而影響藥物的安全性。

中藥經典方劑的開發中，為了適應新劑型特點的需要，多采用新的提取技術，但提取技術的改變對藥效物質基礎的影響巨大，從而使開發出的中成藥具有一定的藥物安全性風險，因此應重視提取技術對一清滴丸的安全性的影響。

2.2 缺少復方合煎環節對藥物安全性的影響

已有研究表明，三黃瀉心湯藥材復方合煎以后會產生大量的絮狀物沉淀[19～21]。深入研究顯示絮狀物可分為兩類，一類由大黃中的鞣質類物質與蒽醌類物質和黃連中的生物堿生成，另一類由黃連中的原小檗堿型生物堿與黃芩中的多酚類化合物相結合生成[22、23]。在三黃瀉心湯的現代開發中，一清系列制劑均采用藥材單煎，并將煎液干燥成浸膏粉，最終制劑成為中成藥的技術手段避免絮狀物沉淀的產生。然而現代研究證明復方合煎是中藥復方制劑重要的制劑環節，復方合煎過程中多味中藥會發生復雜的理化反應，直接影響藥物的物質基礎，從而進一步影響藥物的安全性與有效性。

傳統經方的開發應秉承傳承創新的原則，復方合煎作為中醫遣方用藥的精髓之一，在無明確的實驗數據的支持下，包括一清滴丸在內的一清系列制劑藥材分煎的制劑工藝是否優于傳統復方合煎工藝值得重視與探討，藥材分煎對開發出的中成藥的安全性有沒有影響還需要進一步研究論證。

2.3 滴丸制劑釋藥特點對藥物安全性的影響

傳統中醫認為“大黃”“黃連”皆為無毒中藥，臨床不良反應極少，但隨著中藥在世界范圍內的廣泛應用，國外對傳統的無毒中藥的毒副作用報道受到了越來越多的關注，如有關馬來西亞“禁用黃連”事件，美國發布的“大黃致癌”報道等，均使中醫藥走向世界受到不同程度的影響[24]。

一清滴丸源于古方“三黃瀉心湯”，其處方中包含了大黃、黃連目前在國外具有一定爭議的兩味中藥。此外，滴丸劑的載藥特點要求富集有效物質，同時滴丸劑的釋藥特點會提高藥物生物利用度。在有效物質富集與提高有效物質生物利用度的雙重作用下，黃連與大黃所含毒副作用較大的有效成分的血藥濃度與傳統湯劑相比將會得到進一步的提高，從而使得一清滴丸的臨床用藥安全性受到影響。

一清滴丸被研發出來的時間并不長，相關臨床應用病例相對較少，如何把握一清滴丸經過富集有效成分與提高生物利用度后臨床應用中“量”與“效”的關系，提高藥物的安全性與有效性，體現一清系列制劑現代化發展的科學性，是一個值得關注的重要問題。

3 討論與展望

清熱解毒藥作為我國中成藥市場中一個較大的類別，長期處于藥品種類多、生產廠家多、市場競爭大的大環境下，一清滴丸作為源于經典名方的清熱解毒藥新品種，是清熱解毒類中成藥劑型改革的有益嘗試，其起效快、生物利用度高的特點一定程度上體現了清熱解毒類中成藥開發、研制的新潮流。但作為一個新開發品種，我們在看到一清滴丸在臨床應用、市場前景、中藥現代化等方面優點的同時，更應看到加強其藥物安全性研究對其良性發展的重要性。

同時要實現清熱解毒類中成藥滴丸劑的進一步發展，以下問題值得注意：①清熱解毒類中藥滴丸劑的研制應遵循科學性與必要性并重的原則，避免盲目追求劑型革新；②相關滴丸劑的研制中，應重點加強對采用的提取技術優劣的考察，篩選出高效可行的提取技術，提高所研發藥物的安全性與有效性；③應加強對相關中藥滴丸制劑藥效物質基礎與原方藥效物質基礎的差異的考察，從而為進一步確定新研發滴丸臨床適應癥有無變化打下基礎；④應加強相關中藥滴丸制劑的臨床用藥安全性評價工作，保障我國公民用藥的安全性與有效性。

在清熱解毒類中成藥的劑型改革探索中，中醫藥人“學古而不泥古”的寶貴品質得到了突出展現，相信在中醫藥人的不斷努力下，以滴丸劑為代表的清熱解毒類中成藥可以走出一條既具有中醫藥特色又飽含現代科技內涵的新型發展道路，為我國中醫藥的現代化作出有益探索。

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（責任編輯：蔣淼）

Analyses of variety advantages and discussions of key points of Yiqing dropping pill/

CHEN zhe-jie, YANG xiao-qing,LI wen, LIU qiao, JIANG mao-yuan, LV yu-meng// (School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137)

Yiqing dropping pill stems from "Sanhuang Xiexin Decoction" which is contained by "Golden Chamber" is one of the representatives of traditional Chinese medicine which "make the past serve the present". First of all, characteristics of a series Yiqing drugs were compared and analyzed. In addition, variety advantages of Yiqing dropping pill were analyzed from three aspects, the market analysis, clinical applications and modernization of traditional chinese medicine. Finally, some key problems about preparation of Yiqing dropping pill were analyzed. we hope to be helpful for the basic research and scientifc development of a series Yiqing drugs.

Yiqing dropping pill; variety advantages; preparation problems

R 283

A

1674-926X(2016)06-021-04

成都中醫藥大學校基金項目：ZRQN1648；ZRYY1609

陳哲杰(1991-)，男，碩士在讀，研究方向為中藥新制劑和新劑型，Emial:zhejiechen@126.com

李文(1982-)，女，講師，博士在讀，研究方向為中藥新制劑和新劑型，Emial:wander1210@sina.cn

2016-02-11